Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
 Скачать 4.08 Mb.
|
Канцерогены биологической природыК канцерогенам биологической природы относят онкогенные вирусы.Виды онкогенных вирусовПо типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.ДНК-содержащие вирусыГены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, вызывает опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые виды аденовирусов, паповавирусы и герпесвирусы (например, вирус Эпстайна Барр, вызывающий развитие лимфом или вирусы гепатита В и C, способные вызывать рак печени).РНК-содержащие вирусыРНК-содержащие вирусы — ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий на матрице РНК. Такая ДНК-копия может беспрепятчтвенно интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить ее трансформацию в опухолевую.Этапы вирусного канцерогенезаК основным этапам вирусного канцерогенеза относят: проникновение онкогенного вируса в клетку; включение вирусного онкогена в геном клетки; экспрессия онкогена; превращение клетки в опухолевую; образование опухолевого узла.Физические канцерогенные факторыК ним относят, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излучения.Виды физических канцерогенных агентовК канцерогенным агентам физической природы относят: радиоактивное излучение веществ, содержащих 32Р, 131I, 90Sr и др.; рентгеновское излучение; поток нейтронов; -, - и -частицы; ультрафиолетовое излучение.У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, нередко возникают различные злокачественные новообразования. Так, у врачей-рентгенологов нередки лейкозы (в 8–9 раз чаще, чем у других врачей).У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими радиоактивные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст).У людей, подвергшихся воздействию радиации при нарушении технической безопасности или во время аварий на атомных реакторах, во время ядерных испытаний, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки, онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции.Этапы физического канцерогенезаМишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники — своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ. Первый этап физического канцерогенеза — инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки. Второй этап физического канцерогенеза — промоция. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.Трансформация генетической программы клетокНесмотря на большое число канцерогенных агентов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение — трансформация нормальной генетической программы в программуформирования опухолевого атипизма.В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодированной в ее геноме.Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки — их опухолевая трансформация — обеспечивается нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.ОнкогеныВирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.Протоонкоген представляет собой ген нормального генома человека. Он участвует в регуляции процесса пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогена во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае кименипротоонкогена может быть добавлена приставка с- (от cellular —клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v- (от viral — вирусный).Онкоген — один из генов, который в обычных условиях (т.е. в норме в качестве протоонкогена) кодирует белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген c-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA — рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать — в случае их мутаций или активации ретровирусами — злокачественный рост.Идентифицировано множество онкогенов [например, ras (опухоли мочевого пузыря); p53, мутантный ген хромосомы 17 нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов]. Мутации гена p53 ассоциируют с развитием рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого;ген RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачествленных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромоцитомы. Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, т.н. прыгающими генами, а также мутациями.Онкогены найдены в некоторых ДНК-содержащих опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трансформирующий ген).К онкогенам относят также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественную трансформацию клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.ОнкосупрессорыТрансформированные (опухолевые) клетки делятся неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.Белок р53 — один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с определенными участками ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Белок р53 изменяется при различных воздействиях на клетку (вирусов, гипоксии) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятных для клетки условиях р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует «самоубийство клетки» — апоптоз. Для опухолей (практически в 50%) характерны мутации гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Спектр мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолях мозга, опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли–Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.Белокp27 связывается с циклином и белками Cdрk (от англ. cyclin dependent protein kinase — циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют для диагностики рака молочной железы. Снижение уровня р27 — прогностически неблагоприятныq признак.Этапы канцерогенезаВне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза можно условно выделить несколько общих этапов (рис. 18-3).Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-3» ЫРис. 18-3. Общие этапы канцерогенеза. На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.В результате такого взаимодействия на втором этапе канцерогенеза подавляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).Атипизм опухолевых клетокОбщая закономерная черта трансформированных клеток — наличие признаков опухолевого атипизма. Атипизм опухолевых клеток и тканей заключается в их качественном и количественном отличии от нормальных.Опухолевый атипизм — качественное и количественное отличие основных свойств клеток и ткани опухоли от нормальных (аутологичных), из которых они произошли, а также от других патологически измененных клеток и тканей (например, гипертрофированных, атрофированных, дистрофичских).Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток новообразования.Атипизм ростаАтипизм клеточного роста характеризуется аномалиями деления опухолевых клеток, расстройствами их дифференцировки (созревания), инвазивным ростом, метастазированием и рецидивированием (рис. 18-4).Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-4» ЫРис. 18-4. Проявления атипизма роста опухолей. Атипизм деления (пролиферации) опухолевой клеткиВ опухоли значительно увеличено количество делящихся клеток. Если в нормальном постоянно обновляющемся эпителии число пролиферирующих клеток не превышает 5%, то в раковых (эпителиальных) опухолях это значение составляет 40–60%, а в некоторых опухолях — 100%.Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы опухоли или суммарного количества клеток (например, лейкозных) при гемобластозах.Атипизм дифференцировки (созревания) клеток опухолиАтипизм созревания аключается в частичном или полном подавлении процесса дифференцировки опухолевых клеток.Инвазивный рост новообразованийИнвазивный рост опухолей характеризуется проникновением клеток новообразования в окружающие нормальные ткани, что сочетается с их деструкцией. Причины инвазивного роста (рис. 18-5) различны. Уменьшение (в 3–6 раз по сравнению с нормальной тканью) степени адгезии (сцепления) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено либо дефицитом адгезивных молекул в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина), либо повышенным гидролизом молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками. Увеличение отрицательного зарядаповерхности опухолевых клеток в связи фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Ca2+, Na+ и др.). Это способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отделению от опухолевого узла. Наличие у опухолевых клеток способности к амебоидному движению. Этому способствуют снижение поверхностного натяжения плазмолеммы и облегченный переход цитозоля из состояния геля в золь и наоборот. Синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к лигандам молекул адгезии, в т.ч. к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.Вышеназванные процессы обеспечивают как инвазивный рост опухоли, так и ее метастазирование (см. ниже).Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-5» ЫРис. 18-5. Наиболее вероятные причины инвазивного роста опухолей. Метаболический атипизм опухолевых клетокАтипизм обмена веществ (метаболический, биохимический) клеток новообразования заключается в существенном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры опухолевых клеток и новообразования в целом.Атипизм обмена нуклеиновых кислотВ опухоли повышен синтез ДНК и РНК.Причина этого кроется в экспрессии онкогенов, а также, по-видимому, и некоторых других генов опухолевой клетки. Экспрессии генов в клетках бластомы существенно облегчена благодаря уменьшению содержания в них гистонов и других ядерных белков-супрессоров синтеза ДНК, а также увеличению кинетической активности ДНК- и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот. Повышенная экспрессия генов опухолевых клеток обеспечивает интенсификацию синтеза в них белков, как структурных, так и ферментов. Это способствует реализации других проявлений опухолевого атипизма (роста, структуры, функции).Атипизм белкового обменаБелковый обмен в новообразованиях характеризуется несколькими особенностями: усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль — ловушка азота»); интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов); изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка.Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой — способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли АГ, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.Атипизм обмена углеводовМетаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей: активацией транспорта в клетки опухоли глюкозы и утилизации ее бластомой (феномен «опухоль – ловушка углеводов»). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках: возрастание в несколько раз включения глюкозы в реакции гликолиза; устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера), что обусловлено снижением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота; отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам; уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезеАТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80–85%, то в опухолях лишь на 10–50%; интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.Причинами атипизма углеводного обмена в опухолях считают увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле и повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.Атипизм углеводного обмена способствует: обеспечению энергией значительно интенсифицированных в новообразовании пластических процессов; существенному повышению устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно — увеличению их выживаемости; активации реакций пентозофосфатного цикла и синтеза пентоз, необходимых для построения нуклеиновых кислот.Атипизм обмена липидовАтипизм метаболизма липидов характеризуется рядом особенностей: значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»); активацией синтеза липидных структур клеток; интенсификацией процессов липопероксидации.Причины этих отклонений кроются в повышении в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов и в подавлении и/или истощении содержания в опухолях факторов АОЗ.Измененный липидный обмен в новообразованиях связан с интенсификацией энергетического и пластического обеспечения усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур активно делящихся бластомных клеток. Небезынтересно, что указанные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.Атипизм обмена ионов и водыВ новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и в межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [K+] и [Cu2+]. Наряду с этим отмечают уменьшение содержания кальция, а в некоторых бластомах — [Na+], магния, цинка и других.Причины дисбаланса ионов и жидкости в новообразованиях таковы: дефекты структуры клеточных мембран; изменение активности и содержания ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+,K+-АТФазы, Ca2+-АТФазы и др.); повышение осмотического давления в опухолевых клетках; разрушение клеток.Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.Атипизм обмена витаминовОсобенности обмена витаминов в опухолевой ткани характеризуются тем, что: многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также — субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток; различные опухоли — «ловушка» жирорастворимого витамина E. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это один из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям свободных радикалов.Общие признаки обменного атипизмаПомимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма, для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ (рис. 18-6). К наиболее значимым среди них относят: активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией; преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими; утрата метаболической специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными — дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ); снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи; «ускользание» метаболизма новообразований от системных — нейрогенных и гормональных регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы; переход опухолевых клеток на более простые механизмы регуляции — аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ — цитокинов, образуемых соседними клетками).В целом указанные и другие особенности атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-6» ЫРис. 18-6. Общие проявления метаболического атипизма в клетках опухоли. Атипизм функцийОбычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже — повышены.ГипофункцияКак правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование в целом характеризуются сниженным уровнем функционирования в связи с их пониженной степенью дифференцировки.ГиперфункцияИногда наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормональноактивных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулома (опухоль из -клеток поджелудочной железы), рак щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.ДисфункцияВ некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные нормальным аутологичным тканям. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого — гормоны аденогипофиза или биогенные амины.Причина опухолевой дисфункции— экспрессия в клетках новообразований генов, программирующих синтез белков, специфичных для других типов клеток.В целом, функциональный атипизм опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. Учитывая это, в онкологии рост новообразования у пациента рассматривают как опухолевую болезнь.МетастазированиеМетастазирование — одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста. Оно представляет собой перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развитие опухоли того же гистологического строения, что и основного, но в другой ткани или в другом органе.Пути метастазирования клеток опухоли Лимфогенный (перенос опухолевых клеток с током лимфы). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос отдельных его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдаленных лимфоузлах. Гематогенный (перемещение клеток новообразования с током крови). Этим путем чаще метастазируют клетки сарком. Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путем осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе, на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга. Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или последовательно.Этапы метастазированияМетастазирование клеток опухоли — многоэтапный процесс (рис. 18-7). К числу основных этапов лимфо- и гематогенного метастазирования относят следующие. Отделениезлокачественной клетки от опухоли и ееинвазия в стенку и далее — в просвет сосуда (лимфатического или кровеносного). Этот этап получил название интравазации. Эмболия — циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей ее имплантацией на поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осуществляется благодаря снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма и экранированию АГ опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на их поверхности. Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее — в окружающую ихткань. Этот этап обозначают как экстравазация клеток бластомы. В последующем клетки пролиферируют и формируют еще один опухолевый узел того же гистологического вида, что и «материнский» — метастаз.Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-7» ЫРис. 18-7. Этапы лимфо- и гематогенного путей метастазирования опухолей. Метастазы нередко характеризуются органной избирательностью метастазирования (тропностью). Так, клетки рака легкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка — в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы — в кости, легкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют факторы, приведенные на рисунке 18-8.Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-8» ЫРис. 18-8. Факторы, определяющие адресное метастазирование опухолей. РецидивированиеРецидивирование — повторное развитие новообразования того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.Причина рецидивирования — опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с уже произошедшей перед его иссечением инвазией отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.Допускают также возможность внедрения в геном нормальной клетки участка ДНК, содержащего онкогены, из клеток опухоли, разрушенных при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии пациента.Повторное развитие новообразования нередко характеризуется ускоренным его ростом. С одной стороны, это результат повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой — снижения эффективности факторов антибластомной резистентности.Опухолевая прогрессияИзменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую — лишь первый этап на пути дальнейших модификации в геноме. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, вызванные мутациями генов.Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухолевого роста.Изменения различных свойств клеток бластомы происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого отдельного гена автономны.Сроки изменений свойств разных клеток бластомы сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии.При опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга.Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются от клетки к клетке.Указанные выше изменения генотипа и фенотипа клеток бластом впервые были описаны американским патологом Л. Фулдсом (1969) и названы им как феномен опухолевой прогрессии.Опухолевая прогрессия — генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких ее свойств.Высокая и постоянная изменчивость разных свойств опухолей, с одной стороны, делает их гетерогенными, а с другой — способствует их адаптации к меняющимся условиям — недостатку кислорода, субстратов обмена веществ, а в ряде случаев — к воздействию ЛС. Последнее обозначено как феномен ускользания опухоли от лечения. Это требует постоянной коррекции схемы лечения пациентов, а нередко и смены ЛС.В целом процесс опухолевой прогрессии, способствуя высокой приспособляемости новообразований, создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно — степени их злокачественности (рис. 18-9).Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-9» ЫРис. 18-9. Значение опухолевой прогрессии. Взаимоотношения опухоли и организмаВозникновение и развитие опухоли в организме не является абсолютно автономным процессом. Сам факт трансформации нормальной клетки в опухолевую и дальнейший ее рост — реакция организма на действие различных факторов внешней и внутренней cреды: канцерогенов химической, биологической и физической природы.Взаимодействие опухоли и организма происходит при участии всех его систем — нервной, эндокринной, ИБН, кровообращения и других.Воздействие организма на новообразование может осуществляться через изменение кровоснабжения и иннервации новообразования и окружающих его тканей, действия на него БАВ (гормонов, медиаторов, цитокинов и других), факторов системы ИБН (антител, лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, гуморальных факторов системы неспецифической защиты организма) и других.Результат взаимодействия опухоли и организма может быть различным. Гибель бластомных клеток.Это наблюдается наиболее часто. В организме среди большого числа постоянно образующихся различных клеток-мутантов имеются и опухолевые. Однако они, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы ИБН. Латентное, «дремлющее» состояние опухолевых клеток.Они делятся, образуя сравнительно небольшой клон бластомных клеток, не имеющих стромы. Трофика их обеспечивается за счет диффузии веществ, содержащихся в межклеточной жидкости. Как правило, при этом не наблюдается признаков инвазии клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.Такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную, или «рак на месте» — cancer in situ. Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации факторов системы ИБН), либо интенсификацией ее роста — приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, метастазированию и другим (при снижении эффективности факторов системы ИБН). Прогрессирующее формирование новообразованияс нарастанием степени его атипизма. При этом выявляют как местные так и общие эффекты воздействия опухоли на организм.Местные эффекты новообразования характеризуется развитием следующих феноменов. Сдавление и деструкция окружающих нормальных тканей, нарушение в них микрогемо- и лимфоциркуляции, развитие недостаточности органов в связи с инвазией в них опухолевых клеток. Образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, в т.ч. обладающих свойствами БАВ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызвать дисфункцию органов. Подавление активности местных факторов противоопухолевой защиты системы ИБН: фагоцитирующих клеток, лимфоцитов, лизоцима, ИФН и других, что способствует прогрессии опухолевого роста.Паранеопластичекие синдромыПаранеопластическими синдромами обозначают неспецифические проявления, наблюдающеся у пациентов с новообразованиями. Они являются следствием системного влияния опухолевого роста на организм.К наиболее клинически значимым паранеопластическим синдромам относят кахексию и иммунопатологические состояния.КахексияКахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительным похуданием.Основные причины кахексии Избыточное образование макрофагами, моноцитами и другими клетками организма ФНО-. Последний усиливает катаболизм липидов в организме, снижение массы тела, в связи с чем этот фактор ранее называли кахектином. Интенсивное поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма и пластических процессов, что существенно нарушает обмен веществ в организме в целом. Интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей. Снижение аппетита, что связывают с опухолевой интоксикацией организма и психической депрессией у онкологических пациентов. Болевой синдром (наблюдающийся при распаде опухоли, сдавлении ею окружающих тканей или прорастании в них). Кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозированных стенок сосудов при инфильтрации их опухолью. Нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.Иммунопатологические состоянияУ онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.Главными причинами иммуносупрессии при опухолевом росте считают: антигенную перегрузку ее различными белками, образующимися при распаде опухолей; иммунодепрессивное действие избытка глюкокортикоидов, что связывают с развитием длительного стрессорного состояния; повышение активности T-лимфоцитов-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом); дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.Описаны и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность, нередко развивающиеся при опухолевом росте.Другие паранеопластические синдромы Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства). Эндокринопатии — результат нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормональноактивными опухолями так и непораженными бластомой эндокринными железами. Тромбогеморрагические синдромы. Анемии.Подробное описание этих и других паранеопластических синдромов приводятся в соответствующих клинических руководствах.Антибластомная резистентность организма (противоопухолевая устойчивость)Воздействие на организм канцерогенных агентов, активация онкогенов и даже образование опухолевой клетки далеко не всегда приводят к формированию опухоли. Это возможно лишь при наличии важного условия — снижения эффективности механизмов противоопухолевой защиты, обеспечивающих антибластомную резистентность организма.Антибластомная резистентность — способность организма: препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или их действию на геном; обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обнаруживать и разрушать опухолевые клетки либо тормозить их рост.Выделяют антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты (рис. 18-10).Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-10» ЫРис. 18-10. Механизмы противоопухолевой защиты организма. Антиканцерогенные механизмы противоопухолевой защитыАнтиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение и/или блокаду проникновения канцерогенов в клетку, ее ядро, действие их на геном и инактивацию и элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенов: физико-химическая фиксация канцерогена (например, глюкуронизация, сульфатирование) и удаление его из организма (с мочой, экскрементами, слюной, желчью, потом); поглощение канцерогенов в процессе фагоцитоза, сочетающееся с их инактивацией и разрушением; инактивация бластомогенных агентов как гаптенов при помощи АТ и T-лимфоцитов с последующей их деструкцией и элиминаций из организма; конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных рецепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бластомогенные вещества; разрушение и/или инактивация канцерогенов в клетках и биологических жидкостях в процессе их окисления, восстановления, деметилирования, глюкуронизации, сульфатирования; ингибирование («гашение») свободных радикалов и гидроперекисей органических и неорганических соединений ферментативными и неферментными факторами АОЗ.Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов: инактивация вирусов антителами, образуемыми плазматическими клетками под влиянием антигенных вирусных белков. Ig взаимодействуют с вирусом и препятствуют его контакту с рецепторами мембран клеток. Это предотвращает проникновение нуклеиновой кислоты вируса в ядро клетки (трансфекцию) и ее опухолевую трансформацию; ингибирование вирусов ИФН (белками, тормозящими или блокирующими процесс внутриклеточной репликации вирусов); обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма неспецифическими цитолитическими клетками. Такой способностью обладают естественные киллеры, цитотоксические T-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты.Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы: улавливание и/или инактивация свободных радикалов кислорода, липидов, других органических и неорганических веществ. Такими свойствами обладают СОД, катализирующая реакцию взаимодействия радикалов O2 при участии H+ с образованием H2O2; и неферментные «гасители» радикалов, например токоферолы, соединения глутатиона; разрушение перекисей и гидроперекисей различных веществ (кислорода, липидов, белков). К эндогенным антиперекисным агентам относятся каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктаза.Если антиканцерогенные механизмы оказались неэффективными, то причинные факторы активируют онкогены.Антимутационные механизмы противоопухолевой защитыАнтимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров («антионкогенов») и систем репарации ДНК.При недостаточности антимутационных механизмов и активации онкогенов клетка приобретает опухолевый генотип и характерные для него фенотипические признаки. Это служит сигналом для включения антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты.Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защитыАнтицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение генотипически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или торможения их роста.Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) антицеллюлярные механизмы.Неиммунные антицеллюлярные механизмыЭти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индивидуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как канцеролитические клетки, так и гуморальные факторы.Эффективным канцеролизом обладают фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические T-лимфоциты.К мощным гуморальным антибластомным факторам относят следующие. ФНО-. Онколитический эффект ФНО- обеспечивается благодаря его комплексному действию. Усиление образования активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находяимися в ткани новообразования. Включение программы апоптоза бластомных клеток. Активация процесса тромбообразования в микрососудах опухоли и развитие в связи с этим ишемии и некроза ее ткани. Активация секреции лейкоцитами цитокинов с высоким канцеролитическим эффектом (например, ИЛ и ИФН). Вещества со свойствами аллогенного торможения и деструкции генетически чужеродных клеток. К таким веществам относят специфические для каждого типа клеток метаболиты, а также некоторые цитокины. Воздействие их на единичные опухолевые клетки обусловливают нарушение метаболизма в них, функции и, в конце концов, гибель их. Факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и пролиферацию опухолевых клеток. -Липопротеиды сыворотки крови и других биологических жидкостей. Доказано их прямое канцеролитическое действие в культуре опухолевых клеток и отсутствие его в культуре нормальных клеток. У пациентов с новообразованиями содержание -ЛП в крови существенно снижено.Указанные (а также некоторые другие) неспецифические антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты имеют важное значение. Однако они недостаточно эффективны. Многие опухолевые клетки способны ускользать от их действия. В связи с этим важное значение в системе противоопухолевой защиты принадлежат специфическим — иммунным факторам.Иммунные антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защитыЭти механизмы реализуются с участием клеточных и гуморальных механизмов иммунитета. К числу наиболее эффективных иммунных антицеллюлярных механизмов антибластомной резистентности относят: Цитотоксические T-лимфоциты, стимулированные опухолевыми АГ. Они оказывают цитолитический эффект двояко: при непосредственном контакте с опухолевой клеткой и опосредованно (дистантно) путем выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов. Специфические Ig, вырабатываемые плазматическими клетками в связи с появлением в организме опухолевых антигенов. Цитотоксическое действие противоопухолевых Ig эффективно в основном в отношениb отдельных бластомных клеток (например, лейкозных). Это объясняется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами АТ. Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для Ig.Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты не всегда эффективны. Причинами этого могут быть канцерогенные агенты, которые, вызывая опухоли, одновременно подавляют и активность факторов антибластомной защиты; и развитие патологической толерантности к новообразованию. Последнее может быть обусловлено: потенцированием состояния иммунодепрессии; экранированием антигенных детерминант бластомы неэффективными антителами и/или фибрином; блокадой рецепторов киллерных клеток свободными (отделившимися от опухолей) антигенными структурами; недоступностью опухолевых антигенных детерминант в больших узлах новообразования для контакта с противоопухолевыми антителами и/или специфическими T-киллерами; распознавание антигенов опухолей клетками иммунной системы как «своих», в связи с чем такие бластомные клетки не подвергаются уничтожению; примером этому могут служить обнаруживаемые в некоторых опухолях эмбриональные белки, к которым имеется физиологическая толерантность; изменением клетками новообразования своего антигенного профиля в результате высокой степени опухолевой прогрессии, обусловленной постоянно происходящими мутациями генов клеток бластомы.Стратегия профилактики и терапии опухолейпрофилактика возникновения опухолейЦель профилактики новообразований: предупредить действие на геном клеток канцерогенов; значительно снизить эффект бластомогенного действия канцерогенов и предотвратить тем самым возникновение опухолевой клетки.Для достижения этой цели проводят ряд мероприятий, направленных на: снижение содержания или устранениев окружающей человека среде канцерогенных агентов. Этого достигают с помощью различных методов, например, совершенствования технологических промышленных, сельскохозяйственных и бытовых процессов, сопровождающихся образованием канцерогенных агентов или применением веществ, потенциально способных вызвать опухоли. Для этого же предпринимают меры по удалению, изоляции, инактивации и разрушению канцерогенных агентов, способных вызвать новообразования, в воздухе, воде, продуктах питания, косметических средствах; индивидуальную защиту организма от воздействия канцерогенов,особенно на производстве (например, с помощью специальной одежды, респираторов, дистанционных манипуляторов и др); повышение общей и антибластомной устойчивости организма. В значительной степени этого достигают путем реализации здорового образа жизни, подразумевающего отказ от курения и злоупотребления алкоголем, систематизированные занятия физической культурой и спортом, упорядоченное питание. Указанные и многие другие меры способствуют поддержанию высокой активности специфических и неспецифических факторов системы ИБН; своевременное (максимально раннее) обнаружение и ликвидацию предопухолевых состояний. К ним относят очаги избыточной клеточной пролиферации; гипертрофии и гиперплазии тканей при эндокринопатиях (например, в молочных железах, матке, предстательной железе), полипы. Названные и другие изменения могут быть выявлены при систематизированных и тщательно проводимых профилактических осмотрах и исследованиях, особенно у пожилых людей, а также у пациентов, страдающих нарушением функций эндокринных желез, иммунопатологическими расстройствами, имеющих профессиональные вредности и у других подобных групп населения.Лечение пациентов с новообразованиямиСтратегическая цель лечения онкологических больных — полное устранение опухолевого роста. К сожалению, эта цель не всегда достижима.Современная терапия пациентов с опухолями включает комплекс мероприятий, имеющих следующие особенности. Дифференцированность лечения. Оно может быть радикальным и паллиативным. Радикальное лечение направлено на ликвидацию опухоли и полное выздоровление либо длительную ремиссию пациента. Паллиативное лечение проводят при невозможности радикального (например, на поздних стадиях развития опухоли). Комплексность терапии пациентов. Врачебные мероприятия включают хирургические, лучевые, химиотерапевтические методы, использование иммуномодуляторов, иммуностимуляторов, селективных противоопухолевых цитолитических средств. Индивидуализацию лечения онкологических больных. Его планируют с учетом специфики этиологии и патогенеза опухолевого процесса у конкретного пациента. Выбор метода лечения зависит от вида опухоли, стадии ее развития, ее гистологического строения, наличия метастазов, сопутствующих заболеваний, возраста и пола пациента и мн. др.Глава 19
Наркомании и токсикомании развиватся под влиянием психоактивных веществ — средств, изменяющих психику человека. К психоактивным относят вещества, способные уже при однократном приеме повлиять на психофизическое состояние, а при систематическом приеме — вызвать психическую и физическую зависимость.К группе психоактивных веществ отнесены: психотропные средства, наркотики и токсикоманические вещества. Употребление этих средств помимо фармакологического (медицинского), имеет также социальный и юридический аспекты: их немедицинское и несанкционированное использование социально опасно и юридически наказуемо.Психотропные средства имеют высокое сродство к нервной ткани. Они влияют на психику человека и применяются с целью лечения психических заболеваний.К психотропным средствам относят: антидепрессанты; нейролептики; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы.Некоторые из веществ указанных выше групп вызывают пристрастие, психическую и физическую зависимость от них.Наркотики или наркотические средства (от греч. narkotikos приводящий в оцепенение) представляют собой природные и синтетические вещества, способные вызвать развитие наркомании.Наркотики обладают рядом общих свойств. Они способны: специфически действовать на нервную систему, оказывая эйфорическое, галлюциногенное, стимулирующее, умиротворяющее и подобные состояния; вызывать поведение, имеющее реальные или потенциально опасные социальные последствия (например, правонарушения, насилие над другими людьми и др.).Компетентными (в т.ч. медицинскими) органами наркотические средства внесены в перечень веществ, запрещенных к применению с немедицинскими целями.Токсикоманические вещества — химические соединения, оказывающие специфическое влияние на нервную систему, но не относящиеся к наркотикам. |