часть_1_2012. Лекции по биологии в 2х кн. Ч. I. Цитология и генетика Под ред проф. Т. В. Викторовой. Уфа, 2012. 192 с., ил
 Скачать 13.87 Mb.
|
|
Глава10 Генотипическая (наследственная) изменчивость. Комбинативная и мутационная изменчивость. Свойства мутаций. Классификация мутаций. Геномные, хромосомные, генные мутации. Генная терапия Генетика изучает не только наследственность, но и изменчивость организмов. Изменчивостью называют способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания. Различают два типа изменчивости: ненаследственную, или модификационную, т.е. изменчивость, при которой изменений генотипа не происходит, и наследственную, или генотипическую. Генотипическая (наследственная) изменчивость подразделяется на комбинативную и мутационную. Комбинативная изменчивость Комбинативная наследственная изменчивость обусловлена появлением новых комбинаций генов в генотипе дочернего организма. Разнообразные сочетания генов приводят к появлению у потомства новых фенотипов по сравнению с фенотипами обоих родителей. Источники комбинативной изменчивости: 1.Рекомбинация генов при кроссинговере. 2.Независимое расхождение хромосом и хроматид при мейозе. 3.Случайное сочетание хромосом при оплодотворении. С комбинативной изменчивостью связано явление гетерозиса, т.е. повышенной гибридной силы, которое широко используется в сельском хозяйстве. Гетерозис наблюдается в первом поколении при гибридизации между разными сортами растений. У гибридов увеличивается рост, жизнестойкость, урожайность. Ярко выражен гетерозис у кукурузы. Гетерозис можно объяснить тем, что у гибридов увеличивается число доминантных генов, которые в сочетании друг с другом оказывают положительное влияние на проявление признаков (комплементарность, полимерное действие генов). Например, доминантные аллели разных генов А и В влияют на роста растения. При скрещивании родительских форм с генотипами Аавв и ааВВ появляются гибриды АаВв – более высокие и мощные.  Мутационная изменчивость Мутацией (от лат. mutatio – перемена) называют внезапное, скачкообразное изменение генетического материала, возникающее спонтанно или под влиянием внешних воздействий на организм, передающееся по наследству. Термин “мутация” был впервые введен де Фризом. На рис. 9.1. приведена классификация мутаций. Классификация мутаций Мутации можно объединять, в группы—классифицировать по характеру проявления, по месту или, по уровню их возникновения. Мутации по характеру проявления бывают доминантными и рецессивными (1). Доминантные мутации проявляются в фенотипе в 1-м поколении. Если доминантные мутации неблагоприятные, то организмы могут оказаться нежизнеспособными или неплодовитыми. Такие мутации элиминируют. Большинство мутаций являются рецессивными, т.е. не проявляются у гетерозигот и способны накапливаться в поколениях, уклоняясь от действия естественного отбора. Мутации нередко понижают жизнеспособность или плодовитость. Мутации, резко снижающие жизнеспособность, частично или полностью останавливающие развитие, называют полулетальными а несовместимые с жизнью — летальными (2). Нейтральные мутации формируют полиморфизмы – генетическое разнообразие индивидуумов. Примером нейтральных мутаций у человека могут быть разные группы крови, разный цвет волос или глаз. Многие нейтральные мутации затрагивают некодирующие участки генома и не проявляются фенотипически. Бывают случаи, когда некоторые вредные рецессивные мутации могут оказаться полезными для организмов и гетерозиготные носители таких мутаций будут иметь преимущество при естественном отборе. Например, серповидно-клеточная анемия сопровождается изменением формы эритроцитов, в результате гетерозиготные носители мутации устойчивы к малярии). Мутации подразделяют по месту их возникновения или по типу мутировавших клеток. Мутация, возникшая в половых клетках, не влияет на признаки данного организма, а проявляется только в следующем поколении. Такие мутации называют генеративными. Если изменяются гены в соматических клетках, такие мутации проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении. Такие мутации называют соматическими. Соматические мутации возникают очень часто и в большинстве случаев остаются незамеченными для организма. Но в некоторых случаях мутации соматических клеток дают начало злокачественной трансформации и развитию опухоли.  Рис. 9.3. Схема образования тиминовых димеров под влиянием ультрафиолетового освещения. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом. Факторы, которые способны вызывать мутации, называются мутагенами (рис.9.2). Организм, который приобрел новый признак в результате мутации, называется мутантом. Мутации характеризуются следующими свойствами:
По причинам возникновения мутации могут быть спонтанными и индуцированными. Индуцированные мутации возникают под действием мутагенных факторов, которые можно подразделить на 3 большие группы: физические, химические и биологические. К физическим мутагенам относятся различные виды излучений, температура, влажность, шум, вибрация и т.д. Основные механизмы их действия:
К химическим мутагенам относятся: а) природные органические и неорганические соединения (нитриты, нитраты, гормоны, алколоиды, бензол, фенол и т.д.) б) продукты промышленной переработки природных соединений – угля, нефти (ароматические углеводороды, бензпирен …) в) синтетические вещества, ранее не встречавшиеся в природе – ксенобиотики (пестициды, инсектициды, никотин, пищевые добавки, консерванты, лекарственные вещества …) г) некоторые метаболиты организма человека (хлороформ – фосген, парацетамол – яд, повреждающий печень и почки …) Механизм действия химических факторов:
Биологические мутагенные факторы – вирусы (встраиваются в ДНК хозяина – человека), бактерии (продукты их метаболизма относятся к химическим мутагенам).  Мутации классифицируют по уровню их возникновения. В соответствии с уровнями организации наследственного материала различают генные, хромосомные и геномные мутации. 1. Геномные (изменения числа хромосом – полиплоидия, гаплоидия, анеуплоидия). 2. Хромосомные (изменения структуры хромосом – хромосомные аберрации). 3. Генные (изменения структуры генов – молекулы ДНК) К геномным мутациям относятся полиплоидии и гетероплоидии (см. лекцию №8 – хромосомные болезни человека). Существуют хромосомные и генные мутации. К геномным мутациям относятся также изменения кариотипа (изменение числа хромосом).. Полиплоидия — увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. В соответствии с этим у растений различают триплоиды (Зп), тетраплоиды (4п) и т. д. В растениеводстве известно более 500 полиплоидов (сахарная свекла, виноград, гречиха, мята, редис, лук и др.). Все они выделяются большой вегетативной массой и имеют большую хозяйственную ценность. Большое многообразие полиплоидов наблюдается в цветоводстве: если одна исходная форма в гаплоидном наборе имела 9 хромосом, то культивируемые растения этого вида могут иметь 18, 36, 54 и до 198 хромосом. Полиплоиды пблучают в результате воздействия на растения температуры, ионизирующей радиации, химических веществ (колхицин), которые разрушают веретено деления клетки. У таких растений гаметы диплоидны, а при слиянии с гаплоидными половыми клетками партнера в зиготе возникает триплоидный набор хромосом (2п + п = Зп). Такие триплоиды не образуют семян, они бесплодны, но высокоурожайны. Четные полиплоиды образуют семена. Гетероплоидия —изменение числа Хромосом, не кратное гаплоидному набору. При этом набор хромосом в клетке может быть увеличен на одну, две, три хромосомы (2п + 1; 2п + 2; 2п + 3) или уменьшен на одну хро мосому (2л-1). Например, у человека с снндромом Дауна оказывается одна лишняя хромосома по 21-й паре и кариотип такого человека составляет 47 хромосом У людей с синдромом Шерешевского —Тернера (2п-1) отсутствует одна Х-хромосома и в кариотипе остается 45 хромосом. Эти и другие подобные отклонения числовых отношений в кариотипе человека сопровождаются расстройством здоровья, нарушением психики и телосложения, снижением жизнеспособности и др. К хромосомным мутациям относятся мутации, связанные с нарушением структуры хромосом. Существуют следующие виды перестроек хромосом: отрыв различных участков хромосомы, удвоение отдельных фрагментов, поворот   Рис. 9.5. Классификация генных мутаций. участка хромосомы на 180° или присоединение отдельного участка хромосомы к другой хромосоме (см. рис. 8.2., рис. 9.4.). Подобное изменение влечет за собой нарушение дозы и функции генов в хромосоме, а также приводят к нарушению наследственных свойств организма, а иногда вызывают его гибель. Различают следующие типы хромосомных нарушений: делеции (утрата части хромосомы), дупликации (удвоение участка хромосомы), транслокации (перестройки), инверсии, инсерции. К генным мутациям (рис.9.5.) относятся изменения структуры гена, воспроизводимые в последовательных циклах репликации ДНК и передающиеся потомству в виде новых вариантов признаков. Генные мутации затрагивают структуру самого гена. Поскольку ген является элементарной единицей функции наследственного материала и отвечает за определенный признак, его изменения приводят к новым вариантам признака. Поэтому ген является элементарной единицей изменчивости. Причина генных мутаций - нарушение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК, которое может быть связано с заменой одних нуклеотидов на другие (составляют 20% спонтанно возникающих генных нарушений), включением в состав ДНК новых нуклеотидов (инсерции) или выпадением ряда нуклеотидов из ДНК (делеции), изменением последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК (инверсии). Все эти мутации могут приводить к изменению последовательности аминокислот в молекуле синтезируемого белка (либо за счет изменения генетического кода (замены), либо за счет сдвига рамки считывания (делеции и инсерции, не кратные 3). В результате генных мутаций изменяется синтез соответствующих белков, что может привести либо к повышению активности, либо к ее потере, но может и не наблюдаться изменения признака. Большинство генных мутаций дают отрицательный эффект и обусловливают выпадение какой-либо ферментативной активности. Степень проявления дефекта может быть различной. У диплоидов мутации возникают только в одном из двух аллелей, в результате чего возникают гетерозиготы, фенотип которых определяется взаимодействием аллелей. В настоящее время известно, что ядерная ДНК передает не всю генетическую информацию. ДНК также содержится в митохондриях и пластидах, в частности в хлоропластах. Эти ДНК подвержены мутациям, которые приводят к изменениям последовательности аминокислот в структурных белках. Изменение признака может происходить и в цитоплазме клетки и передаваться дочерним (к примеру, передача каппа-частиц у туфельки при конъюгации). Передача информации через цитоплазму клетки называется цитоплазматической наследственностью. При помощи отводков и прививок удается сохранить возникшие изменения у растений и они оказываются стойкими, наследственными. Большинство мутаций рецессивны. Частота возникновения отдельных спонтанных мутаций выражается числом гамет одного поколения, несущих определенную мутацию, по отношению к общему числу гамет. В природных условиях мутация каждого отдельного гена происходит очень редко. У организма имеется несколько тысяч генов, так что общее число мутаций оказывается значительным. Частоты, определенные для некоторых видов растений, животных и микроорганизмов, оказываются близкими по величине и составляют в среднем от 10-4 до 10-9 (т.е. от 1 из 100 тыс. или 1 из 10 млрд гамет несет вновь возникшую мутацию в определенном локусе). Частота мутаций для различных генов неодинакова: например, у отдельных генов растений она достигает 10-2. Общая частота мутаций колеблется у разных видов организмов от нескольких процентов (одноклеточные водоросли, низшие грибы, бактерии) до 25% (дрозофила) всех гамет одного поколения. Такая частота мутаций свойственна спонтанным мутациям. Экспериментально частоту мутаций можно увеличить. В природных условиях мутации происходят при резких изменениях температуры, под влиянием ультрафиолетового излучения и по другим причинам. Однако в большинстве случаев истинные причины мутаций остаются неизвестными. В настоящее время разработаны методы, позволяющие увеличить число мутаций искусственными средствами. Впервые резкое повышение числа возникающих наследственных изменений было получено под влиянием лучей Рентгена. В экспериментальных условиях число мутаций увеличивают за счет изменения температуры в пределах, переносимых организмом; при действии на репродуктивные клетки рядом химических веществ (например, пестицидов) и различных видов облучения (лучи Рентгена, электроны, ультрафиолетовые и g-лучи, нейтроны). Генные мутации приводят к появлению моногенных наследственных болезней. У человека около 4,5 тыс. заболеваний связаны с генными мутациями. Популяции человека характеризуются определенной частотой и спектром различных мутаций. Это характеризует генетический груз популяции – т.е. часть наследственной изменчивости, характеризующуюся появлением менее приспособленных особей (больные наследственными заболеваниями или носители мутантных генов), которая при определенных условиях подвергается избирательному действию естественного отбора. По образному выражению академика Холдейна «Генетический груз – это цена, которую вынуждена платить популяция за право эволюционировать». Естественно, генетический груз включает как уже циркулирующие в популяции мутации, передающиеся из поколения в поколения, так и новые мутации. По оценкам отечественных генетиков (Бочков Н.П., 1995) величина генетического груза в европейских популяциях и в России составляет 5,5%, из которых 1% - моногенные наследственные болезни, 0,5% - хромосомные болезни, 3-4% - многофакторные болезни с выраженным генетическим компонентом. Важно отметить, что спектр и частоты различных мутаций, а также нейтральных полиморфизмов, характеризуются выраженной популяционной специфичностью. Т.е. они характерны для населения определенного региона или этноса и существенно отличаются от аналогичных характеристик в других географических регионах. Методом лечения наследственных моногенных болезней должна стать генная терапия, однако лишь в самые последние годы появились реальные предпосылки для ее практического применения. Уже в ближайшем будущем генная терапия займет ведущее место в лечении многих болезней, считавшихся ранее неизлечимыми. Значительно раньше появились эффективные методы традиционной терапии, не изменяющие генотип и направленные на коррекцию метаболических или иммунологических дефектов, возникающих под влиянием мутантных генов. При раннем распознавании болезни с помощью этих методов удается моделирование нормального фенотипа. Генная терапия Генная терапия – это метод введения фрагмента ДНК в клетки больного человека с целью замещения функции мутантного гена и лечения наследственных болезней. В конце 60-х годов было показано, что клетки животных и человека способны поглощать экзогенную ДНК и встраивать ее в свой геном, после чего проявляются экспрессия введенных генов, в частности, в виде синтеза отсутствовавших ранее белков и ферментов. Были разработаны методы доставки ДНК в клетки с помощью вирусов и других носителей. Впервые попытка генной терапии в клинике была предпринята М. Клайном в 1983 году, когда им было осуществлено введение нормального бета-глобинового гена больным бета-талассемией. Позднее были проведены клинические эксперименты по генотерапии рака. В лейкоциты больных злокачественной меланомой и поздними стадиями рака были введены гены, маркирующие злокачественные клетки (чтобы их могла узнавать иммунная система). У половины больных размеры опухолей уменьшились в два раза и более. В настоящее время насчитывается более 40 заболеваний, при которых может быть использована генная терапия – от редких форм (недостаточность аденозин -деманиазы) до распространенных, таких как рак, болезни сердечно-сосудистой системы и иммунодефициты. Весьма важно, чтобы фрагменты ДНК и соответствующие гены были введены в клетки, которые были бы способны к последующему делению (клетки печени, стволовые клетки костного мозга и т..п.). Наиболее сложная проблема – это перенос фрагмента ДНК (гена) в клетку. В большинстве случаев для этих целей используются генетически модифицированные вирусы или вирусные векторы, чаще всего мышиные ретровирусы. Они способны инфицировать любую клетку и вместе с желаемым фрагментом ДНК легко включаются в геном клетки-хозяина ДНК. Из них с помощью генно-инженерных методов удаляются нуклеотиды, ответственные за их размножение, однако введенный с вирусом-вектором ген передается дочерним клеткам при клеточном делении. Однако эти векторы не годятся для введения ДНК-фрагментов в неделящиеся клетки человека, например, в нейроны. Они мало пригодны для переноса генов в клетки, отличающиеся низкой митотической активностью, например, в клетки эпителия дыхательных путей. Эти обстоятельства обусловили поиск других вирусных векторов, среди которых внимание привлекли аденовирусы. Из них также удаляются нуклеотиды, ответственные за репликацию. Аденовирусы могут переносить ДНК в неделящиеся клетки, чем отличаются от ретровирусов. Но в этом случае переносимая аденовирусом ДНК не встраивается в геном клетки хозяина, она остается вне хромосом, хотя и проявляет генную активность. В силу эписомальной локализации она не передается дочерним клеткам. Но с другой стороны, аденовирусные векторы позволяют вводить гены в клетки нервной системы и эпителий дыхательных путей. В качестве вектора генов используется также вирус простого герпеса - тип 1. Этот вектор легко встраивает экзогенную ДНК в нейроны, клетки печени. Как и другие вирусы-векторы, герпес-вирус подвергается генно-инженерной обработке, ведущей у утрате его способности к размножению (деления части вирусной ДНК). Наряду с биологическими также применяются физико-химические методы введения экзогенной ДНК в клетки хозяина. Разработана технология микроинъекций ДНК в клетки (миоциты), а также введение генов с помощью липосом. Методы генной терапии постепенно входят в арсенал современных эффективных методов лечения наследственных заболеваний человека, что особенно важно в тех случаях, когда других возможностей их лечения не существует. Наследственный дефицит гормона роста, проявляющийся выраженной низкорослостью, может быть устранен с помощью генной терапии. Ген гормона роста удалось ввести в миоциты, которые начинали продуцировать этот гормон. В настоящее время ведутся интенсивные разработки методов генной терапии рака. Одна из возможностей состоит в том, чтобы ввести в опухолевые клетки гены, продуцирующие такие белки, которые позволяют иммунной системе организма распознавать и уничтожать эти клетки (например, ген интерферона). Другой путь заключается во введении в опухолевые клетки вирусных генов, которые позволяют использовать с лечебными целями противовирусные препараты. Методы трансплантации тканей, в частности, трансплантация костного мозга, также могут быть отнесены к категории генной терапии. Сочетание возможностей генетики и клинической педиатрии позволит уже в недалеком будущем решать сложнейшие вопросы лечения и профилактики наследственных моногенных болезней. Современная медицинская и клиническая генетика – это пример единения науки и практики. Исследования, еще недавно представляющиеся сугубо теоретическими, в считанные годы получают реальный практический выход на благо здоровья настоящего и будущих поколений. Глава 11 Роль наследственных и средовых факторов в формировании фенотипа. Модификационная изменчивость. Норма реакции признака. Экспрессивность, пенетрантность. Фенокопии и генокопии Каждый организм развивается и обитает в определенной среде, испытывая на себе действие ее факторов, способных изменять морфологические и физиологические свойства организмов, т.е. их фенотип. Напомним, что фенотип – это совокупность всех признаков и свойств организма, реализуемых в определенных условиях среды. Изменчивость организмов, возникающая под влиянием факторов внешней среды и не затрагивающая генотипа, называется модификационной. Фенотипические изменения, вызываемые факторами окружающей среды, называются модификациями. Модификационная изменчивость отличается следующими особенностями:
Возникновение модификаций связано с воздействием условий среды на ферментативные реакции, протекающие в организме: Г   ен белок биохимическая реакция признакУсловия среды Однако не следует забывать, что развитие любого признака определяется, прежде всего, генотипом. Вместе с тем, гены определяют возможность развития признака, а его появление и степень выраженности во многом определяется условиями среды. Так, зеленая окраска растений зависит не только от генов, контролирующих синтез хлорофилла, но и от наличия света. При отсутствии света хлорофилл не синтезируется. Не все признаки могут меняться под влиянием условий среды. В зависимости от этого признаки бывают пластичными (цвет кожи, вес, скорость ферментативных реакций, т.е. количественные признаки) и непластичными (качественные признаки: цвет волос, цвет глаз, рост, группа крови и т.д.). Например, деревья различаются по высоте, размеру кроны и т. д. Это связано с тем, что растения со сходным генотипом развиваются в условиях разной влажности, освещенности, состава почвы. Все листья одного дерева имеют одинаковый генотип, однако они отличаются по фенотипу, например по размерам. Частота встречаемости листьев разного размера неодинакова. Как показали наблюдения, наиболее часто встречаются листья со средним выражением признака. Объясняется это тем, что листья развиваются в различных условиях. Мелкие листья формируются в неблагоприятных условиях, например при плохой освещенности и недостаточной влажности и т.д. Самые крупные листья развиваются в наиболее благоприятных условиях. Несмотря на то, что под влиянием условий внешней среды пластичные признаки могут изменяться, эта изменчивость не беспредельна. Даже в случае нормального развития признака степень его выраженности различна. Так, на поле пшеницы можно обнаружить растения с крупными колосьями (20 см и более) и очень мелкими (3-4 см). Это объясняется тем, что генотип определяет определенные границы, в пределах которых может происходить изменение признака. Степень варьирования признака, или пределы модификационной изменчивости, называют нормой реакции. Как правило, пластичные (количественные) признаки (урожайность, размер листьев, удойность коров, яйценоскость кур) имеют более широкую норму реакции, нежели качественные признаки (цвет шерсти, жирность молока, строение цветка, группа крови). Чем шире норма реакции признака, тем больше у организма возможностей для приспособления к условиям среды обитания. Учение о норме реакции имеет в виду, что хотя проявления генотипа зависят от условий среды, тем не менее они происходят лишь в определенных пределах, ограниченных возможностями данного генотипа (т.е. норма реакции зависит от генотипа). Примером может служить опыт с чистопородными крольчатами одного помета (генотип у всех одинаковый). Часть крольчат кормят обильно, другие получают минимальный рацион. Выросших животных различают по величине. Но как бы обильно не кормили кроликов I группы, они остаются не больше определенной величины. Напротив, как бы плохо не кормили кроликов II группы, если они выживут, они тоже будут не меньше определенной величины. Крайние величины роста и веса зависят от нормы реакции того генотипа, который получен от родителей. (Это свойство используется, например, при отборе детей в группы волейбола или баскетбола, когда учитывают рост родителей). Знание нормы реакции имеет большое значение для практики. Модификационная изменчивость многих признаков растений, животных и человека подчиняется общим закономерностям. Эти закономерности выявляются на основании анализа проявления признака у группы из n особей, из которая называется выборочной совокупностью. Каждое конкретное значение изучаемого признака называют вариантой и обозначают буквой v. Частота встречаемости отдельных вариант обозначается буквой p. Количественные признаки можно измерить и построить вариационный ряд, в котором особи располагаются по возрастанию показателя изучаемого признака. На основании вариационного ряда строится вариационная кривая - графическое отображение частоты встречаемости каждой варианты (рис. 10.2.). Знание закономерностей модификационной изменчивости имеет большое практическое значение, поскольку позволяет предвидеть и заранее планировать степень выраженности многих признаков организмов в зависимости от условий внешней среды. Итак, необходимо еще раз подчеркнуть:
Знания о закономерностях модификационной изменчивости широко используют на практике. Известно, что фенотип особи - это результат взаимодействия генотипа и факторов внешней среды. Следовательно, изменение условий среды может влиять на фенотип. Например, при соблюдении норм кормления и содержания животных можно увеличить их продуктивность, получить от них больше шерсти, мяса, молока. За счет дополнительного освещения растений в теплицах, улучшения минерального питания, водоснабжения можно повысить урожаи овощей. Таким образом, любой признак обусловлен генотипом, но его фенотипическое проявление может изменяться под влиянием условий среды в пределах нормы реакции по этому признаку. Степень фенотипического проявления данного генотипа называется экспрессивностью. Влияние средовых факторов на экспрессивность признака можно продемонстрировать на примере усиления пигментации кожи у человека при УФ-облучении. Другой пример – тяжесть течения большинства болезней (экспрессивность) во многом зависит от условий ухода за больным человеком. При адекватном лечении, хорошем питании и т.д. любая болезнь протекает более легко. Примером может служить легкое течение фенилкетонурии при своевременной постановке диагноза и применении безфенилаланиновой белковой пищи (экспрессивность признака снижена благодаря созданию определенных условий). Другим показателем фенотипического проявления является пенетрантность – т.е. частота фенотипического проявления генотипа или гена. Пенетрантность – это процент особей, у которых генотип проявился в фенотипе, по отношению к общему числу особей, у которых данный генотип мог бы проявиться. Например, если из 100 человек с какой-то мутацией заболевание проявляется у всех 100, то пенетрантность равна 100% (П=(генотип проявился/генотип имелся)*100%. В остальных случаях говорят о неполной пенетрантности и указывают ее процент (например, пенетрантность подагры для женщин – 0% (женщины не болеют), а для мужчин – 20% (т.е. из всех мужчин с наличием данного генотипа заболеют подагрой только 20%)). Термины экспрессивность и пенетрантность введены в 1927 г. Советским ученым-генетиком Тимофеевым-Рессовским. Обе закономерности необходимо иметь в виду при изучении наследственности у человека. Следует помнить, что гены, контролирующие патологические признаки, могут иметь различную пенетрантность и экспрессивность, т.е. проявляться не у всех носителей аномального генотипа, а у болеющих степень тяжести болезни может быть различной в зависимости от условий. Из рассмотренных примеров становится ясно, что экспрессивность и пенетрантность имеют большое значение для медицины, поскольку отягощенная наследственная предрасположенность не обязательно должна проявиться, что особенно характерно для многофакторных заболеваний, которых большинство. Значит, многие болезни можно либо предупредить, либо не допустить тяжелого течения заболевания. Это – первостепенная задача врачей. Т.о. наследственность и среда играют большую роль в патогенезе любого заболевания человека. Под действием факторов внешней среды признак может меняться и копировать признаки, характерные для другого генотипа, что обозначается термином фенокопия. Примером фенокопий являются врожденные пороки развития (ВПР). В зависимости от причины возникновения все ВПР делят на наследственные (45%) и экзогенные (55%). Наследственными называют пороки, вызванные изменением генов или хромосом в гаметах родителей, в результате чего зигота с самого возникновения несет мутацию. Генетические факторы начинают проявляться на определенных этапах эмбрионального развития путем нарушения биохимических, клеточных, тканевых и органных процессов. Экзогенными называют пороки развития, возникшие под влиянием тератогенных факторов, которые действовали на плод во время эмбрионального развития и нарушали развитие органов и тканей. Такими факторами могут быть лекарства, пищевые добавки, вирусы, химические соединения, никотин, алкоголь и др. Выраженное тератогенное действие показано для вируса краснухи. Очень страшное событие произошло в 1959-1961 гг. в ряде стран Запада, когда после применения беременными женщинами талидомида (обезболивающий препарат) родилось несколько десятков тысяч детей с тяжелыми ВПР. (другой пример – ртуть в рыбе в японском озере и появление детей с ВПР у жителей деревни, которые питались этой рыбой). Поскольку средовые экзогенные факторы в конечном итоге оказывают влияние на те же биохимические процессы, что и мутации, механизмы возникновения ВПР при их действии такие же, как и при генетических причинах. В результате появляются дети со сходными фенотипическими проявлениями ВПР – фенокопии. При рождении ребенка с ВПР очень трудно сразу установить истинную причину патологии без специальных исследований. Генокопии – это одинаковое фенотипическое проявление мутаций разных генов. Примером генокопий могут служить различные виды гемофилии. Клинически заболевание проявляется снижением свертываемости крови, но причиной этого могут быть мутации в разных генах (фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия Б)). Другой пример – мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера, которые обусловлены мутациями в разных генах, но клиническая картина заболеваний очень сходная. Глава 12 Медицинская генетика. Человек как объект генетических исследований. Методы изучения генетики человека: генеалогический, близнецовый, дерматоглифический, биохимический, методы генетики соматических клеток Одним из разделов генетики является генетика человека или антропогенетика, изучающая закономерности наследственности и изменчивости у человека в норме и при патологии. Термин «антропогенетика» был введен Гальтоном. Разделом антропогенетики является медицинская генетика, изучающая закономерности наследственности и изменчивости при патологии у человека, т.е. причины возникновения заболеваний, характер наследования заболеваний в семье, распространение заболевания в популяции. Генетика человека – одна из важнейших основ теоретической медицины. Одним из основоположников медицинской генетики является выдающийся советский невропатологи С.Н. Давиденков (1880-1961). Он впервые применил методы генетики в клинической практике для анализа ряда наследственных заболеваний, часть из которых была описана впервые. Важной заслугой С.Н. Давиденкова является разработка методов молекулярно-генетического консультирования и первое применение их в нашей стране. Выдающимися учеными нашей страны в области генетики человека являются:
Объектом изучения антропогенетики является человек. Важной особенностью человека, как представителя животного мира, является его не только биологическая, но и социальная сущность (биосоциальная). Биологическая сущность человека определяется местом человека в живой природе. Определим место человека в живой природе.
В соответствии с этой классификацией человек обладает всеми свойствами, которые присущи представителям того или иного уровня организации. Физиологические, морфологические, патологические признаки у человека изучены гораздо детальнее, чем у любого другого организма, даже такого классического объекта генетики, как дрозофила. Социальная, т.е. общественная сущность, определяется человеческим сознанием, поведением в обществе, культурой, т.е. характеризуется особенностями взаимосвязи людей между собой. Социальную сущность человека изучает самостоятельная наука – социология. Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем как объект генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки, связанные с биологической и социальной сущностью. 1. Связанные с биологическими особенностями:
2. Связанные с социальной сущностью: 1). Невозможно проводить эксперименты. 2).По этим причинам невозможно не возможно произвести гибридологический анализ. 3). Необходимо считаться с особенностями культуры и традициями народа, их обычаями. (например: кастовые предрассудки богатых жениться на бедной, национальные и т.д.) Т.о. , человек - относительно неудобный объект для генетических исследований. Но несмотря на все эти трудности генетика человека на сегодня изучена лучше, чем генетика многих других организмов. Основные методы изучения генетики человека 1. Генеалогический 2. Близнецовый 3. Популяционно-статистический 4. Биохимический 5. Онтогенетический 6. Дерматоглифический 7. Цитогенетический 8. Молекулярно-генетический и биологический 9. Метод математического моделирования 10. Генетики соматических клеток В настоящее время интерес и внимание к изучению генетики человека активно возрастает. Глобальная международная программа «Геном человека» имеет своей задачей изучение генома человека на молекулярном уровне. Для ее решения используются современные методы генетики и медицины. Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях людей, особенности наследования признаков в норме и их изменения под действием условий окружающей среды. Целью медицинской генетики является разработка методов диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии человека. Задачами генетики человека являются:
|