Клинические лекции по ФТ ч2. Лекции по факультетской терапии часть ii москва Медицина 2007 2 Редакторы издания
 Скачать 1.44 Mb.
|
|
Морфологически в моноклоновой стадии хронического мие-лолейкоза возникает разрастание миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастание миелоидной ткани в селезенке, печени. Везде имеет место трехростковая пролиферация, резко преобладает гра-нулоцитарный росток. В костном мозге увеличивается содержание мегакариоцитов. Их можно встретить и в селезенке. Лимфатические узлы обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительной терапии бусульфаном. Выделяют три фазы заболевания: • Хроническая • Акселерации • Властный криз. Диагноз может быть поставлен в любую из этих фаз. От этого и будет зависеть дальнейший жизненный прогноз. Хроническая фаза, соответствующая моноклоновой, характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом с левым сдвигом в лейкоцитарной формуле, склонностью к увеличению количества тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением количества молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки. Болезнь, как правило, протекает бессимптомно, и иногда лишь через 1-2 года появляются потливость, повышенная утомляемость, тяжесть в левом подреберье, снижение массы тела. Иногда больные впервые обращаются к врачу с жалобами на одышку и тяжесть в эпигастральной области после еды, вынуждающую их ограничивать количество принятой одномоментно пищи. Эта симптоматика обусловлена сдавлением желудка огромной селезенкой. Большие размеры селезенки всегда свидетельствуют о длительном не диагностированном периоде заболевания. При значительной спленомегалии у большинства больных развиваются инфаркты селезенки, особенно при высоком лейкоцитозе и тромбоцитозе, которые обуславливают лейкостазы и тромбозы. Иногда инфаркт селезенки является поводом для первичного обращения больного к врачу. Клинически инфаркт селезенки характеризуется острыми болями в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину, повышением температуры тела до 38,5°С, тошнотой, рвотой. Пальпация селезенки в этот момент резко болезненна, может выслушиваться шум трения над зоной инфаркта. Печень при хроническом миелолейкозе увеличена лишь у 20-40% больных и почти исключительно при выраженной спленомегалии. К основным клиническим синдромам относятся: - гиперпластический - увеличение селезенки, печени, лейкоцитоз, появление лейкемидов на коже. В основе спленомегалии лежит миелоидная метаплазия селезенки; - интоксикационный - повышение температуры, потливость, слабость, снижение массы тела. Этот синдром прямо пропорционален величине опухолевой массы и обусловлен клеточным распадом, появляется при числе лейкоцитов > 30 х 10 9 /л. Он может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемий; - анемический - головокружение, одышка при незначительной физической нагрузке, мелькание мушек перед глазами, бледность, тахикардия, снижение артериального давления, снижением количества 117 гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов. Уменьшение числа эритроцитов в периферической крови обусловлено тремя механизмами в чистом виде или их комбинациями: 1) поражением эритро-цитарного ростка костного мозга и, следовательно, недостаточной продукцией эритроцитов; 2) чрезмерным разрушением эритроцитов; 3) потерями значительных количеств эритроцитов вследствие кровотечений. - геморрагический - тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, обусловленный способностью опухолевых клеток продуцировать тромбопластины, активированные факторы свертывания, стимуляторы агрегации тромбоцитов и метаболиты, оказывающие повреждающие действие на эндотелий (фактор некроза опухоли), цитоки-ны. Опухолевые клетки снижают фибринолиз и усиливают лейко-стаз (интенсивное приклеивание бластных клеток и лейкоцитов к эндотелию из-за повышенной продукции факторов адгезии). Чем старше больной, тем более выражен последний феномен. В терминальной стадии геморрагический синдром может быть обусловлен и снижением количества тромбоцитов в результате: 1) повышенного их разрушения; 2) повышенного потребления (ДВС-синдром); 3) недостаточного образования; - синдром мочекислого диатеза - обусловленный повышенным клеточным распадом, может сопровождаться - ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурику-рия), появлением камней в почках; - инфекционных осложнений - пневмония, плевриты, гнойное поражение кожи. Эти изменения возникают в результате снижения иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов. Критерии хронической фазы: клиническая симптоматика отсутствует; размеры печени, и селезенки несколько увеличены (1-2 см ниже реберной дуги); нейтрофильный лейкоцитоз > 30 х 10 /л; сдвиг влево до промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов; тромбо-цитоз или нормальное количество тромбоцитов; базофильно-эозинофильная ассоциация (увеличение количества базофилов и эозинофилов); в миелограмме увеличение гранулоцитарного ростка с созреванием, гиперплазия мегакариоцитарного ростка; снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов, вплоть до полного отсутствия; Ph"- хромосома в метафазных пластинках всех рядов (грануло-, моно-, мегакарио-, эритроцитарного ростков); молеку-лярно-генетически определяется ген bcr/abl; в трепанате вытеснение жира гранулоцитарными клетками; адекватный ответ на стандартную терапию. Фаза акселерации клинически и морфологически неоднородна. Она завершает хроническую фазу (знаменует начало поликлоновой фазы) и узнается по резистентности к терапии, т.е. при прогрессировании заболевания, несмотря на удвоенную дозу цитостатиков в течение минимум 1 недели. В позднем периоде фазы акселерации нередко появляются ноющие боли в костях или суставах, снижение массы тела, склонность к инфекционным «простудным» заболеваниям. Ответственным за переход в фазу акселерации является в 80% случаев появление дополнительных хромосомных аберраций (удвоение Ph\ трисомия 8, 19 хромосом). Появление даже небольшого числа этих клеток имеет неблагоприятное прогностическое значение, свидетельствуя о возникновении более злокачественного клеточного клона. Критерии фазы акселерации: лихорадка > 38,5°С в течение 7 дней без выявленной инфекции, оссалгии; потеря массы тела свыше 2 кг за 30 дней; время удвоения лейкоцитов крови < 5 дней; необходимость повышения доз цитостатиков для получения эффекта; постоянная тромбоцитопения ниже 100 х 10 9 /л; постоянная анемия, гемоглобин < 90г/л; спленомегалия, не поддающаяся коррекции цитостатиками; повышение бластов в периферической крови или в костном мозге 5%; базофилия > 20%; триада, не контролируемая лечением: лейкоциты > 50 х 10 9 /л, Ht < 25%, тромбоциты < 100 х 10 9 /л; новые аберрации хромосом. Фаза акселерации диагностируется при появлении хотя бы одного из критериев. Возможно возвращение фазы акселерации в хроническую фазу более интенсивным лечением. ВЛАСТНЫЙ КРИЗ является терминальной (поликлоновой) стадией хронического миелолейкоза. Морфологически эта стадия соответствует гематологическим изменениям, возникающим при остром лейкозе (основным субстратом опухоли являются молодые, бластные клетки). Появляется резкая слабость, длительные ноющие, а иногда очень сильные «морфинные» боли в костях, периодически повышение температуры до фебрильных цифр, проливной пот, снижение массы тела. Часто начинает быстро увеличиваться селезенка и печень. Как правило, присоединяются симптомы геморрагического диатеза. Состояние больного в большинстве случаев тяжелое. У пациентов увеличивается содержание бластных клеток в крови и костном мозге более 30%. Количество лейкоцитов в период бластного криза может резко увеличиться до 150-300 х 10 9 /л, но может быть и небольшим 5,5-10,0 х 10 9 /л. Морфологическое, цитохимическое иммунологическое исследования бластных клеток при бластном кризе показывают, что преобладающим по частоте являются миелобластный вариант -50% всех случаев, лимфобластный - 25% и недифференцированный—25%. Критериями бластного криза являются: увеличение количества в крови бластов и промиелоцитов > 20%; в миелограмме бла-стов и промиелоцитов > 30%; появление экстрамедуллярных 118 очагов лейкозного роста; рост селезенки на фоне проводимой терапии; выраженная анемия, тромбоцитопения; выраженная потеря в весе (кахексия); фиброз костного мозга. Сегодня при имеющихся в распоряжении возможностях бласт-ный криз неизлечим. Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической фазы болезни, поскольку стадия акселерации, как правило, не превышает 1-1,5 года, а терминальная стадия - несколько месяцев. К основным неблагоприятным прогностическим признакам хронического миелолейкоза, как в период диагностики, так и в процессе течения заболевания относят: клинические (возраст > 60 лет; симптомы интоксикации, включая слабость, потливость, потерю веса; гепатомегалия > 4 см; спленомегалия > 5 см из под края реберной дуги); лабораторные (анемия < 100г/л; увеличение бластных клеток в крови > 3%, миелограмме > 5%; тромбоцитоз > 500 х 10 9 /л; выраженный коллагеновый фиброз в костном мозге); связанные с лечением (длительный период достижения первой гематологической ремиссии на фоне химиотерапии > 3-6 месяцев). Если перечисленные неблагоприятные признаки отсутствуют или имеется лишь один из них, то прогноз считают благоприятным. При наличии двух неблагоприятных признаков прогноз расценивают как промежуточный. При обнаружении трех и боле неблагоприятных признаков прогноз считают неблагоприятным. Критерии диагноза хронического миелолейкоза: • Наличие синдромов • Необоснованный лейкоцитоз (нет опухоли, инфекции) • Быстрое нарастание лейкоцитоза • Лейкоцитоз свыше 30х10 9 /л • Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобласты, миелоциты, промиелоциты) при отсутствии токсической зернистости нейтрофилов • Эозинофильно-базофильная ассоциация • Миелоидная пролиферация костного мозга • Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов • Обнаружение Ph"-хромосомы • Увеличение селезенки без лимфоаденопатии, сочетающееся с гепатомегалией. Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с другими миелопролиферативными гемобластозами, с острыми лейкозами. Примеры формулировки диагноза 1. Хронический миелолейкоз от 2005 г. Фаза акселерации. 2. Хронический миелолейкоз от 2006г. Хроническая фаза. В настоящее время целью лечения следует считать получение полного цитогенетического ответа (отсутствие филадельфийской хромосомы) и достижение минимального уровня остаточной болезни, которые определяются на основании цитогенетических и молекулярных методов исследования. Выбор метода терапии включает в себя: • Нетрансплантационные методы лечения (расположены в порядке снижения эффективности): иматиниб, интерферон сс-2Ь, химиотерапия (гидроксимочевина/бусульфан) • Трансплантация костного мозга. Далее в историческом порядке представлены краткие сведения о возможных методах терапии. Во второй половине XX века тактика лечения хронического миелолейкоза была направлена на контроль за массой лейкемиче-ских клеток в крови. С этой целью наиболее часто использовали бусульфан и гидроксимочевину. Данная терапия позволяла обеспечить удовлетворительное качество жизни, но не могла существенно отсрочить прогрессирование и переход заболевания из хронической фазы в фазу акселерации и бластный криз. Заболевание считалось фатальным с медианой выживаемости 3-5 лет; 10 лет переживали 5% больных. В настоящее время бусульфан иногда используется у пациентов пожилого возраста. Он относится к алкилирующим препаратам. Повреждение клетки возникает в результате соединения части молекулы препарата (алкильной группы) с молекулой нуклеиновой кислоты. В результате нарушается репликация ДНК, возникает мутация и гибель клетки. Соответственно алкилагоры обладают не только противоопухолевым, но и мутагенным и тератогенным действием. При длительном приеме бусульфана у части больных появляется темная пигментация кожи, связанная с отложением меланина. Возможно развитие обусловленного фиброзом надпочечников синдрома, напоминающего болезнь Аддисона. Отмечается прогрессивно увеличивающийся фиброз костного мозга, щитовидной, поджелудочной железы, легких. Опасным является развитие аплазии костного мозга. Наиболее частым осложнением является аменорея у женщин и аспермия у мужчин. Установлено, что гидроксимочевина оказалась более эффективной, чем бусульфан. Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг. Она назначается в качестве первого препарата практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследование 119 кариотипа) и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Доза гидроксимочевины определяется с учетом количества лейкоцитоза и веса больного. Прием препарата должен быть регулярным, так как при его отмене уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Число лейкоцитов в крови следует удерживать на уровне 3-7 х 10 9 /л. Гидроксимочевина обладает менее выраженным, чем бусульфан мутагенным действием даже при длительном применении. Препарат обеспечивает нормализацию клеточного состава крови в 70-80% случаев в развернутой стадии. Однако это псевдоремиссии, поскольку Ph"-хромосома обнаруживается более чем в 90% метафаз. Внедрение в 80-х годах прошлого столетия в клиническую практику препаратов интерферона открыло эру биологического лечения. Впервые появилась возможность в значительном случае достигнуть выраженного подавления Ph" -позитивного клона. Рандомизированные исследования показали, что применение интерферона α-2Ь позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией: уровень пятилетней выживаемости при монохимиотерапии составляет 34% и 46% для бусульфана и гидроксимочевины соответственно, при терапии интерфероном - 57%. Механизм действия препаратов INFa: 1. Иммунная модуляция - стимуляция цитотоксических клеток, которые лизируют опухолевые клетки, активация макрофагов и цитотоксических полиморфноядерных лимфоцитов. 2. Антипролиферативный эффект - ингибиция/редукция синтеза РЫК и протеинов, необходимых для синтеза ДНК, что приводит к замедлению клеточного цикла с переходом клетки в фазу относительного покоя. 3. Регуляция клеточной дифференцировки - стимулирование недифференцированных опухолевых клеток к созреванию, восстановление нормального сдерживающего контроля за пролиферацией со стороны больного. 4. Ингибиция онкогенов - важнейшее противоопухолевое действие интерферона, позволяющее контролировать процессы малигнизации и опухолевой прогрессии. 5. Ингибиция ангиогенеза - нарушение процессов сосудообразования, необходимых для роста опухолевой 6. Правоаирусная активность - способность подавлять репликацию вирусов. 7. Редукция Рh - положительного клеточного клона. Механизм действия INFa выяснен не до конца. Большое значение придается установленному факту восстановления с помощью препарата интегринзависимои адгезии клеток, нарушенной при хроническом миелолейкозе и восстановлению сигнала, обеспечивающего ингибирование связанной с адгезией пролиферации клеток. Инкубация Ph*-позитивных клеток с INFa ведет к восстановлению адгезии и прекращению увеличенной миграции клеток, а восстановление сигнала подавления клеточной пролиферации может приводить к прекращению пролиферации Ph" -позитивных клеток- предшественников. Лечебное действие обусловлено не элиминацией Ph x -позитивных клеток, а восстановлением нормальных взаимоотношений между клетками-предшественниками и микроокружением, что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона. Анализ международного опыта по использованию INFa свидетельствует, что получение большого цитогенетического ответа наблюдается при комбинации INFa с цитостатическими химиопрепа- ратами (гидроксимочевина, цитарабин). Применение INFa в большинстве случаев сопровождается рядом побочных явлений. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением температуры тела, ознобом, тахикардией, общим недомоганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром быстро снимается приемом жаропонижающих средств. Все указанные явления выражены значительно слабее при профилактическом приеме 0,5-1,0 г парацетамола за 30 минут до инъекции интерферона. Появление клинических признаков прогрессирования заболевания, требующих применения более интенсивных видов лечения (переход в фазу акселерации, бластный криз) является показанием к прекращению лечения INFa. Поскольку в основе лейкозогенеза лежит выработка белка р210, обладающего тиразинкиназной активностью, многочисленные исследования были направлены на поиски соединений, способных блокировать этот белок. Научный поиск осложнялся тем, что в человеческом организме имеется большое количество тирозинкиназ, необходимых для нормального функционирования. Задача состояла в том, чтобы блокировать только abl-киназу. Это удалось в 1995-97 гг. Б. Друкеру из Бостонского университета (США). Полученное соединение было названо STI571. Было показано, что молекула STI 571 встраивается в молекулу аЫ-тирозинкиназы, блокирует фосфорилирование тирозина. Благодаря этому блокируется сигнал пролиферации, поступающий к ядру клетки. Следовательно, препарат действует на начальное звено патогенеза хронического миелолейкоза. Клинические испытания завершились в 2000г., и препарат получил название иматиниб (капсулы по 100 мг). Исследования показали необычайно высокую эффективность препарата. При лечении 506 больных ХМЛ в хроническую фазу, в том числе резистентных к INFa. 120 гематологическая ремиссия была получена в 100% случаев и цитогенетический ответ в 87-95%. Пятилетняя выживаемость составляет 88%. В стадии акселерации и бластного криза гематологическая ремиссия была получена у 70% пациентов, а цитогенетический ответ у 43%. В хронической фазе препарат применяется в дозе 400 мг неро-рально 1 раз в сутки. В прогрессирующей (фазе акселерации) и в фазе бластного криза доза препарата увеличивается до 600 мг/сут. Препарат не имеет противопоказаний и хорошо переносится больными. Кандидатами для проведения трансплантации костного мозга могут быть больные младше 30 лет, имеющие HLA-идентичного сиблинга. Все остальные пациенты в ранней хронической фазе должны лечиться иматинибом, и только при еого неэффективности может встать вопрос о проведении трансплантации. Процедуре не подлежат 50% больных ХМЛ из-за возраста > 50 лет, 20% из-за диагностики заболевания в стадии бластного криза, 70%о пациентов не имеют гистосовместимого донора. Эти данные показывают, что при впервые выявленном хроническом миелолей-козе трансплантация может быть предложена 22% больным, и только 16% из них могут быть излечены. Симптоматическая терапия проводится при наличии соответствующих синдромов. Для предотвращения урикемии при высоком лейкоцитозе за два дня до начала цитостатической терапии и в период лечения до значительного снижения количества лейкоцитов следует назначать ал- лопуринол по 600-800 мг/сутки в 2-3 приема, раствор соды. Для профилактики ДВС-синдрома, являющегося почти постоянным спутником бластного криза, следует назначать антикоагулянты, дезагреганты, антиагреганты. Традиционным является подкожное введение низких доз гепарина по 2500 ед подкожно 4 раза в сутки одновременно с началом полихимиотерапии. В настоящее время в международной клинической практике предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам. При гнойно-воспалительных осложнениях необходимо проводить антибиотикотерапию в полном объеме. Используются антибиотики широкого спектра. При выраженном анемическом синдроме показаны трансфузии эритроцитарной массы, тромбоконцентрата. |