Состояния и болезни иммунной аутоагрессии (БИА) — нарушения жизнедеятельности организма, вызванные развитием патогенных иммунных реакций, направленных против антигенов собственных клеток и неклеточных структур. Этиология и патогенез Конкретные причины и механизмы отдельных БИА сложны и еще недостаточно изучены. К наиболее вероятным и аргументированным механизмам происхождения болезней иммунной аутоагрессии относят заболевания, обусловленные изменениями в системе ИБН (иммунозависимые болезни) и вызванные изменениями вне системы ИБН (иммунонезависимые болезни). Иммунозависимые болезни иммунной аутоагрессии В основе возникновения и развития иммунозависимых, но антигеннезависимых БИА лежит единый механизм — образование «запретных» («бешенных») клонов T- и B-лимфоцитов, а также Ig, действующих против антигенов собственных интактных структур (рис. 17-15). При этих болезнях и состояниях, как правило, выявляются признаки наследственной предрасположенности. Это однозначно показано для таких болезней, как СКВ, иммуноагрессивные формы гемолитической анемии, тиреоидита, ревматоидного артрита. У многих пациентов с этими и другими болезнями иммунной аутоагрессии выявлены их маркеры — АГ HLA. К ним относят, в частности, аллели HLA DR3 и HLA DR1. К основным вариантам патогенеза иммунозависимых БИА относят следующие. Мутации в пролиферирующих иммуноцитах. Причинами мутаций являются: физические агенты (радиоактивное излучение, термические воздействия, избыток свободных радикалов); химические вещества (алкилирующие агенты, гидроперекиси липидов, цитостатики); биологические факторы (фрагменты ДНК вирусов и бактерий, разрушившихся нормальных и опухолевых клеток, способные внедриться в геном пролиферирующих иммуноцитов; ДНК рестриктазы, фрагментирующие нуклеиновые кислоты и др.). В результате воздействий указанных факторов появляются иммунокомпетентные клетки с измененным геномом, в т.ч. клоны T-лимфоцитов и В-лимфоцитов, а также антигенпредставляющие клетки, воспринимающие нормальные антигенные структуры организма как чужеродные. Клоны аутоагрессивных T-киллеров или фагоцитов, а также аутоагрессивные антитела повреждают и разрушают несущие чужеродные для них (но «свои» для организма) АГ структуры. Примерами БИА, развивающихся по такому механизму могут быть иммунные аутоагрессивные цитопении: гемолитическая анемия, тромбоцитопении, лейкопении или панцитопении. Нарушение оптимального соотношения количества и/или активности T-супрессоров и T-хелперов. В норме устанавливается оптимальное динамическое соотношение числа и функциональной активности T-супрессоров и T-хелперов. Это обеспечивает поддержание необходимой численности T-киллеров, осуществляющих контроль за однородным и индивидуальным антигенным составом организма. В условиях патологии нарушение этого соотношения (уменьшение числа и/или активности T-супрессоров либо увеличение количества и/или активности T-хелперов) приводит к единому конечному результату — интенсивной пролиферации эффекторных лимфоцитов: T-киллеров, а также B-лимфоцитов, созревающих в плазматические клетки. И то, и другое приводит к цитолизу и разрушению антигеннесущих нормальных структур организма. Примерами форм патологии, развивающихся по такому механизму, служат СКВ, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Нарушение оптимального соотношения в системе иммуноглобулинов «идиотип–антиидиотип». В норме иммунная система («глобальная иммунная сеть») контролирует численность и биохимическую специфику идиотипов организма. Этот контроль реализуется, в частности, посредством образования АТ-«надсмотрщиков», специфичных (комплементарных) идиотипам. Указанные «аутоантитела к аутоантителам» получили название антиидиотипических (или антиидиотипов). При патологических состояниях уменьшение или увеличение содержания антиидиотипических АТ обеспечивает соответственно иммуностимулирующий или иммунодепрессивный эффект. При различных экзо- и эндогенных воздействиях могут сложиться условия, благоприятствующие синтезу «запрещенных» классов Ig к собственным структурам. При значительно увеличении их содержания развивается иммунная аутоагрессия. К основным причинам нарушения соотношения Ig в системе «идиотип–антиидиотип» относят: дефицит T-супрессоров (например, при наследственных или приобретенных T-клеточных и B-клеточных иммунодефицитах); избыточную пролиферацию T-хелперов; неспецифическую полигенную стимуляцию B-лимфоцитов (например, вирусом Эпстайна Барр, микоплазмами или ЛПС грамнегативных бактерий). Примерами форм патологии, развивающихся по таким механизмам мгут быть отдельные разновидности гемолитической анемии, тромбоцитопении, лейкопении, СКВ, склеродермии, миопатии. Отмена анергии T-лимфоцитов к аутоантигенам. Это наблюдается при воздействии на T-лимфоциты избытка костимулирующих факторов (например, ИЛ12). Синтез костимулирующих факторов индуцируется антигенпредставляющими клетками (моноцитами/макрофагами). Поликлональная антигеннеспецифическая активация T- и B-лимфоцитов. Известно, например, что продукты обмена веществ микроорганизмов или ЛПС не имеет строгой антигенной специфичности. В связи с этим они, как и другие подобные вещества, стимулируют сразу несколько клонов лимфоцитов. Последние оказывают литический эффект на клетки собственного организма. Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-15» Ы
Рис. 17-15. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями в системе ИБН.
В целом, охарактеризованные выше (и вполне вероятно некоторые другие) изменения в иммунной системе обусловливают появление отдельных пулов иммуноцитов, приобретающих способность либо синтезировать аутоагрессивные АТ, либо оказывать литический эффект на неизмененные (нормальные) клетки и неклеточные структуры собственного организма, ставшими чужеродными для таких патогенных аутоагрессивных лимфоцитов и антител. При достижении определенной степени и масштаба повреждения у пациента развивается клиническая картина той или иной болезни иммунной аутоагрессии. Иммунонезависимые болезни иммунной аутоагрессии Патогенез иммунонезависимых (антигензависимых, ИБН-независимых) болезней иммунной аутоагрессии не отличается от естественного хода нормальных реакций иммунитета, но иммуноагресивной атаке подвергаются генетически неизмененные аутологичные структуры собственного организма (рис. 17-16). Отмена физиологической (естественной) толерантности к АГ организма Клетки и ткани, изолированные в пренатальном онтогенезе гистогематическими барьерами и не имевшие, в связи с этим, контакта с иммунокомпетентными лимфоцитами, в постнатальном периоде воспринимаются иммунной системой как «чужие» для нее (хотя по генетической программе они «свои» для организма). К таким «забарьерным» (т.е. к антигенно чужеродным для самой ИБН) структурам относят сперматозоиды, хрусталик глаза, миелин нервной ткани, коллоид клеток щитовидной железы. Нарушение целостности (в т.ч. на молекулярном уровне) гистогематичесих барьеров, отделяющих эти образования от контакта с клетками иммунной системы, устраняет (отменяет) состояние физиологической толерантности и обусловливает иммунную аутоагрессию с повреждением и деструкцией указанных структур. Наиболее частые причины этого: травма, воспаление, некроз тканей. Примером состояния, развивающегося в результате отмены физиологической толерантности может быть аутоагрессивный тиреоидит, возникающий после воспаления или механического повреждения щитовидной железы различного генеза. Повреждение железы сопровождается повышением проницаемости ее гистогематического барьера для иммуноцитов и антитиреоидных антител. К подобному результату приводят воспаление или травма яичка, головного мозга, глаза. В последнем случае иммунной аутоагрессии подвергается не только ткань поврежденного глаза, но и другого — неповрежденного. Этот феномен получил название симпатической (т.е. содружественной) офтальмии. Внедрение в организм АГ, сходных с АГ его тканей (антигенная мимикрия) Это могут быть антигенные детерминанты микроорганизмов Их АГ имеют структуру, подобную структуре отдельных АГ нормальных тканей. Антитела, образующиеся в организме в ответ на внедрение носителя чужеродной антигенной информации, действуют не только против носителя чужеродного антигена, но и против собственных структур. Этот ответ получил название перекрестной иммунной аутоагрессии. Примерами БИА, развивающихся по такому механизму являются аутоагрессивные варианты гемолитической анемии при лейшманиозе, диффузного гломерулонефрита при инфицировании организма -гемолитическим стрептококком, энтероколита у пациентов с патогенными штаммами кишечной палочки; миокардита после перенесенной стрептококковой инфекцииангины, пневмонии, гайморита. В последнем случае антигенная детерминанта М-протеина стрептококка сходна с АГ М-протеина клеточной мембраны кардиомиоцитов. Изменение антигенов тканей и органов Причинами модификации антигенов могут быть: компоненты разрушенных микроорганизмов, грибов, одно и многоклеточных паразитов и/или их метаболитов. Эти факторы либо изменяют структуру белковых молекул организма, либо присоединяются к ним в качестве гаптена, либо образуют новый — комплексный АГ. Фиксация такого АГ в какой-либо ткани организма вызывает реакцию иммунной аутоагрессии к ней. Именно такой механизм обусловливает развитие иммуноагрессивных вариантов постинфекционного эндо-, мио-, перикардита, нефрита, гепатита, альвеолита. Например, миокардит инфекционного происхождения нередко сопровождается появлением в крови антикардиальных АТ, которые усугубляют его течение; химические вещества, в т.ч. ЛС. Известна разновидность гемолитической анемии иммуноагрессивного генеза, развивающейся при использовании гипотензивного средства -метиндолаЫ автору!данного препарата нет в реестре зарегистрированных в РФ лекарственных средств Ы, повреждающего белки цитолеммы эритроцита; агенты, разрушающие антигенные структуры. Дестукция антигенных детерминант (например, ферментами или неферментными агентами свободными радикалами) может привести к образованию их новых — иммуногенных вариантов. Такая картина наблюдается, например, при воспалительной деструкции или повреждении белков спектрина, коллагена, тиреоглобулина, Ig. В последнем случае денатурация Ig (в основном, IgG), например, у пациентов с ревматоидным артритом, сопровождается образованием аутоантиидиотипических АТ, обозначаемых как ревматоидный фактор. Другим примером является деструкция белковых молекул у пациентов с ожоговой болезнью под влиянием высокой температуры и гидролитических ферментов, высвобождающихся из поврежденных и разрушенных клеток. В связи с этим у пациентов с ожоговой болезнью нередко выявляются патологические состояния, вызванные реакциями иммунной аутоагрессии: гемолитическая анемия, тромбоцито- и лейкопении, нефриты, миокардиты, полиневриты и др. Мутации в геноме клеток организма Причиной мутации могут стать инфицирование организма вирусами или бактериями. При этом возможно образование гибридного генома клетки в результате внедрения в него чужеродной ДНК (или ее фрагмента). Образующиеся в связи с этим новые белки вызывают реакцию иммунной системы против клеток организма с таким интегрированным, измененным геномом. Примером такого механизма служит инкорпорация ДНК вируса гепатита В в печеночные клетки или вируса Эпстайна Барр в лимфоциты либо герпесвирусов в различные соматические клетки. Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-16» Ы
Рис. 17-16. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями вне системы ИБН.
|
Скачать 4.08 Mb.