Антибиотики. Лекции на тему "Антибиотики" А. В. Тихонов
 Скачать 0.58 Mb.
|
|
Окончание таблицы 4
Первые цефалоспориновые антибиотики (цефалоридин) обладали нефротоксичностью вплоть до некроза почечных канальцев. В настоящее время применение таких препаратов запрещено. Современные цефалоспорины могут в дозах 8 – 12 мг/сутки повреждать почки у пациентов с почечной недостаточностю. Нефротоксичность цефалоспоринов усиливается при их комбинированном применении с аминогликрзидами и "петлевыми" мочегонными средствами. На фоне приема цефамандола, цефотетана и цефоперазона возникает непереносимость спирта этилового по типу тетурам-алкогольной пробы. Цефоперазон может вызывать диарею, так как в значительном количестве выводится с желчью в кишечник. Серьезным осложнением терапии цефалоспоринами (особенно цефоперазоном) являются кровотечения вследствие гипопротромбинемии, тромбоцитопении, нарушения агрегации тромбоцитов. При кровотечении используют препараты витамина К. Цефалоспорины для приема внутрь опасны из-за развития дисбактериоза и псевдомембранозного колита. Противопоказанием к применению всех цефалоспоринов является гиперчувствительность. Большинство антибиотиков этой группы не назначают при беременности, заболеваниях пищеварительного тракта и кровотечениях в анамнезе. На период лечения прекращают грудное вскармливание. При применении цефалоспоринов (кроме цефоперазона) на фоне почечной недостаточности требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина. прочие антибиотики, имеющие в структуре -лактамное кольцо Группа карбапенемов В России применяются ИМПЕНЕМ и ПЕРОПЕНЕМ (МЕРОНЕМ), в Японии – также биапенем и панипенем. Изучаются карбапенемы для приема внутрь – санфетринем и фаропенем. Первый препарат группы карбопенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. Он продуцируется микроорганизмами Streptomycescattleya. Меропенем представляет собой стабильное производное имипенема. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических представителей карбапенемов. Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию бактериальных -лактамаз по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации. Чаще они используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии. Имипенем вызывает эрадиакцию преимущественно грамположительных бактерий, меропенем в большей степени подавляет грамотрицательные бактерии, включая синегнойную палочку, ацинетобактер, бактероиды, возбудителей сапа и мелиоидоза. Карбапенемы аналогично другим антибиотика группы β-лактамов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Они легче других β-лактамов проникают через порины клеточной стенки, так как имеют в молекуле положительный и отрицательный заряды, измененное положение атома серы и разветвленную боковую цепь. Терапевтический эффект карбопенемов зависит не от максимальной концентрации, а от времени поддержания ее выше минимальной постоянной концентрации (МПК) для данного возбудителя. Необходимо поддерживать постоянную концентрацию антибиотиков в крови на уровне 2 – 4-кратных значений МПК. В связи с этим основное значение имеет не величина разовой дозы, а периодичность инъекций. Для карбапенемов типично длительное постантибиотическое действие в отношении грамотрицательных бактерий. Они препятствуют выделению бактериальных эндотоксинов, вызывающих инфекционно-токсический шок и другие гемодинамические нарушения. Преимуществом меропенема является способность проникать в макрофаги и усиливать их фагоцитарную активность. Под влиянием меропенема ускоряется уничтожение фагоцитированных микроорганизмов. Природная резистентность к карбапенемам характерна для флавобактерий, приобретенная резистентность возникает редко (выявена только у 7 штаммов синегнойной палочки). Спектр активности. Карбапенемы активны в отношении грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов. К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, гонококки, менингококки, пневмококки (по активности в отношении пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину). Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III - IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации. Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов. Однако карбапенемы инактивируются под влиянием карбапенемаз. Карбапенемазы продуцируют шигеллы, ацинебактер, синегнойная палочка и другие бактерии. Известны вспышки гопитальных инфекций, вызванных граморицательными микроорганизмами, выделяющими карбапенемазы. Вторичная устойчивость микроорганизмов к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых микроорганизмов характерна перекрестная резистентность ко всем препаратам. Комбинированный препарат ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН (ТИЕ-НАМ) вводят в вену капельно, так как при инъекции болюса возникают тошнота и рвота. Карбапенемы в минимальной степени (2%) связываются с белками крови, проникают во все ткани и среды организма, включая спинномозговую жидкость и некротизированную ткань поджелудочной железы. 70% их дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Антибиотики удаляются из организма при гемодиализе. Карбапенемы необходимы для эмпирической терапии тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой. В большинстве случаев монотерапия карбапенемами заменяет комбинированное применение 3 препаратов – цефалоспорина III генерации, аминогликозида и метронидазола. Эффективность лечения с помощью карбапенемов составляет 70 – 90%. Показания к назначению следующие: - госпитальная пневмония (в том числе у больных с искусственной вентиляцией легких); - легочный сепсис при муковисцидозе; - осложненные инфекции мочевыводящих путей; - внебольничные и госпитальные интраабдоминальные инфекции (80% случаев – деструктивные поражения органов брюшной полости, 20% - оперативные вмешательства и травмы); - гинекологические и акушерские инфекции; - инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; - диабетическая стопа; - нейтропеническая лихорадка; - эндокардит, сепсис; - менингит и абсцесс мозга (назначают только меропенем); - профилактика инфекционных осложнений наркоза и периоперационных инфекций. У 20% больных инъекции имипенема сопровождаются побочными эффектами – тошнотой, рвотой, диареей, аллергическими реакциями (в 50% случаев они являются перекрестными с другими β-лактамами). При заболеваниях центральной нервной системы и почечной недостаточности появляется риск тремора и судорог вследствие антагонизма с ГАМк. Меропенем переносится значительно лучше – не вызывает диспепсические нарущения и судороги. Карбапенемы противопоказаны при гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам, беременности, младенцам до 3 мес. На период лечения отказываются от грудного вскармливания. МОНОБАКТАМЫ Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacteriumviolaceum. Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бактерицидным эффектом. Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру аминогликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резистентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется β-лактамазами грамположительных бактерий расширенного спектра, но устойчив к β-лактамазам грамотрицательной микрофлоры. Препарат равномерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60 – 75% дозы выводится неизмененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит. Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны: - при обострении хронического бронхита, внебольничной и госпитальной пневмонии; - интраабдоминальной и гинекологической инфекциях; - инфекциях мочевыводящих путей; - инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов; - сепсисе. Побочные эффекты азтреонама – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтреонам реже других β-лактамов вызывает аллергические реакции (возможны перекрестная аллергия с цефтазидимом). Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскармливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают. МАКРОЛИДЫ Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызыванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизмами. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах. Первый препарат группы антибиотиков-макроликдов – эритромицин был выделен в 1952 г. McGuire из культуральной жидкости грибка Streptomyceserythreus, обитающего в почве Филлипинского архипелага. Вслед за эритромицином появился олеандомицин (в настоящее время не используется), спустя 2 года был открыт спирамицин. В современной клинической практике нашли применение около 20 антибиотиков-макролидов. В основе их химической структуре лежит 14, 15, 16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров. Важной особенностью антибиотиков-макролидов является способность действовать на бактерии, устойчивые к пенициллину. Поэтому их относят к группе антибиотиков резерва. Различают три поколения макролидов: I поколение: эритромицин, олеандомицин. II поколение: спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин. III поколение: азитромицин (сумамед). В основу их деления положен спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты. Механизм действия. Эти антибиотики ингибируют синтез белка микробной клетки (угнетают фермент пептидтрансферазу). Препараты этой группы малотоксичны, довольно стойкие и удобные для лечебного применения, так как назначаются не только внутрь, но и парентерально. Таблица 5 Классификация макролидов
Таблица 6 Антибиотики группы макролидов
Окончание таблицы 6
* Клатритромицин СР (клацид СР) выпускается в матричных таблетках с замедленным высвобождением антибиотика, назначается 1 раз в сутки. Макролиды в зависимости от вида микроорганизмов и дозы оказывают бактериостатическое или бактерицидное влияние. Они подавляют грамположительные бактерии, продуцирующие β-лактамазу, а также микроорганизмы, локализованные внутриклеточно, - листерии, кампилобактеры, атипичные микобактерии, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, уреаплазмы. Кларитромицин превосходит другие макролиды по активности против Helicobacterpylori и атипичных микобактерий, азитромицин сильнее действует на гемофильную палочку. Рокситромицин, азитромицин и спиромицин подавляют простейших – токсоплазмы и криптоспоридии. Противомикробный спектр макролидов: золотистый стафилококк (чувствительный к метициллину), гемолитические стрептококки, пневмококки, зеленящий стрептококк, менингококки, гонококки, моракселлы, коринебактерии дифтерии, листерии, клостридии газовой гангрены, гемофильная палочка, возбудитель мягкого шанкра, Helicobacterpylori, возбудитель коклюша, атипичные микробактерии (кроме Mycobacteriumfortuitum), бактероиды (Bacteroidesmelaninogenicus, B. oralis), легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, спирохеты. Природная резистетность к макролидам характерна для энтерококков, кишечной микрофлоры, синегнойной палочки, ряда анаэробных возбудителей, вызывающих тяжелые гнойно-воспалительные процессы. Макролиды, не нарушая колонизационной активности кишечных бактерий, не приводят к развитию дисбактериоза. Вторичная резистентностьмикроорганизмов к макролидам развивается быстро, поэтому курс лечения должен быть коротким (до 7 дней), в противном случае их необходимо комбинировть с другими антибиотиками. Следует особо подчеркнуть, что в случае возникновения вторичной устойчивости к одному из макролидов она распространяется на все другие антибиотики этой группы и даже на препараты из других групп: линкомицин и пенициллины. Фармакокинетика. Некоторые макролиды можно вводить внутривенно (эритромицина фосфат, спирамицин). Подкожный и внутримышечный пути не используют, так как инъекции болезненны и отмечается местное повреждение ткани. Все макролиды можно назначать внутрь. Более кислотоустойчивыми являются олеандомицин и антибиотики II и III поколений, поэтому их можно принимать вне зависимости от приема пищи. Независимо от противомикробного действия макролиды обладают следующими эффектами: - препятствуют гиперсекреции бронхиальной слизи, оказывая мукорегуляторное влияние (при сухом непродуктивном кашле рекомендуется дополнительно принимать муколитические средства); - ослабляют воспалительную реакцию в результате антиоксидантного влияния и торможения синтеза простагландинов, лейкотриенов и интерлейкинов (применяются для лечения панбронхита и стероидзависимой бронхиальной астмы); - проявляют иммуномодулирующие свойства. Уникальной особенностью кларитромицина является противоопухолевое действие. Макролиды всасываются в кровь из двенадцатиперстной кишки. Основание эритромицина в значительной степени разрушается желудочным соком, поэтому он применяется в виде эфиров, а также в таблетках с кишечнорастворимым покрытием и капсулах. Новые макролиды устойчивы к кислой среде, всасываются быстро и полностью, хотя многие препараты подвергаются пресистемной элиминации. Пища снижает биодоступность макролидов на 40 – 50% (кроме джозамицина и спирамицина). Связь макролидов с белками крови варьирует от 7 до 95%. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, накапливаются в секрете предстательной железы (40% от концентрации в крови), экссудате среднего уха (50%), миндалинах, легких, селезенке, печени, почках, костях, преодолевают плацентарный барьер (5 – 20%), поступают в грудное молоко (50%). Содержание антибиотиков значительно выше внутри клеток, чем в крови. Нейтрофилы, обогащенные макролидами, доставляют эти антибиотики в очаги инфекции. Макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, полости рта, мочеполовой системы, вызванных внутриклеточными возбудителями и грамположительными бактериями, резистетными к пенициллинам и цефалоспоринам. Основные показания к их назначению следующие: - инфекции верхних дыхательных путей – стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит; - инфекции нижних дыхательных путей – обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, включая атипичную (у 20 – 25% больных пневмония обусловлена микоплазменной или хламидийной инфекцией); - коклюш; - дифтерия (эритромицин в сочетании с противодифтерийной сывороткой); - инфекции кожи и мягких тканей; - инфекции полости рта – периодонтит, периостит; - гастроэнтерит, вызванный кампилобактером (эритромицин); - эрадикция Helicobacterpylori при язвенной болезни (кларитромицин, азитромицин1); - трахома (азитромицин); - инфекции, передаваемые половым путем, - хламидиоз, венерическая лимфогранулема, сифилис без поражений нервной системы, мягкий шанкр; - болезнь Лайма (азитромицин); - инфекции, вызванные атипичными микробактериями у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин); - паразитарные инвазии – токсоплазмоз (спирамицин), криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин); - профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); - санация носителей менингококков (спирамицин); - круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на бензилпенициллин (эритромицин); - профилактика эндокардита в стоматологии (кларитромицин, азитромицин). В перспективе макролиды найдут применение в терапии атеросклероза, так как этиологическим фактором этого заболвания в 55% случаев является Chlamidiapneumonae. Макролиды оцениваются как малотоксичные противомикробные средства. Изредка они вызывают аллергические реакции в виде лихорадки, кодной сыпи, крапивницы, эозинофилии. Эритромицин и, в меньшей степени, джозамицин и спирамицин вызывают диспепсические расстройства. Через 10 – 20 дней лечения эритромицином и кларитромицином может развиваться холестатический гепатит с тошнотой, рвотой, спастической болью в животе, лихорадкой, желтухой, ростом активности аминотрансфераз в крови. При биопсии печени определяются холестаз, некроз паренхимы, перипортальная клеточная инфильтрация. При внутривенном вливании макролидов могут возникнуть тромбофлебит, обратимое ухудшение слуха, удлинение интервала Q – T и другие формы аритмий. Эритромицин и кларитромицин, ингибируя цитохром Р-450 печени, пролонгируют и усиливают действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс (транквилизаторы, карбамазепин, вальпроаты, теофиллин, дизопирамид, эргометрин, кортикостероиды, астемизол, терфенадин, циклоспорин). Новые макролиды лишь незначительно изменяют метаболизм ксенобиотиков. Макролиды противопоказаны при гиперчувствительности, беременности и грудном вскармливании. У больных почечной недостаточностью дозу кларитромицина снижают в соответствии с клиренсом креатинина. При тяжелых заболеваниях печени необходима коррекция дозы всех макролидов. На время антибиотикотерапии следует отказаться от употребления алкогольных напитков. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||