Профилактика направлена на своевременное выявление заболеваний, приводящих к развитию железодефицитной анемии, и устранение ее возможных причин. Кроме того целесообразного профилактическое назначение препаратов железа пациентам группы риска (беременные, доноры, девушки- подростки).
Острые лейкозы
Острые лейкозы — клоповая злокачественная опухоль кроветворной ткани, первично
поражающая костный мозг, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные властные
клетки, соответствующие родоначалъным элементам одного из ростков кроветворения.
Острый лейкоз - заболевание, относящееся к гемобластозам. Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Все гемобластозы делятся на две группы: формы с первичным поражением костного мозга - лейкозы и формы с первичным опухолевым ростом вне костного мозга - гематосаркомы.
Лейкозы делятся на острые и хронические. Если субстратом опухоли являются молодые
(бластные) клетки, то данные формы обозначаются как острые лейкозы. При хронических лейкозах основным клеточным субстратом являются созревающие и зрелые клетки.
Острый лейкоз - довольно редкое заболевание, составляющее лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека. Заболеваемость острым лейкозом - в среднем 5 случаев на 100 000 населения в год, причем 75% всех случаев диагностируется у взрослых. Мужчины болеют чаще, чем женщины. При этом всеми исследователями отмечается 2 пика заболеваемости: в 3-4 и 60-69 лет.
107
В прошлом лейкоз нередко называли лейкемией (белокровие) по одному важному, но не обязательному признаку - появление в крови большого количества опухолевых лейкоцитов. Однако употребление термина «лейкемия» не целесообразно. Во-первых, к лейкозам относятся опухоли, состоящие не только из лейкоцитов, но и из эритрокариоцитов и мегакариоцитов. Во-вторых, само по себе появление в крови избытка лейкоцитов при лейкозе необязательно, так как имеются формы с нормальным и низким содержанием лейкоцитов в периферической крови (так называемые леикемическии и алейкемический вариант).
Диагноз острого лейкоза впервые был поставлен русским и немецким врачами К. Славянским
(1867) и Е. Freidveich (1857); авторами было описано быстрое прогрессирование лейкозного процесса.
Однако они трактовали быстрый исход заболевания как тяжелую острую форму хронического лейкоза, поскольку в прошлом деление лейкозов на острые и хронические отражало в основном течение болезни.
Лишь в 1889 г. острый лейкоз был признан самостоятельной нозологической формой. Морфологическая характеристика острых лейкозов появилась в 1900 г., когда Naegeli описал миелобласт. В дальнейшем в соответствии с развитием морфологических методов исследования термины «острый» и «хронический» лейкоз стали отражать не временные, а цитоморфологические различия.
Этиология лейкозов окончательно не выяснена. Поэтому вопрос о причине их возникновения сводится с одной стороны к определению
приобретенных или наследственных условий, способствующих появлению опухоли, а с другой к выяснению непосредственного события, предшествующего и запускающего одну клетку в безграничную пролиферацию.
В качестве возможной причины мутации кроветворной клетки рассматривается воздействие
ионизирующей радиации. Например, доказано увеличение числа острых лейкозов после атомного взрыва в
Японии. Частота заболеваемости была пропорциональна дозе облучения. Латентный период продолжался
5-10 лет у детей и 10-15 лет у взрослых. Не вызывает сомнения развитие так называемых вторичных лейкозов после лучевой терапии по поводу лимфогранулематоза, солидных опухолей. В настоящее время доказана возможность прямого радиационного повреждения хромосом в развитие опухоли, так как клетки, составляющие субстрат опухоли, имеют специфические радиационные повреждения. Канцерогенным является порог 20 бэр.
Вторым фактором, способствующим развитию острого лейкоза, являются
химические мутагены. Контакты с органическими растворителями, лаками, красками, бензолом, пестицидами, загрязнение воздуха полициклическими углеводородами способствуют развитию острого лейкоза. Ряд авторов указывают на причастность к развитию лейкоза некоторых лекарственных препаратов (бутадион, левомицетин, аминохинолиновые препараты, цитостатики - гидро-ксимочевина, азатиоприн, метотрексат).
Значению
вирусов в возникновении лейкозов посвящена обширная литература. Для большинства экспериментальных лейкозов птиц, грызунов, некоторых млекопитающих вирусная этиология доказана путем выделения вируса и воспроизведение с его помощью заболевания у здоровых особей. Так был выделен вирус Гросса мышей,
вирус Рауса кур, которые способны вызывать опухолевый процесс и у обезьян. Однако эпидемиологических доказательств прямого вирусного переноса лейкоза от больного к здоровому пациенту не получено. Можно с большей долей вероятности говорить о роли вируса
Эпштейна—Барра в развитии лимфомы Беркитта.
Определенная роль в развитие лейкозов принадлежит
наследственности. В семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеваемости повышается почти в 3—4 раза. При наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%. Особый интерес представляют наследственные заболевания с дефектами хромосом (болезнь Дауна, синдром
Клайнфельтера, Шерешевского—Тернера) или с их повышенной ломкостью (синдром Фанкони). Таким образом, к острому лейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа.
При болезни Дауна вероятность развития лейкоза возрастает в 10-20 раз.
В настоящее время общепринятой является
клоповая теория патогенеза лейкозов, которая представляется следующим образом: один из лейкозогенных агентов (вирус, ионизирующая радиация и др.), при условии наследственной нестабильности генетического аппарата, вызывает мутацию гемопозтической клетки 1, 2 или 3 класса, возможно стволовой клетки. Возникший патологический клон еще не в полной мере отошел от нормальных, он сохраняет способность к дифференцировке. Генетическая нестабильность его приводит к повторным мутациям (возможно на уровни предшественников 2—3 классов), в результате которых клетки патологического клона теряют способность к дифференцировке и выполнению своих нормальных функций. Таким образом, лейкозные клетки представляют собой клон - потомство одной мутированной клетки. Одна мутированная клетка дает после деления огромное количество клеток (за 3 месяца 1012 клеток - массой 1 кг), и только тогда начинаются клинические проявления болезни.
Отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:
108
- в лейкозной популяции нарушаются соотношения между процессами пролиферации и дифференцировки вследствие блокады дифференцировки. В нормальных гранулоцитах заложена
«суицидальная программа» (деление, созревание, выход в ткани с реализацией присущих им функций и гибель). Лейкозные клетки не имеют таких «обязанностей»;
- лейкозная клетка, утратившая способность к дифференцировке, сохраняет способность только к неконтролируемому делению. Опухолевая масса растет в геометрической прогрессии;
- увеличение продолжительности жизни лейкозных клеток;
- лейкозные клетки способны избыточно вырабатывать коло-ние-стимулирующий фактор, сильнее действующий на лейкозные клетки, чем на
нормальные клетки предшественники гемопоэза;
- опухолевые клетки тормозят нормальный гемопоэз. Одни исследователи предполагают механическое вытеснение леикозными клетками нормальных (проблема «занятого места»), другие считают, что имеется конкуренции за питание нормальной и патологической групп клеток;
- лейкозные клетки обладают способностью расти вне органов кроветворения: в коже, почках, мозговых оболочках - метастазиро-вать. Появление метастазов отражает возникновение нового адаптированного к данной ткани субклона;
- в лейкозном клоне обнаруживают наличие двух клеточных популяций - пролиферирующей и непролиферирующей. Численность последней составляет 78-90% от всей массы лейкозных клеток. Рост патологической ткани — это результат взаимодействия двух указанных компонентов. В митотическом цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток — пролиферирующая субпопуляция (фракция роста). Величина и состав ее постоянно меняется: часть клеток выходит из клеточного цикла и переходит в не-пролиферирующию субстанцию. Наличие тесной взаимосвязи между субпопуляциями ведет к возможности самообновления.
В настоящее время изучается роль
апоптоза в патогенезе лейкозов. Термин «апоптоз» (от греческого «опадание листьев») был введен в 1972 г. J.F.R.Kerr для обозначения своеобразного механизма и морфологии гибели клеток, отличного от некроза. При некрозе клетка разбухает, ее мембрана разрушается, лизосомальные ферменты выходят наружу, развивается воспаление. При апоптозе клетка сморщивается, хроматин конденсируется и фрагментируется, образуя апоптотические тельца. При этом цитоплазматическая мембрана клеток претерпевает специфические изменения, и макрофаги распознают апоптотическую клетку, при этом остатки клетки фагоцитируются без воспалительной реакции.
Существует система генов, «отправляющих» клетку в апоптоз, и система генов, препятствующих этому процессу. К первым относится ген
р53. Его
нормальный тип обеспечивает апоптоз клеток, подвергшихся действию ионизирующей радиации, цитостатиков. Возникновение резистентности к цитостатической терапии сопровождается появлением клеток с мутантным типом гена
р53. Ген
bcl2 подавляет апоптоз, вызванный действием ионизирующей радиации, цитостатиков, обеспечивает выживание клеток в отсутствие ростовых факторов, не снижая митотической активности. Участие механизма апоптоза в онкогенезе может реализовываться как по линии блокады клеточной гибели и придания мутировавшим клеткам «бессмертия», так и по линии нарастания степени злокачественности за счет появления новых мутантных субклонов, которые в обычных условиях должны отправляться в апоптоз.
Первый вариант может быть реализован геном
bcl-2, второй - мутацией гена
Р53.Таким образом, опухолевый клон приводит к подавлению нормального гемопоэза, что влечет за собой развитие анемии, тромбо-цитопении, лейкопении, гранулоцитопении. Гранулоцитопения является причиной частых инфекционных осложнений (некротическая ангина, пневмония, абсцесс, сепсис).
Опухолевый клон - это большое количество клеток, и как бы долго они не жили, они распадаются, что приводит к интоксикации, тяжелому нарушению пуринового обмена, подагрического синдрома, почечной недостаточности.
Лейкоз может проходить последовательно разные этапы прогрессии, но
иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам. В связи с этим в терапии острого лейкоза в определенном проценте случаев бывают неудачи уже на первых порах.
Морфологически лейкемическая инфильтрация в органах и тканях вследствие метастазирования опухоли проявляется увеличением селезенки
(спленомегалией), печени
(гепатомегалией), лимфоузлов (лимфоаденопатией), поражением мозговых оболочек (нейролейкозом).
Согласно МКБ-10 лейкозы
классифицируются в рубриках С81 — С96 (злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей).
С91 — Лимфоидный лейкоз (лимфолейкоз).
С91.0 — Острый лимфобластный лейкоз.
С92 — Миелоидный лейкоз (миелолейкоз).
С92.0 — Острый миелоидный лейкоз.
109
С92.4 — Острый промиелоцитарный лейкоз.
С92.5 — Острый миеломоноцитарный лейкоз.
С93 — Моноцитарный лейкоз.
С93.0 — Острый моноцитарный лейкоз.
С94 — Другой лейкоз уточненного клеточного типа.
С94.0 — Острая эритремия и эритролейкоз.
С94.2 — Острый мегакариобластный лейкоз.
С94.4 — Острый панмиелоз. С95 — Лейкоз неуточненного клеточного типа.
С95.0 — Острый лейкоз неуточненного клеточного типа.
В 1975 г гематологами Франции, США и Британии (FAB) была создана
классификация острых лейкозов, основанная на морфологических и цитохимических особенностях бластных клеток. В соответствие с этой классификацией все острые лейкозы делятся на не-лимфобластные и лимфобластные.
I. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы. МО —
острый недифференцированный лейкоз. Властные клетки обычными морфологическими и цитохимическими методами не определяются. Миелоидная направленность выявляется при имму-нофенотипировании (экспрессируют антигены
CD-13, 14, 33). M1 —
острый миелобластный лейкоз без созревания. В бластных клетках одна и более четкая нуклеола, отсутствует зернистость цитоплазмы. Возможно наличие 3% и менее промиелоцитов.
М2 —
острый миелобластный лейкоз с созреванием. Властные клетки содержат много нуклеол, азурофильных гранул и палочек Ауэра. Характерно наличие более 3% промиелоцитов и более
10% клеток гранулоцитарного ряда с признаками созревания; менее 20% предшественников моноцитов.
Типичная цитогенетическая аномалия
t (8,21). МЗ —
острый промиелоцитарный лейкоз. Большинство клеток представлено аномальными промиелоцитами (более 30%). Характерна обильная зернистость цитоплазмы. Ядро может быть различного размера и формы, часто двухлопастное.
Всегда присутствуют палочки Ауэра. Типичная цитогенетическая аномалия
t (15,17).М4 —
острый миеломонобластный лейкоз Властные клетки имеют морфоцитохимические характеристики как миело-так и монобластов. Типичная цитогенетическая аномалия
inv!6.М5 —
острый монобластый лейкоз Властные клетки беззернисты, имеют моноцитоидные ядра, пероксидаза отсутствует, содержится фторидингибируемая неспецифическая эстераза, различные хромосомные аберрации в II паре.
Мб —
острый эритролейкоз (эритромиелоз). Властные клетки представлены молодыми формами эритроидного ряда.
М7 —-
острый мегакариобластный лейкоз. В костном мозге более 30% мегакариобластов.
Набор цитохимических исследований властных клеток, применяемых в клинике для
дифференциации различных форм острого лейкоза, приведен в табл. 6
110
Цитогенетические исследования обнаруживают хромосомные аберрации у 2/3 больных острым нелимфобластным лейкозом. В табл. 7 представлены наиболее часто выявляемые специфические изменения кариотипа, в зависимости от варианта острого нелим-фобластного лейкоза.
II. Острые лимфобластпые лейкозы
Л1—микролимфобластный.
Преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических маркеров. Размер оценивается в сравнении с рядом лежащими эритроцитами. В норме диаметр эритроцита
7-9 микрон. Бласты при этом варианте примерно чуть больше диаметра эритроцитов. В норме бласты 15-
18-20 микрон. Цитоплазма не видна или обрывками. Имеется правильной формы большое ядро. Эта форма выявляется у 65% детей и у 5-10% взрослых больных. При этом варианте острого лимфоидного лейкоза наиболее высокие показатели частоты получаемых ремиссий.
Л2 — лимфобластный.
Преобладают типичные лимфобласты, классический вариант. В 70% случаев наблюдается у взрослых.
ЛЗ — макро - или пролимфобластный.
Преобладают весьма крупные клетки
(Беркита-подобные).
Самый агрессивный и неблагоприятный по своему прогнозу лейкоз. Лимфобласты крупные, ядро правильной формы (круг или овал), хорошо просматривается цитоплазма с базофильным оттенком (синяя).
Кроме морфологической характеристики бластов необходимо провести цитохимические реакции. Все острые лимфолейкозы являются негативными на миелопероксидазу, хлорацетилэстеразу, а- нафтилэстеразу. Наиболее характерной для острого лимфолейко-за является выраженная реакция на гликоген в виде концентрических скоплений вокруг ядра грубых гранул (PAS-реакция в глыбча-той или гранулярной форме).
Иммунологическая классификация острого лимфолейкоза:
• Т-лимфобластный вариант
• В-лимфобластный вариант
• Недифференцируемый вариант (ни Т- ни В).
В свою очередь каждый из этих вариантов подразделяется на ряд иммунофенотипических подвариантов.
Для острого лимфолейкоза характерны следующие транслокации: t(9;22) (g34;gll); t(4;ll)
(g21;g23); t(l;19) (g23;pl3).
III. Миелодиспластический синдром.
Диагностическим критерием миелодиспластического синдрома является обнаружение в костномозговом пунктате менее 20% (5-20%) бластных клеток.
Вместе с тем, диагностика вариантов острого лейкоза очень сложна, порой цитохимических и цитогенетических методов недостаточно для верификации диагноза, в связи с этим иммунофеноти- пирование бластных клеток в последнее время считается обязательным методом исследования.
На поверхности гемопоэтических клеток определено около 100 антигенов, названных кластерами дифференцировки (CD), к которым созданы моноклональные антитела. Разработаны специальные панели (иммунологические маркеры) для дифференциации различных вариантов острого лейкоза, например:
Ml - CD11 -; CD13+; CD14 -; CD15-; CD33+; CD34 +; CD41-
111
М4 -
CD 11 +; CD 13+; CD14+; CD 15+; CD33+; CD34 -; CD41-В клинической практике необходимо выделять стадии острого лейкоза, так как их четкие границы определяют терапевтическую тактику и прогноз.
Первая атака - время с момента появления первых клинических симптомов, постановки диагноза и первые шесть недель лечения. Характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга (кроме миелодиспластического синдрома).
Первая атака лейкоза отлична от рецидива, каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем предыдущий и требует новой комбинации цитостатических средств.
Ремиссия - это ослабление патологических проявлений под воздействием противолейкозной
(цитостатической) терапии, называемой терапией индукции. Ремиссия характеризуется: нормализацией клинической симптоматики; количество бластных клеток в миело-грамме составляет < 5%, лимфоидных клеток < 30%; в гемограмме: бластных клеток - «0», лейкоцитов > 1,5 х 10 9
/л, тромбоцитов > 100 х 10%, НЬ не < 100 г/л (при условии постепенной нормализации этих показателей); внекостномозговые лейкозные пролифераты отсутствуют.
Выздоровлением считается наличие полной ремиссии на протяжении 5 лет и более.
Скачать 1.44 Mb.