Характеристика основных понятий Новообразования возникают в результате нарушений в генетической программе контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и межклеточных взаимодействий. Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки, утратившей механизмы контроля «поведения» в многоклеточном организме. Все клетки одной опухоли составляют единый клон и имеют одного предшественника. Опухолевый рост — типовая форма нарушения тканевого роста. Причина опухолей — канцерогенные агенты. Канцерогены, действуя на геном клетки, вызывают трансформацию нормальной генетической программы на программу формирования злокачественного новообразования. Характерная особенность злокачественного новообразования — опухолевый атипизм. Проявляется опухолевый атипизм изменением структуры, обмена веществ, роста и функции новообразования. Цито- и гистодифференцировка опухолей В зависимости от цитологической и гистологической дифференцировки опухолей выделяют 2 существенно отличающиеся их разновидности: доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные для данной ткани структуры.Такие опухоли растут медленно, не метастазируют. С клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные. Злокачественные опухоли Клетка злокачественной опухоли морфологически существенно отличается от нормальной клетки-предшественницы. Злокачественные клетки низкодифференцированны и образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют). Злокачественные новообразования быстро растут и инвазируют в соседние структуры. Отдельные злокачественные клетки могут мигрировать и формировать отдаленные от «материнской» опухоли точки роста — метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные. В зависимости от вида клеток, давших начало злокачественному новообразованию выделяют: аденокарциномы — злокачественные опухоли из железистого эпителия; саркомы — злокачественные опухоли из мезенхимальных клеток (соединительных, включая клетки крови; костных, хрящевых). Опухолевая трансформация клетки Процесс опухолевой трансформации клетки означает, что она в значительной мере (но не абсолютно!) выходит из-под контроля механизмов нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и дифференцировки. Вызвано это трансформацией (под действием канцерогена) нормальной генетической программы клетки в программу формирования злокачественного новообразования. Причины злокачественных новообразований: канцерогены Канцерогенные агенты по их происхождению делят на 3 группы. Химические канцерогены. Доказано, что многие химические вещества, в т.ч. и некоторые лекарственные средства, способны (при определенных условиях) вызвать злокачественные новообразования. Так, еще в XVIII в. выявлено, что компоненты горения угля в печах и каминах часто вызывают рак мошонки у трубочистов (Потт,1775); асбестовая пыль — мезотелиому плевры, продукты сгорания табака — рак легких. Физические агенты. Злокачественные опухоли могут возникать под лейстием и ряда физических агентов. Например, избыточное воздействие ультрафиолетового спектра света может вызвать плоскоклеточный рак кожи; ионизирующее излучение — рак легких у шахтеров урановых рудников или лейкозы у людей, переживших атомную бомбардировку (Хиросима, Нагасаки) и атомную катастрофу (Чернобыль); рак щитовидной железы нередко возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи. Онкогенные вирусы. Выявлен факт инициации канцерогенеза под влиянием онкогенных вирусов. Так, вирус Эпстайна–Барр приводит к развитию лимфомы Беркиттаи носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса — к раку шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека I типа — к Т-клеточному лейкозу; вирус гепатита В — к гепатоклеточной карциноме. Условия, способствующие трансформации нормальной клетки в опухолевую Установлен ряд факторов, которые сами не способны вызвать злокачественное новообразование. Однако они создают условия, существенно повышающие эффективность действия канцерогенных агентов. К таким факторам риска канцерогенеза относят следующие: наследственная предрасположенность к опухолевому росту. Этот факт имеет множество аргументов. Например, рак молочной железы встречается более чем в 3 раза чаще у дочерей женщин, у которых был обнаружен предклимактерический рак молочной железы. Доказанную генетическую предрасположенность имеют ретинобластома, полипоз толстой кишки, опухоли эндокринных желез и др.; сниженная активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже); географические факторы. Описан эпидемиологический феномен, заключающийся в том, что отдельные онкологические заболевания преимущественно распространены в определенных регионах земного шара. Например, рак желудка намного чаще встречается в Японии и в Аргентине, а рак пищевода — в юго-восточном Китае. Стадии рака Стадия злокачественного роста клинически и прогностически важное понятие, отражающее степень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размера, масштаб поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов. Клиническое значение определения стадии опухолевого роста Оценка прогноза. Стадия опухолевого роста играет существенную роль при определении прогноза заболевания. Все используемые в настоящее время классификации указывают на благоприятный прогноз лишь в I стадии опухолевого роста. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе и значительно ухудшается. Выбор оптимального лечения. Стадия опухолевого роста играет решающую роль в выборе методов, их сочетания, последовательности местного и системного лечения пациента с новообразованием. Классификация. Стадия опухолевого процесса является основой единой системы классификации опухолей. Это объективизирует анализ данных об опухолевом росте. Классификация TNM Классификацию TNM [от Tumor — опухоль, Node — узел (лимфатический), Metastasis — метастазы] используют наиболее широко, она включает следующие критерии: Т-критерий отражает размер и величину новообразования; N-критерий описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов; М-критерий указывает на наличие и размер отдаленных метастазов. Опухолевые маркеры Опухолевые маркеры представляют собой преимущественно нормальные дифференцировочные поверхностные (цитоплазматические) АГ гликопротеиновой или гликолипидной природы. Число дифференцировочных антигенов многократно увеличивается при росте опухоли. Именно поэтому эти маркеры используют как дополнение к гистологической оценке новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей, контроля эффективности лечения и прогноза их рецидивирования. В тест-системах при помощи специфических моноклональных антител оценивают наличие и содержание онкомаркеров, циркулирующих в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ. При цитологической диагностике, особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используют дифференцировочные CD-маркеры, число которых превышает 100. Клеточно-специфичные маркеры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных клеток-предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы простатического типа, а также экспрессия простатоспецифичного антигена. АГ эмбриона и плода («фетальные» АГ). Некоторые опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют -фетопротеин (АФП), рак ЖКТ — карциноэмбриональный АГ, рак простаты — PSA (prostate-specific antigen) — специфический АГ предстательной железы. Филаменты цитоскелета. Выявление маркеров цитоскелета, особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов — один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство часто сохраняют карциномы. Саркомы экспрессируют виментин — маркер клеток мезенхимного генеза. В карциномах антитела к виментину обнаруживают только в клетках стенок кровеносных сосудов. Дифференцировочные АГ (см. статью «Маркеры» в приложении «Справочник терминов»). У 2–10% пациентов с опухолями есть метастазы при необнаруженном первичном опухолевом очаге. Более того, в 15–20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг. В таких случаях важное значение для выявления первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. В таблице 18-2 приведены некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов новообразований. Ы Верстка Таблица 18-2 Ы
Таблица 18-2. Опухолевые маркеры, используемые для определения наличия и типа новообразования с его клинически невыявленным первичным очагом роста.
Маркер
|
Локализация, тип клетки или опухоли
|
Иммуногистохимический
|
Кератины (цитокератины)
|
Эпителиальный тип
|
Муцин
|
Аденокарцинома
|
Эстрогеновые и/или прогестероновые рецепторы
|
Молочная железа, эндометрий, яичник
|
Кислая фосфатаза
|
Предстательная железа
|
Тиреоглобулин
|
Щитовидная железа
|
Хромогранин
|
Нейроэндокринный тип
|
Белок S-100
|
Саркома, меланома
|
Виментин, десмин
|
Саркома
|
Общий лейкоцитарный АГ
|
Лимфома
|
Сывороточный
|
–
|
ХГТ
|
Герминогенные опухоли
|
АФП
|
Гепатомы, герминомы
|
АГ, специфичный для простаты
|
Предстательная железа
|
КЭАг
|
Раки ЖКТ
|
СА-125
|
Яичник
|
СА 15-3
|
Молочная железа
| Иммуномаркеры опухолей Для идентификации иммуномаркеров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа. Некоторые опухолевые иммуномаркеры приведены в таблице 18-3. Ы Верстка Таблица 18-3 Ы
Таблица 18-3. Иммуномаркеры некоторых опухолей
Орган
|
АГ: основные/дополняющие
|
Легкие
|
SCC, NSE / CEA, TPA
|
Ухо, горло, нос
|
SCC
|
Молочная железа
|
CA15–3, CEA / TPA
|
Поджелудочная железа
|
CA19–9 / CEA
|
Печень
|
AFP / CA19–9
|
Желчные пути
|
СА19–9
|
Желудок
|
CEA, CA19–9
|
Толстая кишка
|
CEA / CA19–9
|
Матка
|
SCC / TPA
|
Яичник
|
CA125 / CA19–9
|
Хорион
|
HCG
|
Яички
|
AFP, HCG
|
Предстательная железа
|
PAP, PSA
|
Мочевой пузырь
|
TPA
| Ы верстка! подтабличное примечание! Ы
AFP -fetoprotein — АФП; CEA carcino-embryonic antigen — КЭАг; HCG human chorionic gonadotropin — ХГТ; NSE neuron-specific enolase — нейроноспецифическая енолаза; PAP prostate acid phosphatase — кислая фосфатаза предстательной железы; PSA prostate-specific antigen — специфический АГ предстательной железы; SCC squamous cell carcinoma antigen — АГ плоскоклеточной карциномы; TPA tumor-derived polypeptide antigen — полипептидный АГ опухолевого происхождения.
Онкогенез Клетка под воздействием канцерогена претерпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к опухолевому росту. Механизм развития опухолевого роста обозначают как канцерогенез (онкогенез, бластомогенез). Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЕВОМУ РОСТУ Существует не менее 300 т.н. семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относят перечисленные ниже. Аномалии генов репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов. Дефекты генов-супрессоров опухолевого роста. Например, при синдроме Ли-Фромени (#151623 выявляют дефект белка p53 (*191170; 17p13.105–p12, ген TP53 [P53]); при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы — делецию 18q21.1 (гена-супрессора опухолевого роста MADH4); при множественном канцероматозе в различных опухолях с высокой частотой встречается потеря гетерозиготности (*601728, 10q23, дефект гена MMAC1 [PTEN]) — в 10q23. Продукт гена подавляет рост клеток опухоли, противодействуя эффектам тирозинкиназы и может регулировать распространение клеток первичной опухоли и метастазов. Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие. Например, снижение экспрессии E-кадгерина (*192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO) — один из главных молекулярных механизмов дисфункции системы межклеточных спаек, распространения и метастазирования раковой опухоли. Другие генные и хромосомные дефекты. Известно,что по меньшей мере 4 локуса вовлечены в патогенез наследственного рака молочной железы [BRCA1 (113705, 17q), BRCA2 (600185, 13q12–q13), ген TP53 (191170, 17p) и ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X)], мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы. Хромосомные аберрации выявлены при семейном кишечном полипозе толстой кишки (5q), семейном полиэндокринном аденоматозе, лейкозах. Различные аномалии в хромосомах 8 и 9 обнаруживают при многих наследственных формах меланом кожи. |
Скачать 4.08 Mb.