Тема:«РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЬЕКЦИЙ И ИНФУЗИЙ, ЖИДКИЕ ДЕТСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ,ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С АНТИБИОТИКАМИ: ИЗГОТОВЛЕНИЕ,ОФОР. курсовая1. Курсовая работа т ема растворы для иньекций и инфузий, жидкие детские лекарственные формы,лекарственные формы с антибиотиками изготовление,оформление,отпуск
 Скачать 403 Kb.
|
2.Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки2.1. Основные качества инъекционных растворов, изготовляемых в условиях аптеки Растворы для инъекций в аптеках лечебных учреждений среди всего ассортимента составляют около 80 % лекарственных препаратов индивидуального изготовления, в аптеках разных форм собственности — около 1 %. В подавляющем большинстве — это водные растворы лекарственных веществ. По сравнению с другими лекарственными формами, которые изготовляются в аптеках (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази), для которых только иногда есть фармакопейные статьи, составы практически всех растворов для инъекций строго регламентированы - регламентированы способы обеспечения их стерильности и стабильности. На современном этапе развития производства и аптечного изготовления инъекционных растворов возникла крайняя необходимость обеспечения выполнения строгих официальных требований, предъявляемых к организации технологических процессов и контроля качества. Эти требования получили общераспространенное название «Правила правильного производства» (Good manufacturing practices, GMP) и включают: требования к современной технологии производства; контроль качества лекарственных средств, Дисперсионных сред, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов; требования к помещениям, оборудованию, персоналу. С целью обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы для инъекций готовят в асептических условиях. Стерильные растворы обязательно должны изготавливать в специальных (чистых) помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляцией. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты. Изготовленные инъекционные растворы должны обладать такими качествами, как: прозрачность, стабильность, стерильность и апирогенность, иногда предъявляются специальные требования. Данные требования значительно зависит от научно обоснованной организации труда фармацевта и провизора-технолога. 2.1.1Основные обязательные характеристики, которые необходимо обеспечить при изготовлении инъекционных растворов: 1)Отсутствие механических включений, которые могут быть представлены частицами резины, металла, стекла, волокнами целлюлозы, чешуйками лака, а также посторонними химическими и биологическими микрочастицами, по этой причине в технологическом процессе огромное значение имеют правила асептики эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Когда в организм больного при инъекционном введении попадают механические включения, то они вызывают разные патологические изменения. Отсутствие механических включений в профильтрованных растворах для инъекций необходимо проверять визуально уже после разлива во флаконы, а также после стерилизации. В растворах ни в коем случае не должно быть посторонних частиц, которые видны невооруженным глазом (50-мкм и больших). При использовании метода мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2 —0,3 мкм микрочастиц. 2)Стабильность инъекционных растворов - неизменяемость составов и концентрации лекарственных веществ, которые находятся в растворе в течение определенного срока хранения, что, прежде всего, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ ГОСТ. Более высокая чистота исходных веществ определяет большую стабильность получаемых из них растворов для инъекций. 3)Неизменность лекарственных веществ достигается соблюдением необходимых оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), с помощью использования допустимых консервантов, которые позволяют получать эффект стерилизации при более низких температурах, с применением стабилизаторов, которые соответствуют природе лекарственных веществ. 4)Реакция среды водного раствора оказывает влияние и на химическую стабильность, и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислые и щелочные среды являются консервирующими. Но в очень кислых и щелочных средах многие лекарственные вещества химически изменяются (происходит гидролиз, окисление, омыление),усиливающиеся при стерилизации. Помимо этого, инъекции очень кислых и щелочных растворов очень болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбираются с помощью стабилизаторов такие значения pH, которые позволяют сохранять их в неизменном виде после стерилизации и при хранении. Количество антиоксидантов, в случае, когда нет других указаний в частных статьях, не должно превышать 0,2 %. Некоторые инъекционные растворы стабилизируются специальными веществами, например, растворы глюкозы. Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приводятся в соответствующих НД. 5)Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий при их изготовлении, с применением установленных методов стерилизации (например, стерилизацией, фильтрованием), соблюдением температурного режима, определенным временем стерилизации, иногда путем добавления консервантов (или антимикробных веществ). Стерилизовать растворы нужно не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости, имеющей объем больше 1 л, запрещено. Повторная стерилизация растворов также запрещена. Консервирование раствора не отменяет соблюдения правил GMP. Его цель - способствование максимальному уменьшению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, например, хлорбутанола, крезола, фенола, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5 %. Консерванты применяют в лекарственных препаратах как многодозового применения, так и однодозового, что соответствует требованиям частных фармакопейных статей. Консерванты не должны содержаться в растворах для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл. Апирогенность инъекционных растворов должна обеспечиваеться точными соблюдениями правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus), а также условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности, прежде всего, относится к инфузионным растворам, а, кроме этого - к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более. Пирогенными веществами являются продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов (в основном, грамотрицательных), относящихся к соединениям типа липополисахаридов, т. е. веществ, имеющих большую молекулярную массу и размер частиц 0,05— 1,0 мкм. Присутствие названных веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию, т. е. повышение температуры тела, озноб, а более высокое содержание может привести и к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях. Пирогенные вещества являются термостабильными, они проходят через многие фильтры, при этом освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, по этой причине очень важной является профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления. Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина. Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, которые изготавливаются в аптеках, нужно проводить один раз в квартал. Биологические испытания на пирогенность воды для инъекций нужно проводить на трех здоровых кроликах, которые должны содержаться в оптимальных условиях. Этот метод дорогостоящий и трудоемкий, кроме всего прочего, он осложняется индивидуальной чувствительностью животных на пирогенные вещества. Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL — тест), который имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.[9, 10] Пирогены могут быть удалены несколькими способами: 1.Фильтрованием через мембранные фильтры; 2.Пропусканием через ионообменные смолы, 3.С помощью обратного осмоса; 4.Гамма-облучения; 5.Дистилляции; 6.Ультрафильтрации и др. 2.2. Специальные требования к инъекционным растворам, изготовляемым в условиях аптеки К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования: изотоничность (определенная осмолярность); изоионичность (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови); изогидричность (определенное значение pH при различных состояниях организма — ацидоз или алкалоз); изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ. Из перечисленных требований в аптечной практике чаще необходимо решать вопросы, которые связаны с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы определяют осмотическое давление, которое равняется осмотическому давлению физиологических жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в нормальных условиях составляет 7,4 атм. Растворы, имеющими меньший показатель осмотического давления — гипотонические, с большим — гипертонические. Изотоничность (изоосмолярность) — очень важное качество инъекционных растворов. Растворы, которые имеют отклонение от осмотического давления плазмы крови, способны вызывать резко выраженную боль. В некоторых случаях с терапевтической целью специально используют гипертонические растворы (в частности, для лечения отечности тканей принято применять сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина). Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах рассчитывают различными способами, наиболее простым из которых является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду. Пример: 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида – то есть 1 г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют. [11, 12] Рассмотрим практические, так сказать примеры частной технологии инъекционных форм с рецептурой. Лекарственные формы для парентерального применения подвергают стерилизации в соответствии с требованиями ОФС «Стерилизация» и указаниями фармакопейных статей. Вода, используемая при производстве лекарственных форм для парентерального применения, должна соответствовать требованиям ФС «Вода для инъекций». В качестве водных растворителей, кроме воды для инъекций, можно использовать изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5 % и др., неводных – жирные растительные масла или другие органические растворители. Если не указано иначе в фармакопейной статье, растительные масла, предназначенные для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, должны соответствовать следующим требованиям: быть прозрачными при температуре 10 °С, без запаха или почти без запаха и не иметь запаха прогорклости. Кислотное число должно быть не более 0,56, число омыления должно быть от 185 до 200, йодное число от 79 до 141. Могут использоваться также жидкие синтетические моно- и диглицериды жирных кислот, которые должны быть прозрачны при охлаждении до 10 °С и иметь йодное число не превышающее 140. В составе комплексных растворителей могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, макрогол 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие. Растворители, используемые для получения лекарственных форм для парентерального применения, должны отвечать требованиям фармакопейных статей по показателям «Бактериальные эндотоксины» или «Пирогенность». В состав лекарственных форм для парентерального применения могут быть добавлены антимикробные консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в фармакопейных статьях. В качестве вспомогательных веществ, повышающих стабильность действующих веществ, используют аскорбиновую, хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат и гидрокарбонат, натрия гидроксид, калия или натрия сульфит, натрия гидросульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, динатрия эдетат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- или двузамещенные, антимикробные консерванты — метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие. Количество используемых вспомогательных веществ, если нет других указаний в фармакопейной статье, не должно превышать следующих концентраций: для веществ, содержащих ртуть и катионные поверхностно-активные вещества – 0,01 %; для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу и фенолу – 0,5 %; для сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита и метабисульфита калия или натрия – 0,2 %. В многодозовые лекарственные формы для парентерального применения консерванты добавляют независимо от способа стерилизации, за исключением тех случаев, когда само лекарственное вещество обладает антимикробной активностью. Лекарственные формы для парентерального применения при разовой дозе, превышающей 15 мл, за исключением специальных случаев, а также лекарственные формы для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, не должны содержать антимикробных консервантов. Инфузионные лекарственные формы обычно должны быть изотоничны по отношению к крови человека и не должны содержать антимикробных консервантов. Растворы для инъекций (в том числе «гели для инъекций») дополнительно проверяют по показателям: «Прозрачность», «Цветность». Растворы для инъекций должны быть прозрачными (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»). Цветность растворов для инъекций определяют путем сравнения с эталонами в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей» или в соответствии с указаниями фармакопейных статей. Вязкие растворы для инъекций и растворы ВМС (в том числе «гели для инъекций») дополнительно контролируют по показателю «Вязкость». Масляные растворы для инъекций дополнительно контролируют по показателю «Плотность». Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков фазового расслоения, должны представлять собой эмульсии типа «масло в воде» и соответствовать требованиям ОФС «Эмульсии». Кроме того, эмульсии для внутрисосудистого введения дополнительно контролируют по показателю «Размер частиц». Если не указано иначе в фармакопейной статье, размер частиц не должен превышать 5 мкм. Суспензии для инъекций должны отвечать требованиям ОФС «Суспензии». Суспензии для инъекций дополнительно контролируют по показателям «Размер частиц», «Проходимость через иглу», «Седиментационная устойчивость». Инфузионные лекарственные формы должны отвечать требованиям, предъявляемым к растворам или эмульсиям для инъекций. На этикетках инфузионных лекарственных препаратов приводят значение теоретической осмолярности. В случае, если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана, указывают среднее значение осмоляльности в соответствии с ОФС «Осмолярность». Если не указано иначе в фармакопейной статье, для инфузионных лекарственных форм проводят испытание на наличие бактериальных эндотоксинов в соответствии с требованиями ОФС «Бактериальные эндотоксины». Концентраты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм Концентраты перед применением разводят до указанного объема соответствующим стерильным растворителем. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным формам. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность» и «рН» для концентратов проводят на разведенном растворе в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. Для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм содержимое упаковки с лекарственным препаратом растворяют или диспергируют в подходящем стерильном растворителе непосредственно перед введением. Полученные растворы или суспензии должны соответствовать всем требованиям, предъявляемым к растворам для инъекций или суспензиям для инъекций. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность», «рН» и «Механические включения» проводят с использованием раствора, полученного при растворении лекарственной формы в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. При использовании в производстве порошков или лиофилизатов органических растворителей необходимо контролировать их остаточное содержание в соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители». Порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм должны отвечать требованиям ОФС «Порошки». Имплантаты контролируют на соответствие требованиям ОФС «Однородность дозирования» и ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Кроме того, необходимо определять размер имплантатов и проводить испытание на высвобождение действующего вещества (веществ). При наличии испытания на однородность дозирования испытание на однородность массы является не обязательным. В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». Лекарственные формы для парентерального применения выпускают во флаконах, ампулах, шприцах, картриджах или полимерной упаковке. Упаковки должны быть изготовлены из достаточно прозрачных материалов, позволяющих проводить визуальный контроль содержимого, за исключением упаковки для имплантатов и других случаев, описанных в фармакопейных статьях. Марка стекла и укупорочных средств должны быть указаны в фармакопейной статье. Материалы, которые используются при производстве упаковок и укупорочных средств, не должны обладать токсическим действием. Упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать герметичность лекарственных форм для парентерального применения, быть химически и физически индифферентными по отношению к лекарственному средству, сохранять его терапевтическую активность, качество и чистоту в процессе приготовления, хранения, транспортирования, реализации и использования. Пластиковые материалы или эластомеры, используемые при производстве укупорочных средств, должны быть достаточно плотными и эластичными, чтобы при прохождении иглы сохранялась целостность пробки и обеспечивалась герметичность упаковки после удаления иглы. Лекарственные формы для парентерального применения могут выпускаться в однодозовых упаковках (ампулы, картриджи или заполненные шприцы) или в многодозовых, содержащих несколько доз действующего вещества. Объем лекарственной формы для парентерального применения в однодозовой упаковке должен быть достаточным для однократного введения, но не должен превышать 1 л. Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для орошения, гемофильтрации, диализа или парентерального питания, освобождаются от указанного ограничения по объему. Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, должны выпускаться только в однодозовых упаковках. Имплантаты и таблетки для имплантации упаковывают в индивидуальные стерильные упаковки. На упаковке лекарственных форм для парентерального применения указывают название действующих веществ и их количества, перечень названий всех вспомогательных веществ, для инфузионных растворов – дополнительно количества вспомогательных веществ. При использовании антимикробных консервантов для всех лекарственных форм для парентерального применения указывают концентрацию каждого антимикробного консерванта. Для инфузионных растворов указывают осмолярность, при указании в фармакопейной статье — дополнительно ионный состав в ммоль/л. Если к порошку, порошку лиофилизированному или лиофилизату, предназначенному для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм прилагается упаковка с растворителем, на этикетке упаковки должен быть указан состав растворителя. На упаковке концентратов для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм дополнительно должно быть указано, что раствор разводят перед использованием в соответствии с инструкцией по применению. Хранение осуществляют в соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы» и ОФС «Хранение лекарственных средств». В стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность лекарственной формы для парентерального применения в течение указанного срока годности, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье. Если в ампулах выписывают жидкие органопрепараты, новогаленовые препараты и официнальные растворы, имеющие промышленное название, то в рецепте указывают только название лекарственного препарата и его количество в миллилитрах. Ряд лекарственных веществ выписывают в ампулах или флаконах в сухом виде и готовят раствор или суспензию непосредственно перед их применением. В качестве растворителей используют воду для инъекций, растворы хлорида натрия, глюкозы, некоторые растительные масла. При выписывании сухого вещества для инъекций указывается название лекарственного вещества и его количество в одной ампуле, затем – количество ампул. Порядок разведения вещества и путь введения указывают в сигнатуре. При выписывании лекарственных средств во флаконах соблюдают те же правила, что и при их выписывании в ампулах, при этом обозначение "во флаконах" в рецепте не указывают. При выписывании лекарственных форм для инъекций, которые изготавливают в аптеках, в рецепте делают указание о стерилизации лекарства: пишут - Sterilisetur! (Пусть будет простерилизовано!). |