Нейрохирургия. краткая история развития отечественной неврологии и нейрохирургии
 Скачать 13.31 Mb.
|
|
Рис. 1.29. Локализация дофаминергических нейронов и их путей в головном мозге крыс. 1 - мозжечок; 2 - кора головного мозга; 3 - полосатое тело; 4 - прилежащее ядро; 5 - лобная кора; 6 - обонятельная луковица; 7 - обонятельный бугор; 8 - хвостатое ядро; 9 - миндалевидное ядро; 10 - срединное возвышение; 11 - нигростриарный пучок. Основной путь (нигростриарный пучок) начинается в черном веществе (А8, А9) и проходит вперед к полосатому телу кон достигают хвостатого ядра и скорлупы. Совместно с дофаминергическими нейронами ретикулярной субстанции (А8) они формируют нигростриарную систему. Основной путь (нигростриарный пучок) начинается в черном веществе (А8, А9) и проходит вперед к полосатому телу. Мезолимбическая группа дофаминергических нейронов (А10) простирается от мезэнцефалических отделов до лимбической системы. Группа А10 формирует вентральную вершину у межножковых ядер в покрышке среднего мозга. Аксоны направляются к внутренним ядрам конечной борозды, перегородки, обонятельным бугоркам, прилежащему ядру (n. accumbens), поясной извилине. Третья дофаминергическая система (А12), называемая тубероинфундибулярной, находится в промежуточном мозге, располагается в сером бугре и простирается до воронки. Эта система связана с нейроэндокринными функциями. Другие диэнцефальные группы клеток (А11, А13 и А14) и их клетки - мишени также располагаются в гипоталамусе. Маленькая группа А15 рассредоточена в обонятельной луковице и является единственной дофаминергической группой нейронов в конечном мозге. Все дофаминовые рецепторы действуют через систему вторичных мессенджеров. Их постсинаптическое действие может быть возбуждающим или тормозным. Дофамин быстро захватывается обратно в пресинаптическое окончание, где метаболизируется моноаминоксидазой (МАО) и катехол - О - метилтрансферазой (КОМТ). Норадренергические нейроны Норадренергические нервные клетки находятся только в узкой переднелатеральной зоне покрышки продолговатого мозга и моста (рис. 1.30). Во - Рис. 1.30. Локализация норадренергических нейронов и их путей в головном мозге крыс (парасагиттальный срез). 1 - мозжечок; 2 - дорсальный пучок; 3 - вентральный пучок; 4 - гиппокамп; 5 - кора головного мозга; 6 - обонятельная луковица; 7 - перегородка; 8 - медиальный переднемозговой пучок; 9 - концевая полоска; 10 - гипоталамус. Основной путь начинается в голубом пятне (А6) и проходит вперед несколькими пучками, давая ответвления к различным отделам головного мозга. Также норадренергические ядра расположены в вентральной части ствола мозга (A1, A2, А5 и А7). Большинство их волокон идет вместе с волокнами нейронов голубого пятна, однако часть проецируется в дорсальном направлении локна, идущие от этих нейронов, поднимаются к среднему мозгу или нисходят к спинному мозгу. Кроме того, норадренергические клетки имеют связи с мозжечком. Норадренергические волокна разветвляются обширнее, чем дофаминергические. Считается, что они играют роль в регуляции мозгового кровотока. Самая большая группа норадренергических клеток (А6) расположена в составе голубого пятна (locus cereleus) и включает почти половину всех норадренергических клеток (рис. 1.31). Ядро расположено в верхней части моста у дна IV желудочка и простирается вверх вплоть до нижних холмиков четверохолмия. Аксоны клеток голубого пятна многократно ветвятся, их адренергические окончания можно найти во многих отделах ЦНС. Они оказывают модулирующее влияние на процессы созревания и обучения, переработку информации в мозге, регуляцию сна и эндогенное торможение боли. Задний норадренергический пучок берет свое начало от группы А6 и соединяется в среднем мозге с ядрами заднего шва, верхними и нижними бугорками четверохолмия; в промежуточном мозге - с передними ядрами таламуса, медиальным и латеральным коленчатыми телами; в конечном мозге - с миндалевидным телом, гиппокампом, неокортексом, поясной извилиной. Дополнительные волокна от клеток группы А6 идут к мозжечку через его верхнюю ножку (см. рис. 1.31). Нисходящие волокна от голубого пятна совместно с волокнами соседней группы клеток А7 идут к заднему ядру блуждающего нерва, нижней оливе и спинному мозгу. Переднебоко - Рис. 1.31. Схема проводящих норадренергических путей от голубого ядра (пятна), расположенного в сером веществе моста. 1 - волокна проводящего пути; 2 - гиппокамп; 3 - таламус; 4 - гипоталамус и миндалевидное ядро; 5 - мозжечок; 6 - спинной мозг; 7 - голубое пятно вой нисходящий пучок от голубого пятна отдает волокна к передним и задним рогам спинного мозга. Нейроны групп А1 и А2 располагаются в продолговатом мозге. Совместно с группами клеток моста (А5 и А7) они формируют передние восходящие норадренергические пути. В среднем мозге они проецируются на серое околоводопроводное ядро и ретикулярную формацию, в промежуточном мозге - на весь гипоталамус, в конечном мозге - на обонятельную луковицу. Кроме того, от этих групп клеток (А1, А2, А5, А7) бульбоспинальные волокна идут также к спинному мозгу. В ПНС норадреналин (и в меньшей степени адреналин) является важным нейротрансмиттером симпатических постганглионарных окончаний вегетативной нервной системы. Адренергические нейроны Адреналинсинтезирующие нейроны находятся только в продолговатом мозге, в узкой переднелатеральной области. Наибольшая группа клеток С1 лежит позади заднего оливного ядра, средняя группа клеток С2 - рядом с ядром одиночного пути, группа клеток С3 - непосредственно под околоводопроводным серым веществом. Эфферентные пути от С1 - С3 идут к заднему ядру блуждающего нерва, ядру одиночного пути, голубому пятну, околоводопроводному серому веществу моста и среднего мозга, гипоталамусу. Существует 4 основных типа катехоламинергических рецепторов, различающихся по реакции на действие агонистов или антагонистов и по постсинаптическим эффектам. Рецепторы α1 управляют кальциевыми каналами при помощи вторичного мессенджера инозитолфосфата - 3 и при активации повышают внутриклеточную концентрацию ионов Са 2+ . Стимуляция β2 - рецепторов ведет к уменьшению концентрации вторичного мессенджера цАМФ, что сопровождается различными эффектами. Рецепторы в посредством вторичного мессенджера цАМФ повышают проводимость мембран для ионов К+ генерируя тормозной постсинаптический потенциал. Серотонинергические нейроны Серотонин (5 - гидрокситриптамин) образуется из аминокислоты триптофана. Большинство серотонинергических нейронов локализуются в медиальных отделах ствола мозга, образуя так называемые ядра шва (рис. 1.32). Группы В1 и В2 располагаются в продолговатом мозге, В3 - в пограничной зоне между продолговатым мозгом и мостом, В5 - в мосту, В7 - в среднем мозге. Нейроны шва В6 и В8 находятся в покрышке моста и среднем мозге. В ядрах шва также находятся нервные клетки, содержащие и другие нейротрансмиттеры, такие как дофамин, норадреналин, ГАМК, энкефалин и субстанция Р. По этой причине ядра шва называются также многотрансмиттерными центрами. Проекции серотонинергических нейронов соответствуют ходу норадреналинергических волокон. Основная масса волокон направляется к структурам лимбической системы, ретикулярной формации и спинному мозгу. Существует связь с голубым пятном - основным сосредоточением норадреналинергических нейронов. Большой передний восходящий тракт поднимается от клеток группы В6, В7 и В8. Он идет кпереди сквозь покрышку среднего мозга и латерально сквозь гипоталамус, затем отдает ветви по направлению к своду и поясной извилине. Посредством этого пути группы В6, В7 и В8 связаны в среднем мозге с межножковыми ядрами и черной субстанцией, в промежуточном мозге - с ядрами поводка, таламуса и гипоталамусом, в конечном мозге - с ядрами перегородки и обонятельной луковицей. Существуют многочисленные проекции серотонинергических нейронов на гипоталамус, поясную извилину и обонятельную кору, а также связи со стриатумом и лобной корой. Более короткий задний восходящий тракт соединяет клетки групп В3, В5 и В7 посредством заднего продольного пучка с околоводопроводным серым веществом и задней гипоталамической областью. Помимо этого, существуют серотонинергические проекции на мозжечок (от В6 и В7) и спинной мозг (от В1 до В3), а также многочисленные волокна, соединяющиеся с ретикулярной формацией. Высвобождение серотонина происходит обычным способом. На постсинаптической мембране располагаются рецепторы, которые с помощью вторичных мессенджеров открывают каналы для ионов К+ и Са 2+ . Выделяют 7 классов рецепторов к серотонину: 5 - НТ 1 - 5- НТ 7 , поразному отвечающих на действие агонистов и антагонистов. Рецепторы 5 -HT 1 , 5-HT 2 и 5 - НТ 4 расположены в головном мозге, рецепторы 5 - НТ 3 - в ПНС. Действие серотонина заканчивается с помощью механизма обратного захвата нейротрансмиттера пресинаптическим окончанием. Серотонин, не поступивший в везикулы, дезаминируется с помощью МАО. Существует ингибиторное влияние нисходящих серотонинергических волокон на первые симпатические нейроны спинного мозга. Предполагается, что таким образом нейроны шва продолговатого мозга контролируют проведение болевых импульсов в антеролатеральной системе. Дефицит серотонина связан с возникновением депрессии. Рис. 1.32. Локализация серотонинергических нейронов и их путей в головном мозге крыс (парасагиттальный срез). 1 - обонятельная луковица; 2 - пояс; 3 - мозолистое тело; 4 - кора головного мозга; 5 - медиальный продольный пучок; 6 - мозжечок; 7 - медиальный переднемозговой пучок; 8 - мозговая полоска; 9 - концевая полоска; 10 - свод; 11 - хвостатое ядро; 12 - наружная капсула. Серотонинергические нейроны сгруппированы в девяти ядрах, расположенных в стволе мозга. Ядра В6 - В9 проецируются кпереди в промежуточный и конечный мозг, тогда как каудальные ядра проецируются в продолговатый и спинной мозг Гистаминергические нейроны Гистаминергические нервные клетки располагаются в нижней части гипоталамуса близко к воронке. Гистамин метаболизируется ферментом гистидиновой декарбоксилазой из аминокислоты гистидина. Длинные и короткие пучки волокон гистаминергических нервных клеток в нижней части гипоталамуса идут к стволу мозга в составе задней и перивентрикулярной зоны. Гистаминергические волокна достигают околоводопроводного серого вещества, заднего ядра шва, медиального вестибулярного ядра, ядра одиночного пути, заднего ядра блуждающего нерва, ядра лицевого нерва, переднего и заднего кохлеарных ядер, латеральной петли и нижнего бугорка четверохолмия. Кроме того, волокна направляются к промежуточному мозгу - задним, латеральным и передним отделам гипоталамуса, сосцевидным телам, зрительному бугру, перивентрикулярным ядрам, латеральным коленчатым телам и к конечному мозгу - диагональной извилине Брока, n. accumbens, миндалевидному телу и коре большого мозга. Холинергические нейроны Альфа (α) - и гамма (γ) - мотонейроны глазодвигательного, блоковидного, тройничного, отводящего, лицевого, языкоглогочного, блуждающего, добавочного и подъязычного нервов и спинномозговых нервов - холинергические (рис. 1.33). Ацетилхолин влияет на сокращение скелетной мускулатуры. Преганглионарные нейроны вегетативной нервной системы холинергические, они стимулируют постганглионарные нейроны вегетативной нервной системы. Прочие холинергические нервные клетки получили буквенно - цифровое обозначение в направлении сверху вниз (в обратном порядке по сравнению с катехоламинергическими и серотонинергическими нейронами). Холинергические нейроны Ch1 формируют около 10% клеток срединных ядер перегородки, нейроны Ch2 составляют 70% клеток вертикального лимба диагональной борозды Брока, нейроны Ch3 составляют 1% клеток горизонтального лимба диагональной борозды Брока. Все три группы нейронов проецируются вниз на медиальные ядра поводка и межножковые ядра. Нейроны Ch1 соединяются восходящими волокнами через свод с гиппокампом. Группа клеток Ch3 синаптически связана с нервными клетками обонятельной луковицы. В мозге человека группа клеток Ch4 относительно обширна и соответствует базальному ядру Мейнерта, в котором 90% всех клеток - холинергические. Эти ядра получают афферентные импульсы от субкортикальных диэнцефально - телэнцефалических отделов и формируют лимбико - паралимбическую кору мозга. Передние клетки базального ядра проецируются на фронтальный и париетальный неокортекс, а задние клетки - на окципитальный и височный неокортекс. Таким образом, базальное ядро является передающим звеном между лимбико - паралимбическими отделами и неокортексом. Две небольшие группы холинергических клеток (Ch5 и Ch6) располагаются в мосту и рассматриваются как часть восходящей ретикулярной системы. Небольшая группа клеток периоливарного ядра, частично состоящая из холинергических клеток, расположена у края трапециевидного тела в нижних отделах моста. Ее эфферентные волокна идут к рецепторным клеткам слуховой системы. Эта холинергическая система влияет на передачу звуковых сигналов. Аминацидергические нейроны Нейротрансмиттерные свойства доказаны для четырех аминокислот: возбуждающие для глутаминовой (глутамат), аспарагиновой (аспартат) кислот, тормозные - для g - аминомаслянной кислоты и глицина. Предполагаются нейротрансмиттерные свойства цистеина (возбуждающие); таурина, серина и р - аланина (тормозные). Рис. 1.33. Локализация холинергических нейронов и их путей в головном мозге у крыс (парасагиттальный срез). 1 - миндалевидное ядро; 2 - переднее обонятельное ядро; 3 - дугообразное ядро; 4 - базальное ядро Мейнерта; 5 - кора головного мозга; 6 - скорлупа хвостатого ядра; 7 - диагональный пучок Брока; 8 - отогнутый пучок (пучок Мейнерта); 9 - гиппокамп; 10 - межножковое ядро; 11 - латерально - дорсальное ядро покрышки; 12 - медиальное ядро поводка; 13 - обонятельная луковица; 14 - обонятельный бугор; 15 - ретикулярная формация; 16 - мозговая полоска; 17 - таламус; 18 - ретикулярная формация покрышки Глутаматергические и аспартатергические нейроны Структурно сходные аминокислоты глутамат и аспартат (рис. 1.34) электрофизиологически классифицируются как возбуждающие нейротрансмиттеры. Нервные клетки, содержащие глутамат и/или аспартат в качестве нейротрансмиттеров, имеются в слуховой системе (нейроны первого порядка), в обонятельной системе (объединяют обонятельную луковицу с корой большого мозга), в лимбической системе, в неокортексе (пирамидные клетки). Глутамат обнаруживается также в нейронах проводящих путей, идущих от пирамидных клеток: кортикостриарном, кортикоталамическом, кортикотектальном, кортикомостовом и кортикоспинальном трактах. Важную роль в функционировании глутаматной системы играют астроциты, не являющиеся пассивными элементами нервной системы, а участвующие в обеспечении нейронов энергетическими субстратами в ответ на увеличение синаптической активности. Астроцитарные отрост - Рис. 1.34. Синтез глутаминовой и аспарагиновой кислот. Путем гликолиза происходит превращение глюкозы в пируват, который в присутствии ацетил - КоА вступает в цикл Кребса. Далее путем трансаминирования оксалоацетат и α - кетоглутарат превращаются в аспартат и глутамат соответственно (реакции представлены в нижней части рисунка) ки расположены вокруг синаптических контактов, что позволяет им улавливать увеличение синаптической концентрации нейротрансмиттеров (рис. 1.35). Перенос глутамата из синаптической щели опосредуется специфическими транспортными системами, две из которых глиальноспецифичны ( GLT- 1 и GLAST- переносчики). Третья транспортная система (ЕААС -1), находящаяся исключительно в нейронах, не вовлекается в перенос высвободившегося из синапсов глутамата. Переход глутамата в астроциты происходит по электрохимическому градиенту ионов Na + В нормальных условиях поддерживается относительное постоянство внеклеточных концентраций глутамата и аспартата. Их повышение включает компенсаторные механизмы: захват нейронами и астроцитами избытков из межклеточного пространства, пресинаптическое торможение выброса нейротрансмиттеров, метаболическую утилизацию и Рис. 1.35. Строение глутаматергического синапса. Глутамат высвобождается из синаптических везикул в синаптическую щель. На рисунке изображены два механизма обратного захвата: 1 - обратно в пресинаптическое окончание; 2 - в соседнюю глиальную клетку; 3 - глиальная клетка; 4 - аксон; 5 - глутамин; 6 - глутамин - синтетаза; 7 - АТФ+NH 4 + ; 8 - глутаминаза; 9 - глутамат + NH 4 + ; 10 - глутамат; 11 - постсинаптическая мембрана. В глиальных клетках глутаминсинтаза превращает глутамат в глутамин, который далее переходит в пресинаптическое окончание. В пресинаптическом окончании глутамин превращается обратно в глутамат ферментом глутаминазой. Свободный глутамат также синтезируется в реакциях цикла Кребса в митохондриях. Свободный глутамат собирается в синаптических везикулах до возникновения следующего потенциала действия. В правой части рисунка представлены реакции превращения глутамата и глутамина, опосредованные глутаминсинтетазой и глутаминазой др. При нарушении их элиминации из синаптической щели абсолютная концентрация и время пребывания глутамата и аспартата в синаптической щели превышают допустимые пределы, и процесс деполяризации мембран нейронов становится необратимым. В ЦНС млекопитающих существуют семейства ионотропных и метаботропных глутаматных рецепторов. Ионотропные рецепторы регулируют проницаемость ионных каналов и классифицируются в зависимости от чувствительности к действию N - метил -D- аспартата (NMDA), α - амино -3- гидрокси -5- метил -4- изоксазол - пропионовой кислоты (АМРА), каиновой кислоты (К) и L -2- амино -4- фосфономасляной кислоты (L-AP4) - наиболее селективных лигандов данного типа рецепторов. Названия этих соединений и были присвоены соответствующим типам рецепторов: NMDA, АМРА, Ки L-AP4. Наиболее изучены рецепторы NMDA - типа (рис. 1.36). Постсинаптический рецептор NMDA представляет собой сложное надмолекулярное образование, включающее несколько сайтов (участков) регуляции: сайт специфического связывания медиатора (L - глутаминовой кислоты), сайт специфического связывания коагониста (глицина) и аллостерические модуляторные сайты, расположенные как на мембране (полиаминовый), так и в ионном канале, сопряженном с рецептором (сайты связывания двухвалентных катионов и «фенциклидиновый» сайт - участок связывания неконкурентных антагонистов). Ионотропные рецепторы играют ключевую роль в осуществлении возбуждающей нейропередачи в ЦНС, реализации нейропластичности, образовании новых синапсов (синаптогенез), в повышении эффективности функционирования уже имеющихся синапсов. С указанными процессами во многом связаны механизмы памяти, обучения (приобретение новых навыков), компенсации функций, нарушенных вследствие органического поражения мозга. Возбуждающим аминоацидергическим нейротрансмиттерам (глутамату и аспартату) при определенных условиях свойственна цитотоксичность. При их взаимодействии с перевозбужденными постсинаптическими рецепторами развиваются дендросоматические поражения без изменений проводящей части нервной клетки. Условия, создающие такое перевозбуждение, характеризуются повышенным выделением и/или уменьшенным повторным захватом переносчика. Перевозбуждение глутаматом именно рецепторов NMDA приводит к открытию аго - нист - зависимых кальциевых каналов и мощному притоку Ca 2+ в нейроны с внезапным увеличением его концентрации до пороговой. Вызываемая избыточным действием аминоацидергических нейротрансмиттеров «эксайтотоксическая смерть нейронов» является универсальным механизмом повреждения нервной ткани. Она лежит в основе некротической смерти нейронов при различных заболеваниях головного мозга, как острых (ишемический инсульт), так и хронических (ней - Рис. 1.36. Глутаматный NMDA - ре - цептор родегенерации). На экстрацеллюлярные уровни аспартата и глутамата, а следовательно, и на выраженность эксайтотоксичности влияют температура и рН головного мозга, внеклеточные концентрации одновалентных ионов С1 - и Na + Метаболический ацидоз угнетает транспортные системы глутамата из синаптической щели. Имеются данные о нейротоксических свойствах глутамата, связанных с активацией АМРА - и К - рецепторов, приводящей к изменению проницаемости постсинаптической мембраны для одновалентных катионов К+ и Na+, усилению входящего тока ионов Na+ и кратковременной деполяризации постсинаптической мембраны, что, в свою очередь, вызывает усиление притока Са 2+ в клетку через агонист - зависимые (рецепторы NMDA) и потенциалзависимые каналы. Поток ионов Na+ сопровождается входом в клетки воды, что обусловливает набухание апикальных дендритов и лизис нейронов (осмолитическое повреждение нейронов). Метаботропные глутаматные рецепторы, связанные с G - белком, играют важную роль в регуляции внутриклеточного кальциевого тока, вызванного активацией NMDA- рецепторов, и выполняют модуляторные функции, вызывая тем самым изменения в деятельности клетки. Эти рецепторы не влияют на функционирование ионных каналов, но стимулируют образование внутриклеточных посредников диацилглицерола и нозитолтрифосфата, принимающих участие в дальнейших процессах ишемического каскада. ГАМКергические нейроны Некоторые нейроны в качестве нейротрансмиттера содержат г - аминомасляную кислоту (ГАМК), которая образуется из глутаминовой кислоты под действием глутаматдекарбоксилазы (рис. 1.37). В коре большого мозга ГАМКергические нейроны находятся в ольфакторной и лимбической областях (корзинчатые нейроны гиппокампа). ГАМК также содержат нейроны эфферентных экстрапирамидных стриатонигральных, паллидонигральных и субталамопаллидарных путей, клетки Пуркинье мозжечка, нейроны коры мозжечка (Гольджи, звездчатые и корзинчатые), вставочные тормозные нейроны спинного мозга. ГАМК является наиболее важным тормозным нейротрансмиттером ЦНС. Основная физиологическая роль ГАМК - создание устойчивого равновесия между возбуждающими и тормозными системами, модуляция и регуляция активности главного возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. ГАМК ограничивает распространение возбуждающего стимула как пресинаптически - через ГАМК - В - рецепторы, функциональ - Рис. 1.37. Реакция превращения глутамата в ГАМК. Для активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) необходим кофермент пиридоксальфосфат Рис. 1.38. ГАМК - рецептор. 1 - бензодиазепин - связывающий сайт; 2 - ГАМК - связывающий сайт; 3 - ионный канал для CL - ; 4 - барбитурат - связывающий сайт но связанные с потенциалзависимыми кальциевыми каналами пресинап - тических мембран, так и постсинаптически - через ГАМКА - рецепторы (ГАМК - барбитуратбензодиазепин - рецепторный комплекс), функционально связанные с потенциалзависимыми хлорными каналами. Активация постсинаптических ГАМК - А - рецепторов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению возбуждающего импульса, вызванного деполяризацией. Плотность ГАМК - А - рецепторов максимальна в височной и лобной коре, гиппокампе, миндалевидных и гипоталамических ядрах, черной субстанции, околоводопроводном сером веществе, ядрах мозжечка. Несколько в меньшей степени рецепторы представлены в хвостатом ядре, скорлупе, таламусе, затылочной коре, эпифизе. Все три субъединицы ГАМК - А - рецептора (α, β и γ) связывают ГАМК, хотя наиболее высока аффинность связывания с б - субъединицей (рис. 1.38). Барбитураты взаимодействуют с а - и Р - субъединицами; бензодиазепины - только с 7 - субъеди - ницей. Аффинность связывания каждого из лигандов повышается, если параллельно с рецептором взаимодействуют другие лиганды. Глицинергические нейроны Глицин является тормозным нейротрансмиттером практически во всех отделах ЦНС. Наибольшая плотность глициновых рецепторов обнаружена в структурах ствола, коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, проводниках от лобной коры к гипоталамусу, моз - жечке, спинном мозге. Глицин проявляет ингибирующие свойства посредством взаимодействия не только с собственными стрихнинчувствительными глициновыми рецепторами, но и с рецепторами ГАМК. В малых концентрациях глицин необходим для нормального функционирования глутаматных рецепторов NMDA. Глицин является ко - агонистом рецепторов NMDA, так как их активация возможна лишь при условии связывания глицина со специфическими (нечувствительными к стрихнину) глициновыми сайтами. Потенцирующее действие глицина на рецепторы NMDA проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а в концентрации от 10 до 100 мкмоль глициновый сайт насыщается полностью. Высокие концентрации глицина (10 - 100 ммоль) не активируют NMDA - индуцированную деполяризацию in vivo и, следовательно, не увеличивают эксайтотоксичность. Пептидергические нейроны Нейротрансмиттерная и/или нейромодуляторная функция многих пептидов еще изучается. Пептидергические нейроны включают: • гипоталамонейрогипофизарные нервные клетки с пептидами ок - • ситоцином и вазопрессином в качестве нейротрансмиттеров; гипофизтрофические клетки с пептидами соматостатином, корти - колиберином, тиролиберином, люлиберином; • нейроны с пептидами вегетативной нервной системы желудочнокишечного тракта, такими, как субстанция Р, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИН) и холецистокинин; • нейроны, пептиды которых образуются из про - опиомеланокортина (кортикотропин и β - эндорфин), • энкефалинергические нервные клетки. Субстанция - Р - содержащие нейроны Субстанция Р - пептид из 11 аминокислот, оказывающий медленно начинающееся и длительно продолжающееся возбуждающее действие. Субстанцию Р содержат: • около 1 /5 клеток спинальных ганглиев и тригеминального (Гассерова) ганглия, аксоны которых имеют тонкую миелиновую оболочку или не миелинизированы; • клетки обонятельных луковиц; • нейроны околоводопроводного серого вещества; • нейроны пути, идущего от среднего мозга к межножковым ядрам; • нейроны эфферентных нигростриарных путей; • небольшие нервные клетки, расположенные в коре большого мозга, преимущественно в V и VI слоях. ВИП - содержащие нейроны Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) состоит из 28 аминокислот. В нервной системе ВИП является возбуждающим нейротрансмиттером и/или нейромодулятором. Наибольшая концентрация ВИП обнаруживается в неокортексе, преимущественно в биполярных клетках. В стволе мозга ВИП - содержащие нервные клетки располагаются в ядре одиночного пути и связаны с лимбической системой. В супрахиазмальном ядре находятся ВИП - содержащие нейроны, связанные с ядрами гипоталамуса. В желудочно - кишечном тракте оказывает вазодилатирующее действие и стимулирует переход гликогена в глюкозу. β - Эндорфинсодержащие нейроны β - Эндорфин - пептид из 31 аминокислоты, функционирующий как тормозной нейромодулятор мозга. Эндорфинергические клетки находятся в медиобазальном гипоталамусе и в нижних отделах ядра одиночного пути. Восходящие эндорфинергические пути от гипоталамуса направляются к преоптическому полю, ядрам перегородки и миндалевиднму телу, а нисходящие пути идут к околоводопроводному серому веществу, голубому ядру и ретикулярной формации. Эндорфинергические нейроны участвуют в центральной регуляции аналгезии, они стимулируют высвобождение гормона роста, пролактина и вазопрессина. Энкефалинергические нейроны Энкефалин - пептид из 5 аминокислот, функционирующий как эндогенный лиганд опиатных рецепторов. Энкефалинергические нейроны располагаются в поверхностном слое заднего рога спинного мозга и ядре спинального тракта тройничного нерва, периовальном ядре (слуховая система), обонятельных луковицах, в ядрах шва, в сером околоводопроводном веществе. Энкефалинсодержащие нейроны находятся также в неокортексе и аллокортексе. Энкефалинергические нейроны пресинаптически ингибируют высвобождение субстанции Р из синаптических окончаний афферентов, проводящих болевые импульсы (рис. 1.39). Аналгезии можно достигнуть путем электростимуляции или микроинъекций опиатов в эту область. Энкефалинергические нейроны влияют на гипоталамо - гипофизарную регуляцию синтеза и выделения окситоцина, вазопрессина, некоторых либеринов и статинов. Оксид азота Оксид азота (NO) является полифункциональным физиологическим регулятором со свойствами нейротрансмиттера, который в отличие от традиционных нейротрансмиттеров не резервируется в синаптических везикулах нервных окончаний и высвобождается в синаптичсскую щель путем свободной диффузии, а не по механизму экзоцитоза. Молекула NO синтезируется в ответ на физиологическую потребность ферментом WA - синтазой (WAS) из аминокислоты L - аргинина. Способность NO давать биологический эффект определяется в основном малыми размерами его молекулы, ее высокой реактивностью и способностью к диффузии в тканях, в том числе нервной. Это послужило основанием назвать NO ретроградным мессенджером. Выделяют три формы WAV. Две из них конститутивные: нейрональная (ncNOS) и эндотелиальная (ecWAS), третья - индуцибельная (WAV), обнаруженная в клетках глии. Кальций - кальмодулинзависимость нейрональной изоформы WAV обусловливает усиление синтеза NO при нарастании уровня внутриклеточного кальция. В связи с этим любые процессы, ведущие к накоплению кальция в клетке (энергетический дефицит, изменения активного ионного транспорта, Рис. 1.39. Механизм энкефалинергической регуляции болевой чувствительности на уровне студенистого вещества. 1 - интернейрон; 2 - энкефалин; 3 - рецепторы энкефалина; 4 - нейрон заднего рога спинного мозга; 5 - рецепторы субстанции Р; 6 - субстанция Р; 7 - чувствительный нейрон спинномозгового ганглия. В синапсе между периферическим чувствительным нейроном и нейроном спинноталамического ганглия основным медиатором является субстанция P. Энкефалинергический интернейрон реагирует на болевую чувствительность, оказывая пресинаптическое ингибирующее влияние на высвобождение субстанции Р глутаматная эксайтотоксичность, оксидантный стресс, воспаление), сопровождаются повышением уровня NO. Показано, что NO оказывает модулирующее влияние на синаптическую передачу, на функциональное состояние глутаматных рецепторов NMDA. Активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу, NO участвует в регуляции внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ , рН внутри нервных клеток. 1.8. Аксональный транспорт Важную роль в межнейрональных связях играет аксональный транспорт. Мембранные и цитоплазматичсские компоненты, которые образуются в биосинтезирующем аппарате сомы и проксимальной части дендритов, должны распределяться по аксону (особенно важно их поступление в пресинаптические структуры синапсов), чтобы восполнить потерю элементов, подвергшихся высвобождению или инактивации. Однако многие аксоны слишком длинны, чтобы материалы могли эффективно перемещаться из сомы к синаптическим окончаниям путем простой диффузии. Эту задачу выполняет особый механизм - аксональный транспорт. Существует несколько его типов. Окруженные мембранами органеллы и митохондрии транспортируются с относительно большой скоростью посредством быстрого аксонального транспорта. Вещества, растворенные в цитоплазме (например, белки), перемещаются с помощью медленного аксонального транспорта. У млекопитающих быстрый аксональный транспорт имеет скорость 400 мм/сут, а медленный - около 1 мм/сут. Синаптические пузырьки могут поступать с помощью быстрого аксонального транспорта из сомы мотонейрона спинного мозга человека к мышцам стопы через 2,5 сут. Сравним: доставка на такое же расстояние многих растворимых белков занимает примерно 3 года. Для аксонального транспорта требуются затрата метаболической энергии и присутствие внутриклеточного кальция. Элементы цитоскелета (точнее, микротрубочки) создают систему направляющих тяжей, вдоль которых передвигаются окруженные мембранами органеллы. Эти органеллы прикрепляются к микротрубочкам аналогично тому, как это происходит между толстыми и тонкими филаментами волокон скелетных мышц; движение органелл вдоль микротрубочек запускается ионами Са 2+ Аксональный транспорт осуществляется в двух направлениях. Транспорт от сомы к аксональным терминалям, называемый антероградным аксонным транспортом, восполняет в пресинаптических окончаниях запас синаптических пузырьков и ферментов, ответственных за синтез нейромедиатора. Транспорт в противоположном направлении - ретроградный аксонный транспорт, возвращает опустошенные синаптические пузырьки в сому, где эти мембранные структуры деградируются лизосомами. Поступающие от синапсов вещества необходимы для поддержания нормального метаболизма тел нервных клеток и, кроме того, несут информацию о состоянии их концевых аппаратов. Нарушение ретроградного аксонального транспорта приводит к изменениям нормальной работы нервных клеток, а в тяжелых случаях - к ретроградной дегенерации нейронов. Система аксонального транспорта является тем основным механизмом, который определяет возобновление и запас медиаторов и модуляторов в пресинаптических окончаниях, а также лежит в основе формирования новых отростков, аксонов и дендритов. Согласно представлениям о пластичности мозга в целом, даже в мозге взрослого человека постоянно происходят два взаимосвязанных процесса: формирование новых отростков и синапсов, а также деструкция и исчезновение некоторой части существовавших ранее межнейрональных контактов. Механизмы аксонального транспорта, связанные с ними процессы синаптогенеза и роста тончайших разветвлений аксонов лежат в основе обучения, адаптации, компенсации нарушенных функций. Расстройство аксонального транспорта приводит к деструкции синаптических окончаний и изменению функционирования определенных систем мозга. Лекарственными и биологически активными веществами можно влиять на метаболизм нейронов, определяющий их аксональный транспорт, стимулируя его и повышая тем самым возможность компенсаторно - восстановительных процессов. Усиление аксонального транспорта, рост тончайших ответвлений аксонов и синаптогенез играют положительную роль в нормальной работе мозга. При патологии эти явления лежат в основе репаративных, компенсаторно - восстановительных процессов Посредством аксонального транспорта по периферическим нервам распространяются некоторые вирусы и токсины. Так, вирус ветряной оспы (Varicella zoster virus) проникает в клетки спинномозговых (спинальных) ганглиев. Там вирус пребывает в неактивной форме иногда в течение многих лет, пока не изменится иммунный статус человека. Тогда вирус может транспортироваться по сенсорным аксонам к коже, и в дерматомах соотве - тствующих спинальных нервов возникают болезненные высыпания опоясывающего лишая (Herpes zoster). Путем аксо - нального транспорта переносится и столбнячный токсин. Бактерии Clostridium tetani из загрязненной раны путем ретроградного транспорта попадают в мотонейроны. Если токсин выйдет во внеклеточное пространство передних рогов спинного мозга, он блокирует активность синаптических рецепторов тормозных нейромедиаторных аминокислот и станет причиной тетанических судорог. 1.9. Реакции нервной ткани на повреждение Повреждение нервной ткани сопровождается реакциями нейронов и нейроглии. В случае тяжелого повреждения клетки погибают. Поскольку нейроны являются постмитотическими клетками, они не восполняются. Механизмы смерти нейронов и клеток глии В сильно поврежденных тканях преобладают процессы некроза, затрагивающие целые клеточные поля с пассивной дегенерацией клеток, набуханием и фрагментацией органелл, разрушением мембран, лизисом клеток, выходом внутриклеточного содержимого в окружающую ткань и развитием воспалительного ответа. Некроз всегда обусловлен грубой патологией, его механизмы не требуют затрат энергии и предотвратить его можно только с помощью удаления причины повреждения. Апоптоз - вид программированной клеточной смерти. Апоптозные клетки, в противоположность некротическим, располагаются поодиночке или небольшими группами, разбросаны по всей ткани. Они имеют меньший размер, неизмененные мембраны, сморщенную цитоплазму с сохранением органелл, появлением множественных цитоплазматических мембрансвязанных выпячиваний. Не наблюдается и воспалительной реакции ткани, что в настоящее время служит одним из важных отличительных морфологических признаков апоптоза от некроза. И сморщенные клетки, и апоптозные тельца содержат нетронутые клеточные органеллы и массы конденсированного хроматина. Результатом последовательной деструкции ДНК в апоптозпых клетках становится невозможность их репликации (воспроизведения) и участия в межклеточных взаимодействиях, так как эти процессы требуют синтеза новых протеинов. Умирающие клетки эффективно удаляются из ткани путем фагоцитоза. Основные различия процессов некроза и апоптоза суммированы в табл. 1.1. Таблица 1.1. Признаки различия процессов некроза и апоптоза Апоптоз является неотъемлемой частью процессов развития и гомеостаза зрелой ткани. В норме организм использует этот генетически запрограммированный механизм в эмбриогенезе для уничтожения «избытка» клеточного материала в ранней стадии развития тканей, в частности в нейронах, не установивших контакты с клетками - мишенями и лишенных, таким образом, трофической поддержки из этих клеток. В зрелом возрасте интенсивность апоптоза в ЦНС млекопитающих существенно снижается, хотя остается высокой в других тканях. Устранение пораженных вирусами клеток, развитие иммунного ответа также сопровождаются апоптозной реакцией. Наряду с апоптозом выделяют и другие варианты программированной клеточной смерти. Морфологическими маркерами апоптоза являются апоптозные тельца и сморщенные нейроны с целостной мембраной. Биохимическим маркером, который стал практически идентичен понятию «апоптоз», считают ДНК - фрагментацию. Этот процесс активируется ионами Ca 2+ и Mg 2+ , а ингибируется ионами Zn 2+ Расщепление ДНК происходит в результате действия кальций - магнийзависимой эндонуклеазы. Установлено, что эндонуклеазы расщепляют ДНК между белками гистонами, высвобождая фрагменты регулярной длины. ДНК первоначально делится на большие фрагменты из 50 и 300 000 оснований, которые затем расщепляются на части из 180 пар оснований, образующие «лестницу» при сепарации гелевым электрофорезом. ДНК - фрагментация не всегда коррелирует с характерной для апоптоза морфологией и является условным маркером, неэквивалентным морфологическим критериям. Наиболее совершенным для подтверждения апоптоза является биологически - гистохимический метод, позволяющий зафиксировать не только ДНК - фрагментацию, но и важный морфологический признак - апоптозные тельца. Программа апоптоза состоит из трех последовательных этапов: принятия решения о смерти или выживании; осуществления механизма уничтожения; элиминации погибших клеток (деградация клеточных компонентов и их фагоцитоз). Выживание или смерть клеток в значительной степени определяется продуктами экспрессии генов cW - семейства. Белковые продукты двух из этих генов, ced-3 и ced- 4 («генов - убийц»), необходимы для протекания апоптоза. Белковый продукт гена ced-9 защищает клетки, препятствуя апоптозу посредством предотвращения возбуждения генов ced-3 и ced-4. Остальные гены семейства ced кодируют протеины, вовлеченные в упаковку и фагоцитоз умирающих клеток, деградацию ДНК умершей клетки. У млекопитающих гомологами гена - убийцы ced-3 (и его белковых продуктов) являются гены, кодирующие интерлейкинпревращающие ферменты - каспазы (цистеиновые аспартил - протеазы), которые обладают различной субстратной и ингибирующей специфичностью. Неактивные предшественники каспаз - прокаспазы присутствуют во всех клетках. Активация прокаспаз у млекопитающих осуществляется аналогом ced -4- гена - возбуждающим фактором апоптозной протеа - зы -1 (Apaf-a), имеющим место связывания для АТФ, что подчеркивает значимость уровня энергетического обеспечения для выбора механизма смерти. При возбуждении каспазы модифицируют активность клеточных белков (полимераз, эндонуклеаз, компонентов ядерной мембраны), ответственных за фрагментацию ДНК в апоптозных клетках. Активированные ферменты начинают расщепление ДНК с появлением в местах разрывов трифосфонуклеотидов, вызывают разрушение цитоплазменных белков. Клетка теряет воду и уменьшается, рН цитоплазмы снижается. Клеточная мембрана теряет свои свойства, клетка сморщивается, образуются апоптозные тельца. В основе процесса перестройки клеточных мембран лежит активация сирингомиелазы, которая расщепляет сирингомиелин клетки с высвобождением керамида, активирующего фосфолипазу А2. Происходит накопление продуктов арахидоновой кислоты. Экспрессированные в ходе апоптоза белки фосфатидилсерин и витронектин выводят на наружную поверхность клетки и сигнализируют макрофагам, осуществляющим фагоцитоз апоптозных телец. Гомологами гена нематоды ced-9, определяющего выживаемость клеток, у млекопитающих является семейство протоонкогенов bcl-2. И bcl-2, и родственный ему протеин bcl-x-l представлены в мозге млекопитающих, где защищают нейроны от апоптоза при ишемическом воздействии, удалении факторов роста, влиянии нейротоксинов in vivo и in vitro. Анализ продуктов экспрессии bcl -2- генов выявил целое семейство bcl -2- родственных белков, включающее как антиапоптозные (Bcl- 2 и Bcl-x-l), так и проапоптозные (Bcl-x-s, Bax, Bad, Bag) протеины. Протеины Ьах и bad обладают гомологичной последовательностью и формируют гетеродимеры с bcl-2 и bcl-x-l in vitro. Для активности, подавляющей смерть, bcl-2 и bcl-x-l должны сформировать димеры с протеином Ьах, а димеры с протеином bad усиливают смерть. Это позволило сделать вывод о том, что bcl-2 и родственные молекулы являются ключевыми детерминантами клеточного выживания или клеточной смерти в ЦНС. Молекулярно - генетические исследования установили, что так называемое генное семейство bcl-2, состоящее из 16 генов с противоположными функциями, у человека картируется на хромосоме 18. Антиапоптотические эффекты дают шесть генов семейства, подобно прародителю группы bcl-2; другие 10 генов поддерживают апоптоз. Про - и антиапоптотические эффекты активированных продуктов экспрессии генов bcl-2 реализуются через модуляцию активности митохондрии. Митохондрия является ключевой фигурой апоптоза. Она содержат цитохром С, АТФ, ионы Са 2+ и апоптозиндуцирующий фактор (АИФ) - компоненты, необходимые для индукции апоптоза. Выход этих факторов из митохондрии происходит при взаимодействии ее мембраны с активированными белками семейства bcl-2, которые прикрепляются к наружной мембране митохондрии в местах сближения наружной и внутренней мембран - в области так называемой пермеабилизационной поры, являющейся мегаканалом диаметром до 2 нм. При прикреплении белков bcl-2 к наружной мембране митохондрии мегаканалы поры расширяются до 2,4 - 3 нм. По этим каналам в цитозоль клетки из митохондрии поступают цитохром С, АТФ и АИФ. Антиапоптозные белки семьи bcl-2, напротив, закрывают мегаканалы, прерывая продвижение апоптотического сигнала и защищая клетку от апоптоза. В процессе апоптоза митохондрия не теряет своей целостности и не подвергается разрушению. Вышедший из митохондрии цитохром С образует комплекс с фактором, ативирующим апоптотическую протеазу (APAF - l), каспазой - 9 и АТФ. Данный комплекс представляет собой апоптосому, в которой происходит активация каспазы - 9, а затем основной «киллерной» каспазы - 3, что приводит к смерти клетки. Митохондриальный сигнальный механизм является основным путем индукции апоптоза. Другим механизмом индукции апоптоза служит передача проапоптотического сигнала при связи лиганда с рецепторами региона клеточной смерти, которая происходит с помощью адапторных белков FADD/MORT1, TRADD. Рецепторный путь клеточной смерти значительно короче, чем митохондриальный: по средствам адапторных молекул происходит активация каспазы - 8, которая, в свою очередь, напрямую активирует «киллерные» каспазы. Определенные протеины, такие как р53, р21 (WAF1), могут способствовать развитию апоптоза. Показано, что природный р53 вызывает апоптоз в опухолевых клеточных линиях и in vivo. Трансформация р53 из природного типа в мутантную форму приводит к развитию рака во многих органах в результате подавления процессов апоптоза. Дегенерация аксона После перерезки аксона в соме нервной клетки развивается так называемая аксонная реакция, направленная на восстановление аксона путем синтеза новых структурных белков. В соме неповрежденных нейронов тельца Ниссля интенсивно окрашиваются основным анилиновым красителем, который связывается с рибонуклеиновыми кислотами рибосом. Однако во время аксонной реакции цистерны шероховатого эндоплазматического ретикулума увеличиваются в объеме, заполняясь продуктами синтеза белка. Происходит хроматолиз - дезорганизация рибосом, вследствие которой окрашивание телец Ниссля основным анилиновым красителем становится гораздо слабее. Тело клетки набухает и округляется, а ядро смещается к одной стороне (эксцентрическое положение ядра). Все эти морфологические изменения - отражение цитологических процессов, сопровождающих усиленный синтез белка. Участок аксона дистальнее места перерезки отмирает. В течение нескольких дней этот участок и все синаптические окончания аксона подвергаются разрушению. Миелиновая оболочка аксона тоже дегенерирует, ее фрагменты захватываются фагоцитами. Однако клетки нейроглии, образующие миелин, не погибают. Эта последовательность явлений получила название уоллеровской дегенерации. Если поврежденный аксон обеспечивал единственный или основной синаптический вход к нервной или к эффекторной клетке, то постсинаптическая клетка может подвергнуться дегенерации и погибнуть. Хорошо известный пример - атрофия волокон скелетной мышцы после нарушения их иннервации мотонейронами. Регенерация аксона После дегенерации поврежденного аксона у многих нейронов может отрастать новый аксон. На конце проксимального отрезка аксон начинает ветвиться [спрутинг (sprouting) - разрастание]. В ПНС новообразованные ветви растут вдоль исходного пути погибшего нерва, если, конечно, этот путь доступен. В период уоллеровской дегенерации шванновские клетки дистальной части нерва не только выживают, но и пролиферируют, выстраиваясь рядами там, где проходил погибший нерв. «Конусы роста» регенерирующего аксона прокладывают свои пути между рядами шванновских клеток и в конечном итоге могут достигать своих мишеней, реиннервируя их. Затем аксоны ремиелинизируются шванновскими клетками. Скорость регенерации ограни - чивается скоростью медленного аксонного транспорта, т.е. примерно 1 мм/сут. Регенерация аксонов в ЦНС имеет некоторые отличия: клетки олигодендроглии не могут наметить путь для роста ветвей аксона, поскольку в ЦПС каждый олигодендроцит миелинизирует множество аксонов (в отличие от шванновских клеток в ПНС, каждая из которых снабжает миелином только один аксон). Важно отметить, что химические сигналы по - разному действуют на регенерационные процессы в ЦНС и ПНС. Дополнительное препятствие регенерации аксонов в ЦНС - глиальные рубцы, формируемые астроцитами. Синаптический спрутинг, обеспечивающий «реусиление» существующих нейрональных токов и образование новых полисинаптических связей, обусловливает пластичность нейрональной ткани и формирует механизмы, участвующие в восстановлении нарушенных неврологических функций. Трофические факторы Важную роль в развитии ишемического повреждения ткани мозга играет уровень его трофического обеспечения. Нейротрофические свойства присущи многим протеинам, в том числе и структурным белкам (например, S1OOβ). В то же время максимально их реализуют факторы роста, которые представляют разнородную группу трофических факторов, состоящую по меньшей мере из 7 семейств, - нейротрофины, цитокины, фибробластные факторы роста, инсулинзависимые факторы роста, семейство трансформирующего фактора роста 31 (TGF-J3I), эпидермальные факторы роста и другие, в том числе ростовой протеин 6 (GAP - 6)4, тромбоцитзависимый фактор роста, гепаринсвязанный нейротрофический фактор, эритропоэтин, макрофагальный колониестимулирующий фактор и др. (табл. 1.2). Наиболее сильное трофическое влияние на все основные процессы жизнедеятельности нейронов оказывают нейротрофины - регуляторные белки нервной ткани, которые синтезируются в ее клетках (нейронах и глии). Они действуют локально - в месте высвобождения и особенно интенсивно индуцируют ветвление дендритов и рост аксонов в направлении клеток - мишеней. К настоящему времени наиболее изучены три нейротрофина, близких друг другу по структуре: фактор роста нервов (NGF), фактор роста, выделенный из головного мозга (BDNF), и нейротрофин -3 (NT-3). Таблица 1.2. Современная классификация нейротрофических факторов В развивающемся организме они синтезируются клеткой - мишенью (например, мышечным веретеном), диффундируют по направлению к нейрону, связываются с молекулами рецепторов на его поверхности. Связанные с рецепторами факторы роста захватываются нейронами (т.е. подвергаются эндоцитозу) и транспортируются ретроградно в сому. Там они могут воздействовать непосредственно на ядро, изменяя образование ферментов, ответственных за синтез нейромедиаторов и рост аксонов. Различают две формы рецепторов к факторам роста - низкоаффинные рецепторы и высокоаффинные рецепторы тирозинкиназы, с которыми связывается большинство трофических факторов. В результате аксон достигает клетки - мишени, устанавливая с ней синаптический контакт. Факторы роста поддерживают жизнь нейронов, которые в их отсутствие не могут существовать. Трофическая дизрегуляция является одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы. При лишении трофической поддержки зрелых клеток развивается биохимическая и функциональная дедифференциация нейронов с изменением свойств иннервируемых тканей. Трофическая дизрегуляция сказывается на состоянии макромолекул, принимающих участие в мембранном электрогенезе, активном ионном транспорте, синаптической передаче (ферменты синтеза медиаторов, постсинаптические рецепторы) и эффекторной функции (мышечный миозин). Ансамбли дедифференцированных центральных нейронов создают очаги патологически усиленного возбуждения, запускающего патобиохимичсские каскады, которые ведут к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза. Напротив, при достаточном уровне трофического обеспечения регресс неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга часто наблюдается даже при оставшемся морфологическом дефекте, изначально его вызвавшем, что свидетельствует о высокой приспособляемости мозговой функции. Установлено, что в развитии недостаточности трофического обеспечения принимают участие изменения калиевого и кальциевого гомеостаза, избыточный синтез оксида азота, который блокирует фермент тирозинкиназу, входящий в активный центр трофических факторов, дисбаланс цитокинов. Одним из предполагаемых механизмов является аутоиммунная агрессия против собственных нейротрофинов и структурных нейроспецифических белков, обладающих трофическими свойствами, которая становится возможной в результате нарушения защитной функции гематоэнцефалического барьера. |