Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 42 из 88

Атеросклероз

Атеросклероз — прогрессирующее накопление избытка липопротеинов и других компонентов крови, сопровождающееся реактивным образованием фиброзной ткани преимущественно во внутренней оболочке артерий эластического и мышечно-эластического типов, а также комплексом других изменений в них.

В результате атеросклеротического поражения сужается просвет артерий, нарушается кровоснабжение органов и тканей, развиваются осложнения в виде кальциноза и аневризм стенок сосудов, тромбоза, эмболий и др. (см. рис. 11-15).

Наиболее поражаемые атеросклерозом регионы сосудистого русла: брюшной отдел аорты, коронарные артерии, сонные артерии, артерии мозга, почечные артерии, артерии брыжейки и нижних конечностей.

Первые признаки начинающегося атерогенеза обнаруживаются уже у детей 9–10 лет. К 25 годам они выявляются (в виде липидных полосок) на 30–50% поверхности аорты. В 10–15-летнем возрасте липидные полоски формируются в коронарных артериях, а у большинства 30–40-летних людей они выявляются в сосудах мозга. В процессе прогрессирования атеросклероза развиваются фиброзные бляшки, происходит их кальцификация, изъязвление и другие изменения.

Атеросклероз — разновидность артериосклероза, его атероматозной формой (рис. 11-14).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-11-14» Ы

Рис. 11-14. Формы артериосклероза.

Факторы риска атерослероза

Известно не менее 250 факторов, способных быть причиной и/или условиями, способствующими возникновению и развитию атеросклероза. В связи с трудностью четкого разделения различных патогенных факторов на причины и условия их обозначают как факторы риска.

К наиболее значимым факторам риска относят курение, СД, артериальную гипертензию, ожирение, гиперхолестеринемию (отношение ЛПНП к ЛПВП более 5:1), гипертриглицеридемию, гиподинамию, инсульты и заболевания ССС в семейном анамнезе, прием пероральных контрацептивов.

Патогенез атеросклероза

К настоящему времени сложилось несколько концепций о патогенезе атеросклероза. Между ними есть существенные отличия, но больше общего. Здесь приводится характеристика общих звеньев патогенеза атеросклероза, имеющих наибольшее фактическое подтверждение и важное клиническое значение.

Выделяют следующие этапы атерогенеза:

 инициация;

 прогрессирование;

 формирование атеромы;

 образование фиброатеромы;

 развитие осложнений атеросклероза.

Инициация атерогенеза

Этап инициации атерогенеза (рис. 11-15) заключается в повреждении и активации эндотелиальных клеток и экспрессии молекул адгезии на их поверхности. Этот этап носит неспецифический характер. Его признаки могут быть выявлены уже на 8–10-м году жизни.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-11-15» Ы

Рис. 11-15. Основные звенья атерогенеза: этап инициации.

Наиболее вероятными причинами инициации атеросклероза таковы:

 иммунопатологические реакции, протекающие с поражением эндотелиоцитов;

 гипоксия различного происхождения;

 эндотоксинемии (инфекционные и неинфекционные, например, при вирусных инфекциях, микробных интоксикациях, пищевых отравлениях, шоке, коме);

 гомоцистеинемия;

 дислипопротеинемии (наследственные, врожденные, приобретенные);

 значительные перепады АД и/или скорости кровотока (последнее имеет наибольшее значение в местах изменения диаметра артерий, их ветвлений и изгибов);

 раннее начало курения.

Основные звенья патогенеза атеросклероза

Основными звеньями патогенеза атеросклероза считают активацию синтеза и выделения на поверхность эндотелиоцитов молекул адгезии, а также транспорт в субэндотелиальное пространство ЛП крови.

Активация синтеза и выделения на поверхность эндотелиоцитов молекул адгезии (селектинов Р и Е, ICAM1, ICAM2, VCAM, интегринов и др.), а также кахексина. Это обусловливает адгезию на поверхности эндотелиоцитов мононуклеарных клеток (в основном моноцитов), а также тромбоцитов; и проникновение моноцитов и тромбоцитов в субэндотелиальное пространство.

Транспорт в субэндотелиальное пространство ЛП крови. В субэндотелии ЛП взаимодействуют с молекулами гликозаминогликанов. Находящиеся в интерстиции ЛП, особенно связанные с макромолекулами матрикса, подвергаются дальнейшим изменениям (окислению, ацетилированию, восстановлению, образованию перекисей, альдегидов и пр.).

Особую роль в модификации ЛП играют СПОЛ. Об этом свидетельствуют следующие факты:

 в аорте и других артериях человека обнаружены липооксигеназы (ферменты, катализирующие образование перекисей липидов). При распаде перекисей липидов накапливаются свободные радикалы, способные неферментативно инициировать СПОЛ. В стенке сосуда ЛП изолированы от антиоксидантных факторов плазмы крови (аскорбиновой кислоты, уратов, сульфгидрильных групп белков), поэтому особенно подвержены модификации в ходе СПОЛ. Окисляться может не только липидная, но и белковая часть ЛП (апоЛП), необходимая для взаимодействия с рецепторами ЛП;

 модифицированные липиды служат хемоаттрактантами для лейкоцитов, а также подвергаются фагоцитозу макрофагами. Макрофаги с большим количеством ЛП в цитоплазме получили название пенистых клеток. Такое название связано с тем, что при обработке срезов ткани из макрофагов вымываются липиды. Под микроскопом вакуоли, образовавшиеся после удаления липидов, напоминают пену.

Прогрессирование атерогенеза

Этапы прогрессирования атерогенеза представлены на рисунке 11-16.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-11-16» Ы

Рис. 11-16. Основные звенья патогенеза атеросклероза: этап прогрессирования атеросклероза.

Патогенез этапа прогрессирования атеросклероза включает следующие ключевые звенья:

 миграцию в участки интимы артерий с поврежденными и активированными эндотелиальными клетками большого числа моноцитов и тромбоцитов;

 активацию синтеза лейкоцитами, тромбоцитами, эндотелиоцитами различных БАВ (факторов хемотаксиса, кининов, ПГ, факторов роста, ФНО), а также образование активных форм кислорода и липопероксидов. Указанные факторы потенцируют повреждение эндотелия и подэндотелиального слоя артерий. Описанные выше механизмы и изменения интимы обозначают как этап начального повреждения артерии, дисфункции эндотелия. Последующие изменения в стенке артерий относят к этапу липидных пятен и полосок;

 усиление поглощения макрофагами (мигрировавшими в интиму моноцитами) модифицированных ЛП при помощи т.н. «скевенджер-рецепторов» (англ. scavengerreceptor). Скевенджер-рецепторы макрофагов связываются преимущественно с модифицированными ЛПНП;

 превращение макрофагов, насыщенных липидами (в основном, эфирами холестерина), в пенистые клетки (см. рис. 10-15);

 миграцию из средней оболочки артерий в зону повреждения интимы ГМК, их пролиферация и синтез ими БАВ. Считают, что существует 2 фенотипа ГМК сосудистой стенки: сократительный и синтетический. Сократительный фенотип ГМК имеет многочисленные миофиламенты и отвечают на воздействие вазоконстрикторов и вазодилататоров. Подобные ГМК не способны к миграции и не вступают в митозы, т.к. нечувствительны к эффектам факторов роста. Синтетический фенотип ГМК синтезирует компоненты межклеточного вещества (коллаген, эластин, протеогликан), цитокины и факторы роста. ГМК в области атеросклеротического поражения сосудистой стенки перепрограммируются с сократительного на синтетический фенотип. При атеросклерозе ГМК вырабатывают факторы роста [например, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), щелочной фактор роста фибробластов (bFGF)], усиливающие пролиферацию соседних ГМК. Механизм регуляции фенотипа ГМК хорошо описан. Показано, что эндотелий вырабатывает и секретирует гепариноподобные вещества, поддерживающие сократительный фенотип ГМК. Факторы паракринной регуляции, продуцируемые эндотелиальными клетками, контролируют тонус сосудов. Среди них: производные арахидоновой кислоты (ПГ, лейкотриены и тромбоксаны), эндотелин-1, оксид азота NO и др. Недостаточность NO вызывает повышение АД, образование атеросклеротических бляшек; избыток NO может привести к коллапсу.

Переходный этап атерогенеза

Этот этап атерогенеза — липосклеротический, характеризуется нарастанием активности процессов поступления ЛП в интиму, их модификации, образования и распада пенистых клеток. Это приводит к значительному увеличению содержания в интерстициальном пространстве модифицированных ЛП и компонентов соединительной ткани.

Описанные выше этапы атерогенеза, включая переходный, клинически могут еще не проявляться.

Формирование атеромы и фиброатеромы

Формирование атеромы и фиброатеромы обусловлено 3 основными факторами:

 массированным проникновением моноцитов крови в интиму артерии;

 увеличением масштаба миграции из средней оболочки сосуда ГМК, их пролиферации и приобретение ими синтетического фенотипа (трансформация;

 прогрессирующей активацией синтеза компонентов межклеточного вещества соединительной ткани (протеогликанов, гликозаминогликанов, коллагеновых и эластических волокон).

Причины указанных изменений таковы:

 продолжающееся действие факторов риска;

 формирование и/или активация по ходу атерогенеза факторов, потенцирующих повреждение стенки артерии (например, свободных радикалов, липопероксидов, ФНО, аутоагрессивных Ig и лимфоцитов);

 эффекты цитокинов (увеличение миграции моноцитов в интиму; стимуляция таксиса, пролиферации и трансформации ГМК; усиление захвата макрофагами ЛП; активация синтеза ГМК компонентов межклеточного вещества и началом формирования фиброзной крышки атеромы).

Сформировавшаяся атерома характеризуется:

 наличием значительного количества клеточных элементов (пенистых клеток, ГМК на разных этапах пролиферации и трансформации, лимфоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов);

 массивными скоплениями внеклеточных ЛП, формирующих ядро атеромы.

Фиброатерома, в дополнение к свойствам атеромы, характеризуется формированием фиброзной крышки над липидным ядром и развитием сети микрососудов, окружающих атеросклеротический очаг.

Атеромы и особенно фиброатеромы выступают в просвет артерии, уменьшают его, а также стимулируют тромбообразование.

Развитие осложнений атеросклероза

Этап развития осложнений атеросклероза представлен на рисунке 11-17.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-11-17» Ы

Рис. 11-17. Основные звенья патогенеза атеросклероза: этап развития осложнений атеросклероза.

Дальнейшая модификация атером и особенно фиброатером приводит к:

 накоплению в них кальция и его соединений (особенно — в крышке фиброатеромы). Этот процесс получил название кальцификации, атерокальциноза;

 трещинам крышки фиброатеромы и/или ее изъязвлением. Это сопровождается высвобождением содержимого атеромы в просвет артерии и развитием пристеночного тромба (с угрозой обтурации артерии) и/или эмболии;

 разрыву стенок новообразованных микрососудов по периметру атеромы или фиброатеромы. Это может обусловить кровоизлияние в стенку артерии и/или образование пристеночных и интрамуральных тромбов.

К наиболее частым и значимым клиническим осложнениям атеросклероза относят:

 инфаркты органов (сердца, мозга, почки, легких и других);

 кровоизлияния и кровотечения;

 ишемию органов и тканей (включая ИБС, ишемический инсульт, ишемию почек, стенки кишечника и конечностей). Ишемия органов развивается вследствие сужения просвета артерии (атеромой, фиброатеромой, пристеночным тромбом, эмболом), а также сокращения ГМК артериол (под влиянием сосудосуживающих веществ, выделяемых клетками в области атеросклеротических изменений (лейкотриенов, эндотелина, тромбоксана А₂, вазоконстрикторных ПГ).

Принципы профилактики и терапии атеросклероза

Этиотропный принцип имеет целью исключение или уменьшение степени атерогенного действия факторов риска, особенно у лиц с высокой возможностью развития атеросклероза (на основе анализа возможных факторов риска у конкретного пациента). Примером могут служить применение гиполипидемических ЛС, соблюдение диеты, отказ от курения.

Патогенетический принцип терапии и профилактики атеросклероза направлен на разрыв цепочки атерогенеза. Примерами таких воздействий может быть применение:

 антиагрегантов, антикоагулянтов и фибринолитических средств (уменьшающих степень агрегации ФЭК и угрозу тромбообразования на поверхности атеромы и фиброатеромы);

 ЛС, тормозящих внутриорганное (внутриклеточное) образование холестерина и его производных (например, статинов: ловастатина, симвастатина и др.).

Симптоматический принцип лечения при атеросклерозе преследует цель устранения и/или уменьшения выраженности симптомов атеросклероза, особенно имеющих тягостный, неприятный характер или чреватых ишемией и некрозом тканей (например, эпизодов головной боли, стенокардии, болей в различных органах, конечностях и др.).

Глава 12

• 
  Типовые нарушения водного обмена
  

Вода — самое распространенное химическое соединение в мире живого, оптимальная среда для растворения и транспорта органических и неорганических веществ, а также течения реакций метаболизма. В жидкой среде осуществляется пищеварение и всасывание в кровь питательных веществ. С водой из организма устраняются продукты его жизнедеятельности. Вода — необходимый компонент для осуществления большинства функций организма.

Общее содержание воды в организме взрослого человека (таблица 12-1) составляет 55, а у эмбриона до 95% от массы тела.

Таблица 12-1. Содержание и распределение воды в организме взрослого человека

Сектор организма	Объем, л	% к массе тела
Общее содержание воды	38,440,885	53,461,38
Внутриклеточная жидкость	23,94	31,48
Внеклеточная жидкость	14,4940,253	21,980,39
Вода циркулирующей плазмы крови	2,5380,76	3,820,12
Интерстициальная жидкость	11,9680,226	18,220,37
Циркулирующая кровь (Ht 47,6)	4,8830,152	7,370,245

Содержание воды в организме определяется в основном его возрастом, массой и полом. Жидкость в организме находится в разных секторах, или компартментах (рис. 12-1).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-12-1» Ы

Рис. 12-1. Распределение и состояние воды в секторах организма.

Вода разных компартментов

Вода организма находится либо внеклеточно, либо внутриклеточно. Внутри- и внеклеточная жидкость находятся в состоянии постоянного обмена, хотя состав их и не идентичен.

Внутриклеточная жидкость

Внутриклеточная жидкость составляет в среднем 31% от массы тела, т.е. примерно 24 л. Эта вода находится в 3 состояниях:

 связанном с гидрофильными органическими и неорганическими веществами;

 адгезированном («притяженном») на поверхности коллоидных молекул;

 свободном (мобильном); эта часть внутриклеточной воды меняется наиболее значимо при изменении жизнедеятельности клетки как в норме, так и при развитии патологических процессов.

Важно, что изменения объема внутриклеточной воды наблюдаются позднее и развиваются медленнее, чем внеклеточной воды.

Внеклеточная жидкость

Внеклеточная жидкость составляет в среднем 22% от общей массы тела, т.е. примерно 15 л. Внеклеточная вода входит в состав крови, интерстициальной и трансклеточной жидкости.

Плазма крови (интраваскулярная жидкость). Плазма состоит из жидкости (около 90%), органических (9%) и неорганических (1%) веществ. Около 6% всех веществ плазмы представлены белками. Жидкость циркулирующей плазмы составляет в среднем около 4% массы тела или 2–2,5 л.

Межклеточная (интерстициальная) жидкость. Она составляет в среднем 18% от массы тела, т.е. примерно 12 л.

Вода плазмы крови и межклеточной жидкости близки по химическому составу. Их компоненты свободно обмениваются.

Трансклеточная жидкость (около 1,5% массы тела) находится в различных пространствах организма. К ней относят:

 ликвор;

 синовиальную жидкость (суставов, сухожилий и др.);

 желудочный и кишечный соки;

 жидкость полости капсулы клубочка и канальцев почек (первичная моча)

 жидкость серозных полостей (плевральной, перикарда, брюшной и др.);

 влагу камер глаза.

Водный баланс

Водный баланс (таблица 12-2) складывается из 3 процессов:

 поступления воды в организм с пищей и питьем;

 образования воды при обмене веществ (т.н. эндогенная вода);

 выделения воды из организма.

Таблица 12-2. Суточный баланс воды в организме взрослого человека

Поступление, мл	Выделение, мл
С твердой пищей (1000)	С мочой (1400)
С жидкой пищей (1200)	С потом (600)
Образующаяся в организме (300)	С выдыхаемым воздухом (300)
–	С фекальными массами (200)
Всего: 2500	Всего: 2500

Изменения или нарушения водного обмена обозначают как положительный (накопление в организме избытка воды) или отрицательный (дефицит в организме воды) баланс.

Система регуляции обмена воды в организме

Система регуляции обмена воды имеет сложную структуру (рис. 12-2). Адаптивная цель этой системы: поддержание оптимального объема жидкости в организме. При воздействии патогенных факторов и/или отклонении содержания жидкости и солей в организме эта система устраняет сдвиги или способствует уменьшению их степени. Функция системы регуляции водного обмена тесно связана с системами контроля солевого обмена и осмотического давления.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-12-2» Ы

Рис. 12-2. Система регуляции водного обмена организма. ВНС — вегетативная нервная система; ПНФ — предсердный натрийуретический фактор (атриопептин); Рецепторы — чувствительные нервные окончания.

Система регуляции обмена воды в организме имеет центральное, афферентное и эфферентное звенья.

Центральное звено системы контроля обмена воды — центр жажды (водорегулирующий). Его нейроны находятся в основном в переднем отделе гипоталамуса. Этот центр связан с областями коры большого мозга, участвующих в формировании чувства жажды или водного комфорта.

Афферентное звено системы включает чувствительные нервные окончания и нервные волокна от различных органов и тканей организма (слизистой оболочки полости рта, сосудистого русла, желудка и кишечника), дистантные рецепторы (главным образом, зрительные и слуховые). Афферентная импульсация от рецепторов различного типа (хемо-, осмо-. баро-, терморецепторов, возможно, и некоторых других) поступает к нейронам гипоталамуса. Наиболее важное значение при этом имеют:

 увеличение осмоляльности плазмы крови более 2803 мосм/кг H₂O (нормальный диапазон 270–290 мосм/кг);

 гипогидратация клеток;

 увеличение содержания ангиотензина II.

Регуляторные стимулы от нейронов центра жажды (нервные и гуморальные) адресуются эффекторным структурам.

Эфферентное звено системы регуляции водного обмена включает почки, потовые железы, кишечник, легкие. Эти органы в большей (почки) или меньшей (например, легкие) мере обеспечивают устранение отклонений содержания воды, а также солей в организме. Важными регуляторами главного механизма изменения объема воды в организме: экскреторной функции почек выступают АДГ, система «ренин ангиотензин альдостерон», предсердный натрийуретический фактор (атриопептин), катехоламины, ПГ, минералокортикоиды.