Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 36 из 88

Сахарный диабет

Сахарный диабет (СД): одно из наиболее тяжелых заболеваний, чреватых тяжелыми осложнениями, инвалидизацией и смертью.

Зарегистрированная заболеваемость СД колеблется в разных странах от 1 до 3% (в России около 2%), а у лиц с ожирением разной степени достигает 15-25%.

Ожирение, СД, артериальная гипертензия, дислипидемии, ИБС — компоненты «метаболического синдрома». По данным экспертов ВОЗ, СД увеличивает общую смертность пациентов в 2–3 раза (!). Примерно в 3 раза чаще у них выявляется сердечно-сосудистая патология и случаи инсульта, в 10 раз — слепота, в 20 раз — гангрена конечностей. СД — одна из причин поражений почек, ведущих к смерти пациентов. СД уменьшает продолжительность жизни в среднем на 7% от ее общего среднего показателя.

Сахарный диабет:

заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ и расстройством жизнедеятельности организма;

развивается в результате гипоинсулинизма (т.е.абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности).

Виды сахарного диабета

Комитет экспертов ВОЗ по СД разработал подходы к дифференцировке разновидностей СД, которые постоянно дополняются и уточняются.

По происхождению выделяют первичный и вторичный СД.

Первичные формы сахарного диабета

Первичный СД характеризуется отсутствием у пациента каких-либо определенных заболеваний, приводящих вторично к развитию диабета. Выделяют 2 разновидности первичного СД (таблица 9-1): инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД).

Ы Верстка. К таблице 9 1 имеется подтабличное примечание, кое прошу от таблицы не отрывать. Ы

Таблица 9-1. Отличия инсулинзависимого (ИЗСД) и инсулиннезависимого (ИНСД) сахарного диабета

Инсулинзависимый сахарный диабет	Инсулиннезависимый сахарный диабет
Причины
Деструкция островковой ткани поджелудочной железы разного генеза. АТ и сенсибилизированные лимфоциты, разрушающие -клетки островков Лангерханса. Острый или хронический панкреатит. Удаление поджелудочной железы.	Уменьшение числа рецепторов к инсулину в инсулинозависимых тканях. Разрушение или блокада инсулиновых рецепторов АТ. Пострецепторный блок эффекта инсулина. Повышение зависимости -клеток от стимуляторов продукции инсулина.
Дефицит инсулина*
Абсолютный (от весьма низкого уровня до отсутствия в плазме крови)	Относительный (от нормального до повышенного, но недостаточный для обеспечения жизнедеятельности организма)
Антитела к -клеткам
В 60–85% случаев в начале заболевания	Менее чем в 5% случаев
Антипанкреатические клеточно-опосредованные иммунные реакции
В 30–50% случаев (в начале заболевания)	Менее чем в 5% случаев
Конкордантность у монозиготных близнецов
Примерно 50%	90–100%
Заболеваемость
0,2–0,5% (оба пола одинаково)	2–4% (женщины заболевают чаще)
Возраст к началу заболевания
Чаще до 20 лет	Чаще старше 30 лет
Масса тела к началу заболевания
Чаще снижена или в пределах нормы	Чаще избыточна (более чем у 80% пациентов)
Течение
Нестабильное, склонное к кетоацидозу и кетоацидотической коме	Относительно стабильное, кетоацидоз редок, чаще на фоне стресса
Лечение
Диета + инсулин	Либо диета, либо диета с гипогликемизирующими ЛС; реже инсулин (1/3 больных)
Микроангиопатии
Через 5–10 лет от начала заболевания	Через 2–5 лет после начала заболевания, часто вместе с макроангиопатией
АГ HLA
HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ	Не отличаются от обычной популяции
Наследственная предрасположенность
Незначительная частота у родственников первой степени родства (< 10%)	Высокое «семейное распространение», частота у родственников первой степени родства > 20%

Ы вертска! подтабличное примечание Ы

* Понятия «абсолютный» и «относительный» применительно к термину «дефицит инсулина» необходимо рассматривать не в контексте «содержание инсулина» (например, в таких-то единицах), а в контексте «недостаточность эффектов инсулина» (с акцентом на слово «эффект») для поддержания параметров углеводного и других видов метаболизма.

Понятие «ИЗСД» подразумевает:

 абсолютный дефицит инсулина у пациента;

 необходимость постоянного введения экзогенного инсулина;

 реальную угрозу развития кетоацидоза.

Пациентам с ИЗСД назначают такую дозу инсулина, которая необходима для поддержания оптимального содержания ГПК. Отмена или дефицит инсулина вызывает у них развитие кетоацидоза и угрозу коматозного состояния.

Понятие «ИНСД» означает формы диабета, обусловленные именно абсолютной недостаточностью эффектов инсулина при нормальном или даже повышенном его содержании в крови. При этом характерно следующее:

 функция -клеток поджелудочной железы частично или полностью сохранена;

 пациенты, как правило, не нуждается в обязательном введении инсулина;

 расстройства жизнедеятельности организма развиваются относительно медленно.

ИНСД составляет не менее 80% всех случаев СД.

Вторичные формы сахарного диабета

Вторичные формы СД являются следствием либо какой-то болезни или патологического состояния, вторично повреждающих поджелудочную железу, либо прямого воздействия на нее физических или химических факторов. К таким болезням, патологическим состояниям и воздействиям относят:

 заболевания, поражающие ткань поджелудочной железы (например, панкреатит);

 другие болезни эндокринной системы (например, семейный полиэндокринный аденоматоз);

 действие на поджелудочную железу химических или физических агентов.

Представление о сахарном диабете I и II типов

Ранее нередко использовали понятия о СД I и II типа. Эти обозначения вначале применяли как синонимы ИЗСД и ИНСД соответственно. В настоящее время такой подход считают не совсем корректным. Это объясняется тем, что, например, больные с ИНСД также могут приобрести зависимость от инсулина. При его недостатке у них развивается кетоацидоз, чреватый коматозным состоянием (например, это наблюдается у многих пациентов без ожирения, имеющих в крови АТ к -клеткам островков Лангерханса).

Термин «Тип I СД» применяли для обозначения тех его вариантов, основным патогенетическим звеном которых был иммуноагрессивный механизм. Диабет I типа выявляют у 10–15% пациентов, страдающих СД.

Термин «Тип II СД» рекомендовали использовать для той формы СД, патогенез которой в качестве причины (!) не включал иммуноагрессивный механизм. СД II типа диагностировали более чем у 85% пациентов с СД.

СД развивается в результате либо:

 дефицита инсулина (т.е. в результате абсолютного гипоинсулинизма или абсолютной инсулиновой недостаточности);

 недостаточности эффектов инсулина при его нормальном или даже повышенном содержании в плазме крови.

Этиология сахарного диабета

СД развивается вследствие либо дефицита инсулина (ИЗСД), либо недостаточности его эффектов (ИНСД).

Причины сахарного диабета

Абсолютный дефицит инсулина (абсолютная инсулиновая недостаточность). Она возникает под влиянием факторов биологической, химической, физической природы, а также при воспалении поджелудочной железы

Биологические факторы

 Генетические дефекты -клеток островков Лангерханса. Есть выраженная зависимость частоты развития гипоинсулинизма у пациентов с ИЗСД от экспрессии определенных антигенов HLA. К ним относят гликопротеины, кодируемые аллелями HLA DR3, HLA DR4, HLA DQ, B1. Генетические дефекты обусловливают включение иммунных аутоагрессивных механизмов повреждения поджелудочной железы (благодаря появлению чужеродных для иммунной системы аутоантигенов) и низкий уровень синтеза инсулина (например, при репрессии генов, кодирующих ферменты синтеза инсулина).

 Иммунные факторы. Ig, цитотоксические T-лимфоциты, а также продуцируемые ими цитокины способны повреждать -клетки и инициировать реакции иммунной аутоагрессии.

У пациентов с инсулиновой недостаточностью обнаруживают несколько типов специфических АТ к: цитоплазматическим АГ — IСА (от англ. islet cell autoantibody — аутоантитела к белкам островковых клеток); к белку с молекулярной массой 64 кД, обнаруживаемому в цитоплазматической мембране -клеток. Эти АТ часто выявляют до появления других признаков диабета. В связи с этим их относят к числу инициаторов реакции иммунной анти--клеточной аутоагрессии; а также к молекулам самого инсулина.

 Вирусы, тропные к -клеткам: Коксаки В₄, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи и другие. Например, при внутриутробной краснухе СД развивается примерно у 20% новорожденных. Указанные вирусы обусловливают прямое цитолитическое действие в отношение -клеток, инициирование иммунных процессов в адрес -клеток и развитие воспаления в участках расположения -клеток островков Лангерханса — инсулитов.

 Эндогенные токсические вещества, повреждающие -клетки. Наиболее «агрессивным» из них является аллоксан. Он образуется в избытке в результате нарушения пиримидинового обмена и блокирует образование инсулина. Последнее связано с малым содержанием SH-групп (необходимых для инактивации аллоксана) в -клетках.

Химические факторы

Доказано, что аллоксан^, высокие дозы этанола, цитостатики и другие ЛС (например, противоопухолевый препарат стрептозоцин^) обладают высокой способностью вызывать СД.

Физические факторы

Известно, что воздействие проникающей радиации (инициирующей избыточную активацию липопероксидных процессов), механическая травма поджелудочной железы, сдавление ее опухолью нередко приводят к СД в связи с гибелью -клеток.

Воспалительные процессы

Острые и хронические панкреатиты примерно в 30% случаев СД являются причиной инсулиновой недостаточности.

Недостаточность эффектов инсулина (относительная инсулиновая недостаточность) развивается под влиянием причин нейро- или психогенных природы, контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных нарушений в клетках-мишенях (рис. 9-7).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-7» Ы

Рис. 9-7. Причины относительного гипоинсулинизма.

Наиболее клинически значимые причины относительного гипоинсулинизма таковы.

 Нейро- и/или психогенные факторы. Эти факторы реализуют свое действие через активацию нейронов ядер заднего гипоталамуса, приводящую к повышению тонуса симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это обусловливает значительное и стойкое увеличение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: адреналина, норадреналина (надпочечникового генеза), глюкокортикоидов и, следовательно, относительную недостаточность эффектов инсулина; а также повторное развитие затяжных стресс-реакций. Они обусловливают активацию симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, что приводит к повышению содержания в крови «контринсулярных» гормонов катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов.

 Контринсулярные агенты. К значимым контринсулярным агентам относят следующие факторы.

 Чрезмерная активация инсулиназы гепатоцитов; эта протеаза гидролизует молекулы инсулина.

 Ig к эндогенному инсулину.

 Повышение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, СТГ, Т₃, Т₄; (гиперпродукция указанных гормонов может наблюдаться при опухолях соответствующих эндокринных желез или при длительном стрессе).

 Повышенная концентрация в плазме крови белков, связывающих молекулы инсулина.

 Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение чувствительности рецепторов инсулина.

Такой эффект обеспечивают:

 Ig, имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их, закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина.

 Ig, разрушающие рецепторы инсулина и/или перирецепторную зону клеток-мишеней.

 Дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизацию клеток-мишеней к гормону.

 Гидролазы, высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне поврежденных или разрушающихся клеток (например, при общей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения).

 Свободные радикалы и продукты СПОЛ (например, при повторном затяжном стрессе, атеросклерозе, сердечно-сосудистой недостаточности).

 Агенты, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках-мишенях. В наибольшей мере это агенты, которые повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину; а также денатурируют и/или разрушают клеточные ферменты. Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов, чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов. Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca²⁺ и Mg²⁺, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.

Факторы риска сахарного диабета

Известно большое число факторов риска развития СД. Наибольшую клиническую значимость имеют следующие:

 избыточная масса тела. Ожирение выявляют более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканей-мишеней инсулина;

 стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это, в свою очередь, активирует синтез инсулина -клетками, приводя к их «истощению» и повреждению;

 артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе;

 наследственная или врожденная предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У пациентов с ИНСД предрасположенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1;

 женский пол;

 повторные стресс-реакции. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше, увеличивает вероятность возникновения диабета в 20-30 раз.

Патогенез сахарного диабета

Основа патогенеза сахарного диабета — либо абсолютный дефицит инсулина (при котором развививается ИЗСД) либо недостаточность эффектов инсулина (что ведет к ИНСД).

Патогенез СД в результате абсолютного дефицита инсулина (абсолютной инсулиновой недостаточности)

Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности приведены на рисунке 9-8.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-8» Ы

Рис. 9-8. Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности.

В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет общее ключевое звено: иммунный аутоагрессивный процесс (рис. 9-9). Этот процесс прогрессирующего повреждения инсулярной части поджелудочной железы длится обычно несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией -клеток.

Симптомы СД, как правило, появляются при разрушении примерно 75–80% -клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных «провоцирующих» состояний — болезней, интоксикаций, стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20–25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2–3 лет.

У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80–85 г в норме). При этом масса -клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-9» Ы

Рис. 9-9. Основные звенья иммунного аутоагрессивного патогенеза сахарного диабета.

К числу главных звеньев механизма развития иммунного аутоагрессивного варианта СД относят следующие (см. рис. 9-9):

 внедрение в организм генетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного АГ. Наиболее часто это вирусы, реже — другие микроорганизмы;

 поглощение чужеродного антигена антигенпредставляющими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с АГ HLA (презентация) хелперным T-лимфоцитам;

 образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродногоАГ;

 действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный АГ (с его разрушением и элиминацией из организма при участии фагоцитов), а также на антигенные структуры -клетки, имеющие сходное строение с чужеродным АГ. Допускают, что таким эндогенным АГ, подобным чужеродному, может быть белок с молекулярной массой 64 кД. Клетки, содержащие такой АГ, подвергаются атаке со стороны системы ИБН организма, воспринимающей его за чужеродный. Этот феномен обозначают как «перекрестная иммунная реакция». В ходе этой реакции -клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными;

 поглощение, процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных АГ, так и вновь образовавшихся аутоантигенов -клеток моноцитами/макрофагами. Процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность поврежденных -клеток АГ HLA I и II классов. Указанные АГ стимулируют хелперные T-лимфоциты и как следствие — выработку специфических Ig и дифференцировку цитотоксических T-лимфоцитов. В связи с этим иммунная аутоагрессия против собственных -клеток нарастает. Нарастает и масштаб повреждения островкового аппарата;

 миграция в регионы поврежденных и разрушенных -клеток поджелудочной железы фагоцитов. Они разрушают -клетки с участием ферментов лизосом, активных форм кислорода и перокисей липидов, свободных радикалов органических веществ, цитокинов (например, ФНО-, ИЛ1);

 высвобождение из разрушеннных -клеток «чужих» для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина;

 поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белков -клеток, их процессинг и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и далее многократно повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением дополнительного числа -клеток. При уменьшении их массы до 75–80% от нормальной «внезапно» появляются клинические признаки СД.

Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к -клеткам со временем могут исчезать. По мере гибели -клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так, уровень АТ к АГ -клеток значительно снижается через 1–1,5 г. после их первого обнаружения.

Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной химическими факторами, представлен на рисунке 9-10.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-10» Ы

Рис. 9-10. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии химических панкреотропных агентов.

Механизм развития абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной физическими факторами, приведен на рисунке 9-11.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-11» Ы

Рис. 9-11. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических патогенных факторов.

Патогенез СД в результате недостаточности эффектов инсулина (относительной инсулиновой недостаточности)

Развитие СД вследствие недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе в -клетках и инкреции в кровь (этот вариант СД обозначают как ИНСД).

Причины относительной инсулиновой недостаточности таковы.

 Контринсулярные факторы.

 Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко и наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.

 Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).

 Антитела к инсулину как к белку.

 Вещества, связывающие молекулы инсулина и, тем самым, блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относят плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например, отдельные фракции глобулинов) и -липопротеины. Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отщепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами. Синтез -ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. -ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.

 Устранение или снижение эффектов инсулина в тканях-мишенях. Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани-мишени достигается благодаря гипергликемизирующему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относят катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и йодсодержащие тиреоидные гормоны. Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина -клетками. Однако этого может быть недостаточно для нормализации ГПК, т.к. продолжительная гиперактивация островков поджелудочной железы ведет к повреждению -клеток.

 Повышенная инсулинорезистентность клеток. Инсулинорезистентность характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клеток-мишеней. Описаны рецепторные и пострецепторные механизмы этого феномена.

 Рецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.

 «Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов антителами к ним. Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или перирецепторной зоны. Молекулы Ig при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора.

 Гипосенситизацию клеток-мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличения на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулину и/или уменьшения общего числа инсулиновых рецепторов. Наиболее часто это наблюдается у лиц, страдающих перееданием, что вызывает гиперпродукцию инсулина.

 Деструкция и/или изменение конформации рецепторов инсулина. Это обусловлено действием противорецепторных АТ (синтезирующихся при изменении структуры рецептора, например, в результате присоединения к нему в виде гаптена ЛС или токсина; образованием избытка свободных радикалов и продуктов липопероксидного процесса при гипоксии, дефиците антиоксидантов – токоферолов, аскорбиновой кислоты и др.; дефектами генов, кодирующих синтез полипептидов инсулиновых рецепторов.

 Пострецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.

 Нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточные процессы метаболизма глюкозы.

 Наличие дефектов трансмембранных переносчиков глюкозы в клетках-мишенях. Нарушение трансмембранного переноса глюкозы выявляется у больных СД в сочетании с ожирением.

Проявления сахарного диабета

СД проявляется 2 группами взаимосвязанных расстройств:

 нарушениями обмена веществ. Важно помнить, что у пациентов с СД выявляются признаки расстройств всех видов метаболизма, а не только углеводного, как следует из его названия;

 патологией тканей, органов, их систем. И то и другое приводит к расстройству жизнедеятельности организма в целом.

Нарушения обмена веществ при СД

Основные нарушения обмена веществ при СД приведены на рисунке 9-12.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-12» Ы

Рис. 9-12. Основные проявления нарушений обмена веществ при сахарном диабете.

Нарушения углеводного обмена при сахарном диабете

Расстройства углеводного обмена проявляются гипергликемией, глюкозурией и гиперлактатацидемией.

Гипергликемия. ГПК у пациентов с СД превышает норму. Если содержание глюкозы натощак постоянно выше 140 мг% (7,7 ммоль/л), то это считают признаком снижения толерантности к глюкозе; выше 200 мг% (11 ммоль/л) — возможным симптомом СД. У нелеченых пациентов ГПК может повышаться в среднем до 500 мг% (22 ммоль/л), а в прекоматозных состояниях: до 1000 мг% и более. Причины гипергликемии таковы:

 недостаточность или отсутствие эффектов инсулина в клетках-мишенях: как стимулирующих (транспорт глюкозы в клетки, синтез гликогена из глюкозы, окисление глюкозы в циклах трикарбоновых кислот и пентозомонофосфатном, липонеогенез из углеводов), так и тормозящих (глюконеогенез и гликогенолиз);

 нарушение экскреторной функции почек, в т.ч. выведения глюкозы (как результат диабетической нефропатии).

Глюкозурия. В норме глюкоза в моче не определяется. Она появляется только после превышения ее физиологического почечного порога, составляющего около 180 мг% (9,9 ммоль/л). Этот порог подвержен индивидульным вариациям, с возрастом он повышается. В связи с этим тест на глюкозурию — лишь ориентир для допущения гипергликемии. Глюкозурию вызывают:

 гипергликемия, превышающая порог для глюкозы;

 нарушение реабсорбции глюкозы в почечных канальцах.

Гиперлактатацидемия представляет собой увеличение концентрации МК в крови выше нормы (более 16 мг%, или 1,3 ммоль/л). Причинами лактацидемии считают торможение окислительного катаболизма лактата в цикле Кребса и нарушение ресинтеза гликогена из лактата.

Нарушения обмена белков при сахарном диабете

Нарушения белкового обмена при СД характеризуются гиперазотемией, повышением содержания остаточного азота в крови и азотурией.

Гиперазотемия характеризуется увеличением содержания в крови азотистых соединений (продуктов метаболизма белка) выше нормы. К гиперазотемии приводят усиление катаболизма белка и активация процесса дезаминирования аминокислот в печени в связи с интенсификацией глюконеогенеза.

Повышенное содержание остаточного азота в крови. Небелковый азот в организме представлен азотом мочевины, аминокислот, мочевой кислоты, креатинина, аммиака. Причиной этого считают усиление деструкции белков, главным образом, в мышцах и печени.

Азотурия — увеличение в моче содержания азотистых соединений. Вызвано это повышением концентрации азотсодержащих продуктов в крови и экскреции их с мочой.

Нарушения жирового обмена при сахарном диабете

Расстройства обмена жиров при СД проявляются гиперлипидемией, кетонемией, кетонурией.

Гиперлипидемия— увеличение содержания в крови общих липидов выше нормы (более 8 г/л) характерна для СД. Причины ее таковы:

 активация липолиза в тканях;

 торможение утилизации липидов клетками;

 интенсификация синтеза холестерина из КТ;

 торможение транспорта ВЖК в клетки;

 снижение активности ЛПЛазы.

Кетонемия— повышение концентрации в крови КТ выше нормы (более 2,5 мг%). К КТ относят ацетон, ацетоуксусную и β оксимасляную кислоты. Кетонемия, как правило, развивается при ИЗСД. Причины ее таковы:

 активация липолиза;

 интенсификация окисления ВЖК в клетках;

 торможение синтеза липидов;

 подавление окисления ацетил-КоА в гепатоцитах с образованием КТ.

Кетонурия — выделение КТ из организма с мочой считают симптомом неблагоприятного течения СД. Причина кетонурии — высокая концентрация в крови КТ, которые хорошо фильтруются в почках.

Нарушения водного обмена при сахарном диабете

Расстройства обмена воды при СД проявляются полиурией и полидипсией.

Полиурия— образование и выделение мочи в количестве, превышающем норму (в обычных условиях 1200–2500 мл в сутки). При СД суточный диурез может достигать 4000–10 000 мл. Причины полиурии таковы:

 гиперосмия мочи (обусловленная выведением избытка глюкозы, азотистых соединений, КТ, ионов и других осмотически активных веществ, что стимулирует фильтрацию жидкости в клубочках и тормозит ее реабсорбцию в канальцах почек;

 нарушение экскреции и реабсорбции жидкости в почках, вызванное диабетической невропатией.

Полидипсия— повышенное потребление жидкости как результат патологической жажды. Основные причины полидипсии:

 гипогидратация организма в результате полиурии;

 гиперосмия крови в связи с гипергликемией, азотемией, кетонемией, гиперлактатацидурией, повышением содержания отдельных ионов;

 сухость слизистой оболочки рта и глотки, вызванная подавлением функции слюнных желез.

Патология тканей, органов и их систем при сахарном диабете

У пациентов с сахарным диабетом поражаются все (!) ткани и органы, хотя и в разной степени. В наибольшей мере повреждаются сердце, сосуды, нервная система, почки, ткани глаза, система ИБН. Это проявляется кардиопатиями, ангиопатиями, нейро- и энцефалопатиями, нефропатиями, снижением остроты зрения и слепотой, комами и другими расстройствами. Их обозначают как осложнения СД.

Осложнения сахарного диабета

Осложнения СД — патологические процессы и состояния, обусловленные либо его причинами, либо расстройствами, развившимися при нем самом.

Выделяют острые и хронические осложнения СД (рис. 9-13).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-13» Ы

Рис. 9-13. Осложнения сахарного диабета.

Острые осложнения СД

Эти осложнения обычно возникают под влиянием каких-либо провоцирующих факторов:

 неправильной инсулинотерапии (в связи с нарушением расчета необходимого количества вводимого инсулина);

 стресс-реакции;

 других заболеваний.

Диабетический кетоацидоз

Диабетический кетоацидоз характерен для ИЗСД. Кетоацидоз и кетоацидотическую кому относят к числу основных причин смерти пациентов с диабетом. Не менее 16% больных с этими осложнениями погибает в коме. Главные причины кетацидоза:

 недостаточное содержание в крови инсулина и/или его эффектов;

 повышение концентрации и/или выраженности эффектов контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, СТГ, кортизола, тиреоидных).

Важными факторами риска кетацидоза являются стресс-реакции, экстренные и обширные хирургические вмешательства, травмы, злоупотребление алкоголем, беременность, возникновение других заболеваний.

Патогенез кетацидоза включает несколько звеньев:

 активацию глюконеогенеза как результат недостатка эффектов инсулина и избытка эффектов глюкагона;

 нарушение транспорта глюкозы в клетки в результате гипоинсулинизма;

 стимуляцию кетогенеза.

Этапы образования КТ при СД представлены на рисунке 9-14.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-14» Ы

Рис. 9-14. Механизмы активации кетогенеза при сахарном диабете.

Стимуляция кетогенеза обусловлена несколькими факторами:

 активацией липолиза (особенно в жировой ткани). В результате этого нарастает уровень ВЖК в крови и печени;

 повышением активности карнитинацилтрансферазы I гепатоцитов (она нарастает при избытке глюкагона), что значительно ускоряет кетогенез. Этому процессу способствует увеличение содержания в печени карнитина (особенно в условиях активации эффектов глюкагона). Карнитин стимулирует транспорт в митохондрии клеток печени жирных кислот, где они подвергаются -окислению с образованием КТ: ацетоацетата и -гидроксибутирата.

Последствиями усиленного кетогенеза:

 нарастающий ацидоз за счет избытка КТ. Это проявляется характерным для выраженного кетоацидоза и ацидотической комы запахом ацетона в выдыхаемом пациентом воздухе;

 полиурия, вызванная кетонемией, гипергликемией и азотемией;

 потеря организмом с мочой Na⁺, K⁺, Cl^–, бикарбонатов с развитием ионного дисбаланса крови;

 гипогидратация клеток;

 гиповолемия (в результате полиурии), сочетающаяся с гиперосмоляльностью плазмы крови;

 снижение почечного кровотока, что приводит к нарастанию азотемии, нарушению экскреции Ca²⁺, Mg²⁺, фосфатов, подавлению образования бикарбоната в почках, ингибированию ацидо- и аммониогенеза в клетках эпителия почек;

 нарушение кровообращения с развитием циркуляторной гипоксии;

 развитие быстро прогрессирующей кетоацидотической комы.

Гиперосмолярная кома

Гиперосмолярная некетоацидотическая (гипергликемическая) кома характерна для пожилых пациентов с ИНСД. Гиперосмолярная кома развивается медленнее, чем кетоацидотическая. Однако летальность при ней существенно выше. Патогенез и клиническая картина гиперосмолярной некетоацидотической комы изложены в приложении «Справочник терминов» (статья «Кома гиперосмолярная некетоацидотическая»)

Гипогликемическая кома

Наиболее частые причины гипогликемической комы:

 передозировка инсулина;

 задержка очередного приема пищи или голодание (вынужденное либо осознанное, в последнем случае наблюдается при попытке самоубийства);

 избыточная и/или длительная физическая нагрузка;

 дефицит контринсулярных гормонов и/или их эффектов.

Все указанные причины (особенно если они действуют в сочетании) приводят к значительной гипогликемии.

Патогенез гипогликемической комы включает следующие основные звенья:

 гипогликемия — инициальное звено патогенеза. Гипогликемия обусловливает:

 снижение потребления кислорода нейронами мозга. В связи с этим субстратное «голодание» нервных клеток усугубляется кислородным;

 острое нарушение ресинтеза АТФ в нейронах ЦНС;

 активацию симпатикоадреналовой системы. Катехоламины в этой ситуации тормозят развитие тяжелой гипогликемии, стимулируя гликогенолиз;

 недостаточность энергоснабжения нейронов головного мозга. Это вызывает расстройства ВНД и психические изменения: нарастающую сонливость, спутанность сознания и его утрату, головную боль, нарушение речи, судороги;

 нарушение функции сердца (развитие аритмий, сердечной недостаточности);

 расстройства дыхания (гиповентиляцию легких, нередко — прекращение дыхания);

 недостаточность кровообращения. Она проявляется нарушением центральной, органно-тканевой и микрогемоциркуляции, острой гипотензией (коллапсом).

Хронические (поздние) осложнения сахарного диабета

Признаки поздних осложнений СД наиболее часто появляются через 15–20 лет после выявления гипергликемии. Вместе с тем, у некоторых пациентов они могут возникнуть или раньше, или вообще не проявиться. В основе поздних осложнений СД лежат, главным образом, метаболические расстройства в тканях.

Ангиопатии при сахарном диабете

У пациентов с СД развиваются микроангиопатии и макроангиопатии.

Микроангиопатии

Микроангиопатии представляют собой патологические изменения в сосудах микроциркуляторного русла.

Основное звено патогенеза микроангиопатий — неферментативное гликозилирование белков базальных мембран капилляров в условиях гипергликемии и активация превращения глюкозы в сорбитол под влиянием альдозоредуктазы (в норме в сорбитол трансформируется не более 1–2% внутриклеточной глюкозы, а при диабетической гипергликемии уровень конвертации увеличивается в 8–10 раз). Избыток сорбитола в сосудистой стенке приводит к ее утолщению и уплотнению. Это нарушает ток крови в сосудах микроциркуляторного русла с развитием ишемии ткани и транскапиллярный обмен субстратов метаболизма, продуктов обмена веществ и кислорода. Последствия гликозилирования белков базальных мембран и накопления сорбитола в стенках микрососудов таковы:

 нарушение структуры клеток стенок сосудов (набухание, утолщение, развитие дистрофий);

 изменение строения белков межклеточного вещества сосудистых стенок и приобретение ими антигенных свойств. Образование АТ к ним ведет к формированию иммунных комплексов, потенцирующих повреждение стенок микрососудов;

 ишемия тканей. В значительной мере ишемия — результат снижения образования NO, вызывающего расширение артериол (рис. 9-15).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-15» Ы

Рис. 9-15. NO-опосредованный механизм ишемии тканей при сахарном диабете.

Указанные выше изменения ведут к нарушению проницаемости сосудистых стенок, образованию микроаневризм, формированию микротромбов, расширению венул и посткапилляров, новообразованию микрососудов, микрокровоизлияниям, образованию уплотнений и рубцов в околососудистой ткани.

Макроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом

Макроангиопатии характеризуются ранним и интенсивным развитием склеротических изменений в стенках артерий среднего и крупного калибра.

СД — один из основных факторов риска (ускоренного!) атеросклероза.

Патогенез макроангиопатий включает:

 гликозилирование белков базальных мембран и интерстиция стенок сосудов, что стимулирует атерогенез;

 накопление сорбитола в стенке артериальных сосудов;

 повышение содержания атерогенных ЛПНП и снижение антиатерогенных ЛПВП;

 активация синтеза тромбоксана А₂ тромбоцитами и другими ФЭК. Это потенцирует вазоконстрикцию и адгезию тромбоцитов на стенках сосудов;

 стимуляция пролиферации ГМК артериальных сосудов.

Последствия макроангиопатий. Указанные выше (а также и некоторые другие) изменения в стенках сосудов приводят к развитию более раннего и ускоренного развития атеросклероза, включая:

 кальцификацию и изъязвление атеросклеротических бляшек;

 тромбообразование;

 окклюзию артерий;

 нарушения кровоснабжения тканей с развитием инфарктов (в т.ч. миокарда), инсультов, гангрены (наиболее часто мягких тканей стопы).

Невропатии при сахарном диабете

Симптомы диабетических невропатий могут наблюдаться уже на ранних стадиях заболевания в любом отделе нервной системы. Они являются одной из наиболее частых причин инвалидизации пациентов. Наиболее выражены невропатии у пожилых пациентов с хроническим течением диабета и значительной гипергликемией.

Виды и механизмы развития невропатий. В основе развития невропатий лежат сочетанные расстройства обмена веществ и интраневрального кровоснабжения (рис. 9-16).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-16» Ы

Рис. 9-16. Виды диабетической невропатии.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-17» Ы

Рис. 9-17. Патогенез диабетической невропатии.

Основные звенья патогенеза диабетической невропатии (рис. 9-17):

 избыточное гликозилирование белков периферических нервов;

 образование АТ к модифицированным белкам с развитием реакций иммунной аутоагрессии по отношению к АГ нервной ткани;

 активация в нейронах и шванновских клетках трансформации глюкозы в сорбитол, катализируемая альдозоредуктазой;

 снижение интраневрального кровоснабжения с развитием хронической ишемии и гипоксии нервных структур. Одним из ведущих факторов ишемизирования нервной ткани считают дефицит NO. Последний в норме вызывает расслабление ГМК артериол и вазодилатацию. В свою очередь, причинами дефицита NO в нейронах являются:

 подавление активности протеинкиназы С, обусловленное гипергликемией;

 дефицит НАДФН₂;

 конкурентное торможение транспорта миоинозитола в нервные клетки избытком ГПК. Это обусловливает развитие 3 эффектов:

 нарушение синтеза миелина и демиелинизацию нервных волокон;

 снижение активности Na⁺,K⁺-АТФазы нейронов, что потенцирует снижение Na-зависимого транспорта миоинозитола в нервную ткань;

 замедление скорости проведения нервных импульсов.

Виды диабетических невропатий

 Периферические полиневропатии характеризуются преимущественным поражением нескольких периферических нервных стволов и проявляются парестезией стоп, реже рук; болезненностью стоп и голеней; потерей болевой и вибрационной чувствительности, чаще в дистальных отделах нижних конечностей; снижением выраженности рефлексов; невропатическими язвами, эрозиями, некрозом тканей стоп (синдром диабетической стопы).

 Вегетативные невропатии развиваются преимущественно в структурах вегетативной нервной системы. Нередко они сочетается с периферической невропатией и проявляется комплексом следующих симптомов.

 Расстройства функции ЖКТ (затруднения глотания пищи, опорожнения желудка и кишечника, запоры, диарея), обусловленные нарушением его регуляции, в основном, холинергической.

 Дистрофия мочевого пузыря (задержка мочи) в связи с поражением нейронов тазового сплетения.

 Нарушение нейрогенной регуляции тонуса стенок сосудов. Это проявляется позиционными (постуральными) гипотензиями или обмороком (острым снижением АД при вставании из положения лежа или сидя).

 Расстройство нервной регуляции сердечной деятельности, нередко приводящее к внезапной смерти.

 Нарушение регуляции половой функции (особенно у мужчин, что проявляется импотенцией), снижение либидо и другие расстройства.

 Радикулопатии. Они обусловлены изменениями в корешках спинного мозга и характеризуются болями по ходу одного или нескольких спинальных нервов (обычно в области грудной клетки и живота) и повышенной чувствительностью в этих же областях.

 Мононевропатии. Поражают отдельные черепные и/или проксимальные двигательные нейроны. Они проявляются преходящими вялыми параличами кисти или стопы и обратимыми парезами III, IV или VI пар черепных нервов.

Энцефалопатии при сахарном диабете

Энцефалопатии вызываются, главным образом: дистрофическими и дегенеративными изменениями в нейронах головного мозга (они обусловлены повторными гипогликемическими состояниями, нарушением их энергетического обеспечения и ишемией участков мозга в связи с развитием микро- и ангиопатий) и инсультами (ишемическми и/или геморрагическими). Проявляются энцефалопатии нарушениями психической деятельности (в виде расстройств памяти, раздражительности, плаксивости, апатии, расстройств сна, повышенной утомляемости) и признаками органического поражения мозга в результате кровоизлияний или ишемии (расстройствами чувствительности, нейрогенными нарушениями движений, нейродистрофиями).

Ретинопатии при сахарном диабете

Повреждение сетчатки глаза при диабете — причина снижения остроты зрения и слепоты. Ретинопатии выявляются примерно у 3% больных в дебюте заболевания, у 40–45% спустя 10 лет, у 97% после 15 лет болезни. Основными причинами ретинопатий считают микроангиопатии и гипоксию тканей глаза, особенно сетчатки.

Выделяют 2 разновидности ретинопатий:

 непролиферативную (фоновую, простую) ретинопатию; она составляет более 90% всех диабетических ретинопатий и проявляется:

 повышением проницаемости стенок микрососудов с развитием экссудатов;

 формированием микроаневризм артериол и венул;

 микрокровоизлияниями в сетчатую оболочку глаза и/или стекловидное тело (это может вызвать слепоту);

 развитием микротромбов с окклюзией сосудов;

 пролиферативную ретинопатию, наблюдаемую у 10% пациентов. Она характеризуется:

 новообразованием микрососудов (стимулируемое гипоксией), прорастающих в стекловидное тело;

 формированием рубцов в месте кровоизлияний;

 отслойкой сетчатки в регионах крупных кровоизлияний.

Нефропатии при сахарном диабете

Нарушение функции почек при СД — одна из частых причин инвалидизации и смерти. Последняя является исходом почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия занимает второе место среди причин смерти больных диабетом. Нефропатии выявляются примерно у 40% пациентов с ИЗСД и у 20% с ИНСД.

Диабетическая нефропатия характеризуется развитием:

 микро- и макроангиопатий;

 уплотнений стенок афферентных и эфферентных артериол клубочков;

 утолщений базальных мембран клубочков и канальцев с нарушениями фильтрации, реабсорбции, секреции и экскреции;

 интерстициального нефрита и гломерулосклероза;
 артериальной гипертензии в результате активации «почечно-ишемического» и «ренопривного» механизмов ее формирования;

 синдрома Киммельштиля Уилсона, который проявляется склерозом почечной ткани (диабетическим гломерулосклерозом), выраженной протеинурией, нефрогенными отеками, артериальной гипертензией и уремией.

Иммунопатологические состояния при сахарном диабете

ИПС характерны для СД. Об этом свидетельствуют данные о более частом развитии и тяжелом течении у пациентов с диабетом инфекционных поражений кожи (фурункулеза, карбункулеза), мочевых путей, легких и инфекций, характерных именно для диабета:

 наружного отита (вызываемого Pseudomonas aeruginos);

 риноцеребрального мукороза (вызываемого грибами типа Mucor, который может завершиться некрозом слизистой оболочки носовых ходов и подлежащих тканей, тромбозом внутренней яремной вены и мозговых синусов);

 холецистита.

Причинами снижения активности иммунной системы и факторов неспецифической защиты организма считают гипоксию, обусловленную нарушением кровообращения, дыхания, изменением состояния Hb (в связи с его гликозилированием) и ферментов митохондрий; и метаболические расстройства, характерные для диабета.

Прочие осложнения при сахарном диабете

У пациентов с СД наблюдаются и многие другие осложнения (кардиопатии, катаракта, триглицеридемия, нарушения ионного обмена, остео- и артропатии). Это обусловлено тем, что патологические изменения при СД набдюдаются во всех тканях и органах.

Принципы терапии сахарного диабета

Этиотропный принцип направлен на устранение причины СД и условий, способствующих развитию заболевания. Этот подход наиболее рационален на начальном этапе болезни.

Патогенетический принцип имеет целью блокирование патогенетических звеньев СД. В рамках этого принципа решают несколько задач:

 контроль и коррекция уровня ГПК (нормализация содержания глюкозы в течение длительного времени, как правило, снижает выраженность или устраняет основные метаболические, функциональные и ряд структурных отклонений в организме);

 коррекция сдвигов водного и ионного обменов, а также КОС;

 лечение острых осложнений диабета (кетоацидоза, коматозных состояний);

 уменьшение степени хронических осложнений (ангио-, нейро-, энцефало-, нефропатий и др.).

Симптоматический принцип терапии пациентов с СД направлен на устранение и предотвращение состояний и симптомов, усугубляющих его течение и самочувствие пациента (фурункулеза, гипер- или гипотензивных реакций, снижения остроты зрения, тяжелой головной боли, изменений кожи и слизистых оболочек, невропатических болей, расстройств пищеварения и др.).

Глава 10

• 
  Типовые нарушения обмена белков и нуклеиновых кислот
  

Построенные из аминокислотных остатков молекулы пептидов и полипептидов, а также макромолекулы белка и их комплексы выполняют в организме такие важные функции как информационная (например, в качестве гормонов), рецепторная (белки — необходимый компонент рецепторов), каталитическая (ферменты), структурная и другие. Отсюда следует, что нарушения обмена аминокислот и белка приводят к существенным расстройствам функций органов, их систем и организма в целом.

При анализе нарушений аминокислотного и белкового обмена необходимо помнить следующие важные положения:

 белок в организме не депонируется. При его дефиците мобилизуются белки мышц, кожи, костей, а при более тяжëлых состояниях — паренхиматозных органов (мозга в последнюю очередь);

 обмен белка отличается высокой интенсивностью. Время полужизни многих белковых молекул колеблется от нескольких часов до нескольких суток. За 24 ч обновляется около 1 г/кг белка организма. Цикл полной замены молекул белка в организме взрослого человека составляет 130–160 сут.

Интегральным показателем общего уровня белкового обмена является азотистый баланс. Он представляет собой суточную разницу между количеством азота, поступающего в организм и количеством азота, выделяемого из него (в т.ч. с мочой и калом в составе мочевины, мочевой кислоты, креатина, солей аммония, аминокислот и т.д.).

Виды азотистого баланса:

 нулевой (количество поступающего и выводящегося азота совпадает);

 положительный (количество азота, поступающего в организм, выше, чем выводящегося); наблюдается как в норме (например, при регенерации тканей или беременности), так и при патологии (например, при гиперпродукции соматотропного гормона или полицитемии);

 отрицательный (количество азота, поступающего в организм меньше, чем выводящегося); выявляется при голодании, стресс-реакциях, тяжелом течении СД, гиперкортицизме.