Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 73 из 88

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации реципиенту («хозяину») тканей донора, содержащих иммуноциты (например, костного мозга, селезенки, лейкоцитарной массы).

Условия развития реакций «трансплантат против хозяина»

 Генетическая чужеродность донора и реципиента.

 Наличие в трансплантате большого числа лимфоцитов (иммуноцитов).

 Неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть этот трансплантат.

Механизм развития реакции «трансплантат против хозяина» заключается в разрушении клеток иммунной системы реципиента иммуноцитами трансплантата и развитием в связи с этим иммунодефицитного состояния. Одновременно с этим повреждаются и другие ткани и органы: кожа, мышцы, ЖКТ, печень, почки.

Проявления

Реакция «трансплантат против хозяина» характеризуется поражением тканей и органов иммунной системы реципиента и развитием в связи с этим иммунодефицита. Помимо тканей, содержащих иммуноциты, всегда повреждаются и другие ткани и органы: кожа, мышцы, ЖКТ, печень, почки. Эти повреждения проявляются некротическими и дистрофическими изменениями, развитием недостаточности функций, лимфопенией, анемией, тромбоцитопенией, диспептическими расстройствами (тошнотой, рвотой, диареей).

У взрослых реакция «трансплантат против хозяина» проявляется трансплантационной болезнью (син.: гомологичной болезнью; термин происходит от слова «гомотрансплантат»).

У детей развивается рант-болезнь — болезнь малого роста (от англ. runt, наименьшая особь). Последнее связано с нарушением физического развития ребенка, сочетающегося, как правило, с полиорганной недостаточностью, склонностью к развитию инфекций и новообразований.

Аллергические реакции

Обеспечение антигенной однородности и индивидуальности организма является главной задачей системы ИБН. При обнаружении носителя чужеродной антигенной информации (вируса, бактерии, паразита, опухолевой клетки, аномального белка и др.) иммунная система, как правило, обеспечивает его нейтрализацию, деструкцию и удаление из организма.

Иммунные реакции не всегда протекают по этой схеме. Нередко одновременно повреждаются и разрушаются собственные клетки и неклеточные структуры. Это сопровождается расстройством функций многих тканей, органов и их физиологических систем. Такой тип иммунных реакций получил название реакций измененной или аномально повышенной чувствительности (гиперчувствительности). Австрийский патолог фон Пирке в 1906 г. предложил для обозначения этих реакций термин «аллергия».

Аллергия — патологическая форма иммуногенной реактивности.

Она формируется в результате повторного контакта клеток иммунной системы с чужеродным ей АГ и сопровождается изменением (обычно повышением) чувствительности к нему.

Аллергия характеризуется обнаружением, как правило, деструкцией и элиминацией чужеродного АГ, и всегда — повреждением собственных структур организма, снижением его адаптивных возможностей и нарушениями его жизнедеятельности.

Общие признаки аллергии

Аллергия является аномальной формой иммуногенной реактивности организма. В отличие от ее физиологической формы — иммунитета, аллергическим реакциям свойственны, помимо прочих, следующие признаки.

 Повреждение, наряду с чужеродными, собственных структур организма.

 Неадекватность реакции на АГ.

 По выраженности — это как правило, гиперергический ответ (реакция гиперчувствительности).

 По масштабу — обычно это более или менее генерализованная реакция.

 Развитие, помимо собственно аллергической реакции, других — неиммунных расстройств в организме.

 Снижение адаптивных возможностей организма в целом.

При аллергических реакциях нередко (хотя и не всегда!) достигается и биологически полезный результат. Он заключается в обнаружении, локализации (фиксации), деструкции и удалении из организма причины аллергии — носителя АГ. В отдельных случаях (например, после купирования анафилактического шока, спонтанного или в результате лечения) организм становится иммунным к вызвавшему аллергию АГ. Иначе говоря, при аллергической, как и при нормальной иммунной реакции, достигается та же цель — поддержание антигенной индивидуальности и однородности организма путем удаления из него чужеродных структур.

Распространенность аллергии

Аллергические реакции выявляются не менее чем у 10–20% населения. Наиболее часто среди них встречаются поллинозы (аллергические реакции на пыльцу растений, трав, деревьев и цветов), бронхиальная астма, контактная аллергия, анафилактические реакции.

Заболеваемость различными формами аллергии прогрессирующе возрастает: аллергические болезни уступают лидерство только сердечно-сосудистым, онкологическим и инфекционным болезням. В значительной мере это вызвано широким, нередко необоснованным, применением ЛС, бытовых химических средств, вакцинацией, использованием некачественных косметических средств, синтетических тканей, пестицидов и гербицидов.

Этиология аллергии

Причина аллергических реакций: АГ — агенты белковой или небелковой (гаптены) природы, называемые в данном случае аллергенами.

Аллерген — вещество экзо- или эндогенного происхождения, вызывающее образование Ig, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии, повреждающих как носителей аллергенов, так и собственные структуры организма.

Виды аллергенов

Аллергены попадают в организм извне (экзогенные) или образуются в нем самом (эндогенные).

Экзогенные аллергены

Аллергены этой группы являются наиболее частой причиной реакций гиперчувствительности.

К ним относят:

 продукты питания (молоко, шоколад, яйца, фрукты, овощи, приправы и т.д.);

 многие ЛС (антибиотики, барбитураты, наркотики, сульфаниламиды, новокаин^ и многие др.), вакцины;

 пыльца растений, трав, деревьев, кустарников, цветов, компоненты пыли (неорганические: микроскопические соединения кремнезема, металлов, различные соли, глинозем и органические: живые и неживые микробы, клещи, грибы, насекомые и их фрагменты; чешуйки кожи; частицы перьев, волос, шерсти, синтетических тканей, пластмасс и т.п.);

 синтетические соединения различного происхождения (косметические и моющие средства, пестициды и гербициды, красители, удобрения и т.п.).

Экзогенные аллергены проникают в организм одним или несколькими путями: через ЖКТ, дыхательные пути, кожу и слизистые оболочки, кровь, лимфу, ликвор, плаценту.

Эндогенные аллергены

Это разновидность АГ: белок или белоксодержащие соединения, являющиеся компонентами клеток, неклеточных структур или биологических жидкостей. Наиболее часто это происходит в результате денатурации белковых молекул и при их соединении с молекулами других веществ эндо- или экзогенного происхождения.

Условия развития аллергических реакций

Важными условиями развития аллергической реакции являются свойства аллергена и особенности реактивности организма.

Свойства аллергена (как и вообще АГ) определяются его молекулярной массой, химической гетерогенностью, генетической чужеродностью, дозой, путями попадания в организм и т.д.

•Состояние реактивности организма во многом определяет возможность возникновения аллергии, особенности ее течения (форму, распространенность, интенсивность) и исходы. Важное значение имеют наследственная предрасположенность индивида к аллергическим реакциям. Она значительно выше у людей, в родословной которых были лица, страдавшие какой-либо формой аллергии.

Виды аллергии

Существует несколько разновидностей аллергии, в основу дифференцировки которых положены различные критерии. Наиболее обоснованными, значимыми и информативными являются критерии, основанные на особенностях патогенеза реакций гиперчувствительности (классификация Джелла и Кумбса), характера аллергенов, происхождении аллергизирующих АТ или сенсибилизированных лимфоцитов, времени развития проявлений аллергии после воздействия разрешающего агента.

Виды гиперчувствительности

Широко принятая классификация Джелла и Кумбса подразделяет гиперчувствительность на 4 основных типа (в зависимости от механизмов, участвующих в их реализации). Многие иммунопатологические процессы опосредованы комбинацией нескольких реакций гиперчувствительности.

Природа сенсибилизирующего и разрешающего аллергенов

•Специфическая аллергия. В большинстве случаев клинически выраженную аллергическую реакцию вызывает повторное попадание в организм или образование в нем того же аллергена (его называют разрешающим), который при первом воздействии сенсибилизировал этот организм (т.е. обусловил выработку специфических АТ и T-лимфоцитов). Такую аллергию называют специфической.

•Неспецифическая аллергия. Она проявяется параллергией и гетероаллергией.

Параллергия развивается в тех случаях, когда аллергены (как сенсибилизирующий, так и разрешающий) являются белками и они имеют близкую, но не идентичную структуру (например, параллергия может возникнуть при вакцинации в случае парэнтерального введения вакцин с небольшими промежутками времени между ними).

Гетероаллергия. Может наблюдаться в тех случаях, когда разрешающим агентом является какое-либо неантигенное воздействие (например, переохлаждение, перегревание, интоксикация, облучение организма и т.п.). Примером гетероаллергии может служить развитие острого диффузного гломерулонефрита или периодическое обострение хронического после воздействия на пациента какого-либо из указанных выше факторов. Очевидно, что непосредственным разрешающим агентом в подобных случаях является не само охлаждение, интоксикация или облучение, а те вещества (аллергены), которые образуются в организме под влиянием указанных факторов.

Происхождение аллергизирующих АТ или сенсибилизированных лимфоцитов

По этому критерию дифференцируют «активную» и «пассивную» формы аллергических реакций:

 «активная» аллергия в большинстве случаев формируется в организме активно, т.е. в ответ на повторное внедрение в него или образование в организме аллергена;

 «пассивная» аллергия — результатом попадания в организм крови или ее компонентов, содержащих аллергические АТ (например, при переливании крови или плазмы крови), либо лимфоцитов из ранее аллергизированного организма.

Сроки развития клинических проявлений

В зависимости от времени начала клинических проявлений аллергии после действия на сенсибилизированный организм разрешающего АГ выделяют немедленные, отсроченные и замедленные аллергические реакции.

Аллергическая реакция немедленного типа проявляется сразу или через несколько минут после контакта организма с аллергеном (например, при аллергических ринитах, аллергических конъюнктивитах, анафилактическом шоке, атопической форме бронхиальной астмы).

Аллергическая реакция отсроченного (позднего) типа выявляется через несколько часов (но, как правило, не позднее первых 6–12 ч) после контакта с разрешающим АГ (например, при гемолитических анемиях, тромбоцитопениях или лейкопениях аллергического генеза; при отдельных разновидностях сывороточной болезни).

Аллергическая реакция замедленного типа регистрируется обычно через несколько часов или суток (обычно через 1–3 сут) после разрешающего воздействия аллергена на сенсибилизированный организм (например, при туберкулиновой, бруцеллиновой, сифилитической реакциях; контактном дерматите).

Рассмотренные выше критерии классификации аллергических реакций, с одной стороны, не являются абсолютными (одна и та же реакция может быть охарактеризована с позиций различных критериев), а с другой стороны, рамки названных критериев не являются жесткими. Так, если характеризовать атопическую форму бронхиальной астмы, то по ведущему звену патогенеза она относится к I типу реакций гиперчувствительности (по Джеллу и Кумбсу). Однако в ее патогенезе есть звенья, характерные для реакций гиперчувствительности III и IV типов; по идентичности сенсибилизирующего и разрешающего аллергена атопическая форма бронхиальной астмы является специфической реакцией, но отдельные приступы астмы могут возникать и после охлаждения (что характерно для гетероаллергии); по происхождению сенсибилизирующих АТ эта форма бронхиальной астмы — активная, хотя при повторном переливании крови у реципиента могут появиться приступы удушья и под влиянием того же АГ, который вызвал астму у донора (что свидетельствует о пассивном генезе астмы у реципиента); по времени начала приступа бронхиальной астмы она, как правило, относится к аллергическим реакциям немедленного типа, но у некоторых больных отмечается отсроченное начало приступа — через 60–80 мин. Следовательно, в реальной клинической ситуации та или иная разновидность аллергической реакции у конкретного пациента должна быть охарактеризована по максимуму критериев и признаков.

Стадии аллергической реакции

В динамике любой аллергической реакции можно выделить 3 последовательно развивающиеся стадии: иммуногенную, патобиохимическую и клинических проявлений.

Иммуногенная стадия

Иммуногенная стадия (сенсибилизации, первичного контакта) заключается в развитии нескольких последовательных и взаимосвязанных явлений:

 обнаружение аллергена (АГ) иммунокомпетентными клетками;

 процессинг АГ антигенпредставляющими клетками и передача информации о нем лимфоцитам — презентация;

 синтез плазматическими клетками аллергических пулов Ig и/или пролиферация сенсибилизированных лимфоцитов;

 образование клеток иммунной памяти;

 фиксации Ig и сенсибилизированных лимфоцитов преимущественно в регионе локализации сенсибилизирующего аллергена (при развитии ее местной формы), либо в биологических жидкостях — крови, лимфе, ликворе (при ее генерализованной форме).

Состояние сенсибилизации практически не проявляется. Оно может длиться несколько суток, месяцев и даже лет. Вместе с тем, можно обнаружить отклонения от нормы реактивных свойств сенсибилизированных органов, активности некоторых ферментов, концентрации Ig, числа отдельных пулов иммуноцитов и другие изменения в организме.

С этой целью проводят специальные аллергические пробы, например, путем нанесения на кожу предполагаемого аллергена. При сенсибилизации организма этим аллергеном в зоне его аппликации на коже развивается характерная реакция (покраснение, отек, сопровождающиеся зудом, болезненностью и другими признаками). При невозможности или опасности для здоровья пациента аллергические пробы выполняют in vitro с использованием предполагаемых аллергенов и крови пациента или его лейкоцитов.

Патобиохимическая стадия

Патобиохимическая (биохимических реакций) стадия развивается при повторном попадании в организм или образовании в нем того же АГ, которым он был сенсибилизирован. При этом образуются комплексы аллергена со специфическими АТ и/или сенсибилизированными лимфоцитами. В ряде реакций в этот комплекс включаются и факторы системы комплемента. В результате:

 иммунные комплексы фиксируются в местах наибольшей концентрации аллергена и АТ (при местных аллергических реакциях, например — феномене Артюса) либо в биологических жидкостях (при генерализованной аллергии, например — анафилактическом шоке или сывороточной болезни);

 под действием указанных комплексов в различных клетках образуются, активируются и высвобождаются БАВ различного спектра действия — медиаторы аллергии. При каждом типе аллергической реакции набор медиаторов аллергии иной;

 медиаторы аллергии обусловливают как дальнейшее развитие аллергической реакции (ее динамику, специфику, выраженность, длительность), так и формирование характерных для нее общих и местных признаков. Под действием иммунных комплексов, медиаторов аллергии и вторичных метаболитов, образующихся в клетках, тканях и органах — мишенях — развиваются характерные для отдельных форм аллергических реакций физико химические и функциональные изменения.

Стадия клинических проявлений

Стадия клинических проявлений (аллергических реакций, патофизиологическая) характеризуется развитием как местных патологических процессов (в клетках- и тканях-мишенях), так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма.

 Патологические процессы местного характера заключаются в развитии различных видов дистрофий, воспаления, повышения проницаемости сосудистых стенок, расстройствах регионарного кровообращения, капилляротрофической недостаточности, гипоксии, тромбоза микрососудов, отека тканей.

 Расстройства жизнедеятельности организма в целом. Так, при аллергической бронхиальной астме развивается дыхательная недостаточность, при аллергическом постинфарктном миокардите (синдроме Дресслера) — сердечная недостаточность, диффузном гломерулонефрите — почечная недостаточность, тиреоидите Хашимото — недостаточность гормонов щитовидной железы, при аллергическом энтероколите — нарушение всасывания продуктов питания (синдромы мальабсорбции) и т.д.

Патогенез аллергических реакций

В 1964 г. Джелл и Кумбс предложиливыделять 3 типареакций гиперчувствительности немедленного типа, в основе которых лежат различия в иммунологических механизмах реакций гиперчувствительности. Принадлежность к тому или иному типу определяется локализацией и классом антител, взаимодействующих с АГ с последующей активацией эффекторных клеток и повреждением тканей.

 I тип — атопические аллергические реакции (анафилактические или реагиновые) немедленного типа. Они опосредованы IgE и IgG. Взаимодействие аллергена с фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов Ig приводит к активации клеток с высвобождением депонированных в них и новообразованных медиаторов.

 II тип аллергических реакций немедленного типа, определяемый как цитотоксические, осуществляется при участии IgG или IgM, взаимодействующих с АГ, находящимися на поверхности клеток собственных тканей индивидуума. Связывание Ig с АГ на цитолемме приводит к активации факторов комплемента с образованием мембраноатакующего комплекса. Повреждающее действие этого комплекса дополняют вовлекаемые в процесс лейкоциты. Кроме того, в реакции прииимают участие цитотоксические Т-лимфоциты с Fc-рецепторами для IgG. Связываясь с IgG, они участвуют в формировании АТ-зависимой цитотоксичности.

 III тип включает иммунокомплексные, преципитиновые аллергические реакции немедленного типа с развитием состояний и болезней иммунных комплексов. При этом образуются комплексы АГ с IgG и IgM. Находящиеся в крови комплексы АГ+антитело фиксируются на стенках капилляров, где они активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, активацию и внеклеточное высвобождение ферментов, повреждающих ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс.

 IV тип реакций, в отличие от первых трех — гиперчувствительность замедленного типа. Контакт АГ с АГ-специфическими рецепторами на Th1-клетках приводит к клональному увеличению этой популяции лимфоцитов, их активации с выделением лимфокинов.

Ниже приводится характеристика основных звеньев патогенеза аллергических реакций в соответствии с патогенетическим принципом их классификации по Джеллу и Кумбсу. Первые три из них, как указывалось выше, являются реакциями немедленного, а четвертая — замедленного типа.

Аллергические реакции I типа

При развитии реакций гиперчувствительности I типа (атопические реакции немедленного типа, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие АГ с АТ (IgE и IgG), приводящее к высвобождению БАВ — медиаторов аллергии (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов.

Причиной аллергических реакций I типа чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).

Главные звенья патогенеза реакций этого типа приведены на рисунке 17-11.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-11» Ы

Рис. 17-11. Патогенез аллергических реакций типа I.

Стадия сенсибилизации

На начальных стадиях сенсибилизации происходит взаимодействие АГ (аллергена) с антигенпредставляющими клетками — фагоцитами (процессинг), презентация АГ В-лимфоцитам, формирование специфичных по отношению к АГ клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG (у человека, по-видимому G₄). Эти иммуноглоулины фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним.

Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данном аллергену.

Патобиохимическая стадия

При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция тучных клеток и базофилов имеет, как минимум, 2 важных последствия:

 во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество различных БАВ — медиаторов аллергии, оказывающих патогенные эффекты на разные эффекторные клетки (особенно на сократительные и секреторные);

 во-вторых, многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые, в свою очередь, также секретируют различные медиаторы аллергии.

При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности I типа (таблица 17-6).

Таблица 17-6. Основные группы медиаторов аллергических реакций I типа и их эффекты

Хемотаксический эффект	Повышение тонуса ГМК
ECF	Гистамин, серотонин
NCF	Лейкотриены B4, C4, D4,
ФНО-	ПГ F2, D4
Лейкотриен В4	Тромбоксан А2
Кинины	Кинины
Повышение проницаемости сосудов	Регуляция межклеточных взаимодействий
Гистамин	ФНО-
Серотонин	ИЛ (1, 2, 3, 4, 5, 6)
Пг F2	GM-SF
Лейкотриены C4, D4	-ИФН, хемокины
Изменение тонуса стенок сосудов	Цитотоксическое/цитолитическое действие
Аденозин	Гидролазы, арилсульфатаза
Гистамин	ФНО-
Серотонин	Активные формы кислорода
ПГ E2, I2, D2	Свободные радикалы, липопероксидные соединения
Кинины

Ы верстка! подтабличное примечание. Ы

ECF — фактор хемотаксиса эозинофилов, NCF — фактор хемотаксиса нейтрофилов, GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов.

Реализация эффектов медиаторов аллергии обусловливает развитие стереотипных реакций:

 повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отека тканей;

 нарушения кровообращения;

 сужение просвета бронхиол, спазм кишечника;

 гиперсекрецию слизи;

 прямое повреждение клеток и неклеточных структур.

Стадия клинических проявлений

Определенная комбинация указанных выше и других эффектов и создает своеобразие клинической картины отдельных форм аллергии. Чаще всего по описанному механизму развиваются поллинозы, аллергические формы бронхиальной астмы, аллергические конъюнктивит, дерматит, гастроэнтероколит, а также анафилактический шок.

Псевдоаллергические реакции

Сходные с описанными выше патобиохимические изменения при аллергических реакциях I типа наблюдаются и при т.н. псевдоаллергическихреакциях. Последние развиваются после энтерального или парентерального попадания в организм различных веществ: продуктов питания (шоколада, яичного белка, рыбы, молока, цитрусовых, некоторых ягод и др.), ЛС, гербицидов, пестицидов и др. Одна из таких форм патологически повышенной чувствительности (часто наследуемая как предрасположенность) к отдельным продуктам питания и ЛС получила специальное название «идиосинкразия».

Важной особенностью псевдоаллергических реакций является их развитие без видимого периода сенсибилизации. Однако, конечно же, сенсибилизация организма состоялась ранее, но пациент ее не ощутил, поскольку она протекала без клинической манифестации или совпала с каким-либо другим — «экранирующим» состоянием. Существенно также, что псевдоаллергические реакции чаще выявляются у пациентов либо с тотальной печеночной недостаточностью (перенесших вирусные гепатиты, малярию; подвергавшихся хроническим воздействиям гепатотропных ядов), либо с избирательно нарушенной функцией печени по инактивации биогенных аминов (в частности, гистамина) и других вазоактивных веществ.

Быстрое и значительное нарастание содержания этих веществ в крови после попадания в организм и приводит к проявлениям псевдоаллергических реакций: крапивницы, высыпаний различного вида, локального зуда, покраснения кожи, отека Квинке, диареи, приступов удушья и даже состояний, напоминающих анафилактический шок.

Аллергические реакции II типа

При немедленных аллергических реакциях II типа (цитотоксических, цитотолитических) иммуноглобулины (обычно IgG или IgM) связываются с АГ на поверхности клеток. Это приводит к их фагоцитозу, разрушению клетками-киллерами, опосредованному факторами системы комплемента или Ig лизису клеток. Прототипом аллергии II типа является цитотоксические (цитолитические) реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужеродных клеток — микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, трансплантированных. Однако в отличие от них, при аллергических реакциях II типа, во-первых, повреждаются собственные клетки организма; во-вторых, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии это повреждение клеток нередко приобретает генерализованный характер (рис. 17-12).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-12» Ы

Рис. 17-12. Патогенез аллергических реакций II типа.

Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в т.ч. ЛС, содержащие золото, цинк, никель, медь, сульфаниламиды, антибиотики и гипотензивные средства), аномальные компоненты клеток и неклеточных структур.

Указанные (и вполне вероятно другие) агенты обусловливают единый общий результат — они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и внеклеточных структур. В результате образуются 2 категории аллергенов:

 измененные белковые структуры клеточных мембран (клеток крови, почек, печени, сердца, мозга, селезенки. эндокринных желез и др.).

 модифицированные неклеточные АГ (например, интерстиция печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена и др.). Вовлечение в аллергические реакции неклеточных структур сопровождается повреждением и нередко лизисом близлежащих клеток.

В норме иммунная система обеспечивает уничтожение и элиминацию именно этих единичных и ставших антигенно чужеродными структур. Развитие же аллергической реакции делает этот процесс широкомасштабным, приводя к повреждению большого числа клеток, в т.ч. антегенно неизмененных. Кроме того, картина усугубляется развитием в регионе аллергической реакции воспаления и появленим поврежденных при нем клеток.

Стадия сенсибилизации

Коммитированные антигеном (при участии антигенпредставляющих клеток системы мононуклеарных фагоцитов) B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подкласов 1, 2 и 3, а также IgМ. Указанные классы Ig могут связываться с компонентами комплемента.

Ig специфически взаимодействуют с измененными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются 2 типа иммунных механизмов цитотоксичности и цитолиза:

 комплементзависимого разрушения мембран антигенно чужеродных клеток;

 антителозависимого клеточного повреждения и лизиса носителя чужеродного АГ.

При аллергических реакциях II типа не только нейтрализуются чужеродные АГ, но также повреждаются и лизируются (особенно при участии комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные структуры.

Патобиохимическая стадия

Цитотоксичность и цитолиз при комплементзависимых реакциях реализуются путем нарушения целостности цитолеммы клетки-мишени и ее опсонизации.

Нарушение целостности мембраны клетки-мишени достигается благодаря активации под действием комплекса «АТ+АГ» факторов системы комплемента.

Последовательная активация компонентов комплемента С5678 обусловливает относительно медленное повреждение мембраны клетки, С56789 — более быстрое. Еще более эффективен комплекс C3b56789. Указанные комбинации факторов комплемента получили название мембраноатакующих комплексов (МАК). В результате в цитолемме образуются поры 5–20 мм в диаметре. Через них в клетку пассивно поступают Na⁺, Ca²⁺ и другие ионы. В связи с этим быстро и значительно повышается внутриклеточное осмотическое давление. Клетка гипергидратируется, цитолемма ее перерастягивается и разрывается — наступает «осмотический взрыв» клетки-мишени.

Цитолиз осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней при помощи факторов комплемента, а также IgG и IgМ. Под влиянием комплекса АГ+АТ активируются, главным образом, (хотя и не только) факторы C4b2а3b. Наличие их стимулирует адгезию к клетке-мишени фагоцитов, высвобождение из них и последующую активацию ферментов их лизосом, генерацию ими активных форм кислорода, свободных радикалов, других агентов, которые лизируют антигенно чужеродную клетку.

Аналогичным образом могут повреждаться неклеточные структуры и базальные мембраны, на которых фиксирован чужеродный АГ. Активированные компоненты системы комплемента, находящиеся в жидких средах организма — крови, межклеточной жидкости и других, могут расширить масштаб повреждения, воздействуя не только на антигенно чужеродные структуры, но и на клетки и неклеточные образования, не имеющие такого АГ. Кроме того, генерализация повреждения достигается за счет альтерации структур организма ферментами лизосом, активными формами кислорода, свободными радикалами, высвобождающимися из фагоцитов и других клеток в зоне аллергической реакции.

Антителозависимый клеточный цитолиз осуществляется без непосредственного участия факторов комплемента.

Прямой цитотоксический и цитолитический эффект оказывают клетки, обладающие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты (главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, T-киллеры. Все эти клетки не сенсибилизированы АГ. Киллерное действие они осуществляют путем контакта с IgG в области Fс-фрагмента АТ. При этом Fав-фрагмент IgG взаимодействует с антигенной детерминантой на клетке-мишени.

Цитолитический эффект клетки-киллеры реализуют путем cекреции гидролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свободных радикалов. Эти агенты достигают поверхности клетки-мишени, повреждают и лизируют ее.

Наряду с антигенно измененными клетками в ходе реакций могут повреждаться и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические агенты (ферменты, свободные радикалы и др.) не «инъецируются» прицельно в клетку-мишень, а секретируются киллерами в межклеточную жидкость вблизи нее, где находятся и другие — антигенно неизмененные клетки. Последнее является одним из признаков, отличающих данный тип аллергической реакции от иммунного — прицельного цитолиза.

Медиаторы аллергической реакции II типа приведены в таблице 17-7.

Таблица 17-7. Основные группы медиаторов аллергических реакций II типа и их эффекты

Повреждение и перфорация мембран клеток

Комплекс факторов системы комплемента (мембраноатакующие комплексы):  С5678 (медленное действие);  С56789 (более быстрое действие);  C3b56789 (быстрое эффективное действие)

Активные формы кислорода

Свободные радикалы органических и неорганических веществ

Перекисные соединения веществ (главным образом липидов)

Ферменты T-киллеров, поврежденных и разрушенных клеток

Активация фагоцитоза

Факторы комплемента C3b, C3а, C5а, комплекс C4b2а3b;

Гидроперекиси липидов (?)

Стадия клинических проявлений

Описанные выше цитотоксические и цитолитические реакции лежат в основе формирования ряда клинических синдромов аллергического характера: т.н. «лекарственных» цитопений (эритро-, лейко-, тромбоцитопений); гемолитической болезни новорожденных; агранулоцитоза; аллергических или инфекционно-аллергических форм нефрита, миокардита, энцефалита, гепатита, тиреоидита, полиневрита и др.

Аллергические реакции III типа

Для аллергических реакций III типа (иммунокомплексные, преципитиновые) характерно образование иммунных комплексов. Комплексы, образованные АГ и соответствующим АТ, активируют систему комплемента, приводя к развитию воспалительной реакции.

Основные звкнья патогенеза аллергических реакций III типа приведены на рисунке 17-13.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-13» Ы

Рис. 17-13. Патогенез аллергических реакций типа III. ИК — иммунные комплексы.

Причинойаллергических реакций этого типа являются хорошо растворимые белки, повторно попадающие в организм (например, при инъекциях сыворотки или плазмы крови, вакцинации, укусах некоторых насекомых, вдыхании веществ, содержащих белки, инфицировании микробами, грибами) или образующиеся в самом организме (например, при развитии инфекций, трипаносомиазе, гельминтозах, опухолевом росте, парапротеинемиях и др.).

Стадия сенсибилизации

После коммитирования антигеном B-лимфоциты продуцируют и секретируют IgG и IgМ, обладающие выраженной способностью образовывать преципитаты при их контакте с АГ. Эти преципитаты называют иммунными комплексами, а болезни, в патогенезе которых они играют существенную роль, иммунокомплексными.

Если иммунные комплексы образуются в крови или лимфе, а затем фиксируются в различных тканях и органах, то развивается системная (генерализованная) форма аллергии. Примером ее может служить сывороточная болезнь.

В тех случаях, когда иммунные комплексы формируются вне сосудов и фиксируются в определенных тканях, развиваются местные формы аллергии (например, мембранозный гломерулонефрит, васкулиты, периартерииты, альвеолит, феномен Артюса).

Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются на и в стенках микрососудов, на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках миокарда, синовиальных оболочках и в суставной жидкости.

Местные аллергические реакции III типа всегда сопровождаются развитием воспаления.

Высокое содержание преципитирующих IgG и IgМ выявляется уже на 5–7-е сутки после появления АГ в организме. На 10–14-е сутки, в связи с повреждением тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления, появляются клинические признаки заболевания.

Патобиохимическая стадия

В связи с фиксацией в тканях иммунных комплексов, а также активацией реакций по их удалению в тканях и крови появляются медиаторы аллергии, которые (в соответствии с их эффектами) можно объединить в несколько групп (таблица 17-8).

Ы Верстка Таблица 17 8. Ы

Таблица 17-8. Основные группы медиаторов аллергических реакций III типа и их эффекты

Повреждение клеток и неклеточных структур

Мембраноатакующие комплексы С5678, С56789, C3b56789

Ферменты фагоцитов и разрушенных клеток

Активные формы кислорода и свободные радикалы

Индукция воспалительной реакции в зоне аллергии

Факторы повреждения клеток и неклеточных структур

Стимуляторы фагоцитоза

Факторы хемотаксиса

ФНО-

Кинины; лейкотриен В4

Факторы комплемента C3а, C3b, C5а (анафилатоксины), C4b2а3b, C5, C5b67

Повышение проницаемости стенок сосудов и базальных мембран

Гистамин, серотонин

Лейкотриены C4, D4;

Факторы комплемента C3а, C5а

Активация тромбообразования

Фактор XII (Хагемана)

Тромбоксан А2

Реализация эффектов медиаторов аллергии ведет к повреждению клеток и неклеточных образований. Это вызывает развитие острого воспаления с характерными для него местными и общими признаками.

Устранение иммунных комплексов при участии гранулоцитов и мононуклеарных клеток сопровождается выделением ими ряда других БАВ (лейкотриенов, ПГ, хемоаттрактантов, вазоактивных агентов, прокоагулянтов и других). Это потенцирует и расширяет масштаб и степень аллергической альтерации, в т.ч. за счет тканей, не содержащих чужеродный АГ, а также развивающегося в связи с этим воспаления.

Повышение проницаемости стенок сосудов приводит к отеку тканей и способствует проникновению иммунных комплексов среднего и малого размера из крови в ткани, в т.ч. — в стенки самих сосудов с развитием васкулитов.

Увеличение проницаемости и разрыхление базальных мембран (например, почечных телец) обеспечивает проникновение и фиксацию в них иммунных комплексов.

Активация проагрегантов и прокоагулянтов создает условия для тромбообразования, нарушений микроциркуляции, ишемии тканей, развития в них дистрофии и некроза (например, при феномене Артюса).

Стадия клинических проявлений

Прямое действие иммунных комплексов на клетки и ткани и вторичные реакции, развивающиеся в связи с этим, реализация эффектов медиаторов аллергии, а также особенности реактивности организма у конкретных пациентов приводят к развитию различных клинических вариантов аллергии III типа. Этот тип аллергической реакции — ключевое звено патогенеза сывороточной болезни, мембранозного гломерулонефрита, альвеолитов, васкулитов, узелковых периартериитов, феномена Артюса и других.

Аллергические реакции IV типа

В замедленных аллергических реакциях IV типа (клеточно-опосредованных, туберкулинового или инфекционно-аллергического типа) принимают участие не АТ, а T-клетки. Они взаимодействуют при участии антигенпрезентирующих клеток с чужеродным АГ (сенсибилизированные T-клетки). Последние привлекают в очаг аллергического воспаления макрофаги. Сенсибилизированные T-лимфоциты (после презентации им АГ) оказывают либо непосредственное цитотоксическое действие на клетки-мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с помощью лимфокинов.

Ключевые звенья патогенеза реакций замедленной гиперчувствительности IV типа приведены на рисунке 17-14.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-14» Ы

Рис. 17-14. Патогенез аллергических реакций IV типа.

Причины аллергических реакций IV типа

 Компоненты микроорганизмов (возбудителей туберкулеза, лепры, бруцеллеза, пневмококков, стрептококков), одно- и многоклеточных паразитов, грибов, гельминтов, вирусов, а также вируссодержащие клетки.

 Собственные, но измененные (например, коллаген) и чужеродные белки (в т.ч. находящиеся в вакцинах для парентерального введения).

 Гаптены, например, ЛС [пенициллины, прокаин (новокаин^)], органические мелкомолекулярные соединения (динитрохлорфенол).

Стадия сенсибилизации аллергических реакций IV типа

После презентации антигена T-лимфоцитам происходит их антигензависимая дифференцировка в CD4⁺ T2-хелперы (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) и CD8⁺ цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры). Эти сенсибилизированные T-лимфоциты циркулируют во внутренней среде организма, выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в течение многих лет, храня память об АГ.

Повторный контакт иммунокомпетентных клеток с АГ (аллергеном) обусловливает их бласттрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа различных T-лимфоцитов, но преимущественно T-киллеров. Именно они совместно с фагоцитами обнаруживают и подвергают деструкции чужеродный АГ, а также — его носитель.

Патобиохимическая стадия аллергических реакций IV типа

Сенсибилизированные T-киллеры разрушают чужеродную антигенную структуру, непосредственно действуя на нее (см. раздел «Клеточный иммунный ответ» в главе 17).

T-киллеры и мононуклеары образуют и секретируют в зоне аллергической реакции медиаторы аллергии, регулирующие функции лимфоцитов и фагоцитов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки-мишени.

В очаге аллергических реакций типа IV происходит ряд существенных изменений:

 повреждение, разрушение и элиминация клеток-мишеней (инфицированных вирусами, бактериями, грибами, простейшими и др.);

 альтерация, деструкция и элиминация неизмененных клеток и неклеточных элементов тканей. Это объясняют тем, что альтерирующие эффекты многих медиаторов аллергии замедленного типа также антигеннезависимы (неспецифичны) и распространяются на нормальные клетки;

 развитие воспалительной реакции. В очаге аллергического воспаления накапливаются лейкоциты, преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, а также макрофаги. Часто эти и другие клетки (гранулоциты, тучные) скапливаются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки.

 образование гранулем, состоящих из лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, формирующихся из них эпителиоидных и гигантских клеток, фибробластов и волокнистых структур. Гранулемы типичны для аллергических реакций IV типа. Этот тип воспаления обозначается как гранулематозный (в частности при туберкулиновых, бруцеллиновых и подобных им реакциях);

 расстройства микрогемо- или лимфоциркуляции с развитием капилляротрофической недостаточности, дистрофии и некроза ткани.

Стадия клинических проявлений аллергических реакций IV типа

Клинически вышеописанные изменения проявляются по-разному. Наиболее часто реакции манифестируются как инфекционно-аллергические (туберкулиновая, бруцеллиновая, сальмонеллезная), в виде диффузного гломерулонефрита (инфекционно-аллергического генеза), контактных аллергий — дерматита, конъюнктивита.

Принципы лечения и профилактики аллергии

Лечение и профилактика аллергических реакций основана на реализации этиотропного, патогенетического, саногенетического и симптоматического принципов.

Этиотропная терапия и профилактика аллергических реакций

Этиотропная терапия направлена на устранение аллергена из организма, а профилактика — на предотвращение контакта организма с аллергеном.

При этиотропной терапии проводят мероприятия по удалению из организма микробов, паразитов, грибов, простейших (санация) и выведению из организма аномальных белков и других аллергических соединений.

При этиотропной профилактике принимают меры по недопущению попадания в организм аллергенов: пыльцы, пыли, компонентов шерсти животных, органических и неорганических веществ, ЛС и прочих аллергенов. С этой целью пациентам рекомендуют избегать контактов с животными, растениями, цветами, которые у них вызывают аллергию. На производстве используют очистные сооружения, вытяжную вентиляцию, респираторы, увлажнение воздуха, маски, перчатки и другие приспособления для предотвращения попадания в организм, на кожу и слизистые оболочки аллергических веществ.

Патогенетическая терапия аллергических реакций

Патогенетическая терапия направлена на разрыв основных звеньев патогенеза аллергии, а профилактика — на опережающую блокаду потенциальных механизмов ее развития. Эти мероприятия обозначают как гипо- или десенсибилизацию организма. Они имеют целью блокаду иммуногенных сенсибилизирующих процессов и направлены на предотвращение образования и нейтрализацию медиаторов аллергии. С этой целью проводят специфическую и/или неспецифическую гипосенсибилизацию.

Специфическая гипосенсибилизация достигается путем парентерального повторного введения (как правило, по определенным схемам) того же аллергена, который предположительно вызвал сенсибилизацию (метод рассчитан на образование комплексов аллергена с АТ и постепенное снижение содержания соответствующих Ig).

Неспецифическую гипосенсибилизацию применяют в тех случаях, когда специфическая по каким-либо причинам невозможна или неэффективна, либо когда не удается выявить аллерген. Ее можно достичь применением определенных ЛС (например, антигистаминных или мембраностабилизирующих) при аллергии немедленного типа; иммунодепрессантов (в т.ч. глюкокортикоидов) и иммуномодуляторов — при аллергии замедленного типа, а также используя некоторые виды физиотерапевтических воздействий.

Саногенетические терапия при аллергических реакциях

Саногенетические воздействия при аллергии направлены на активацию защитных, компенсаторных, репаративных, замещающих и других адаптивных процессов и реакций в тканях, органах и организме в целом. С этой целью применяют поливитаминные комплексы, адаптогены, иммуностимуляторы, проводят немедикаментозные воздействия: закаливание, физические нагрузки, лечебное голодание и другие.

Симптоматическая терапия при аллергических реакциях

Симптоматические средства используют для предотвращения или устранения неприятных, тягостных ощущений, усугубляющих течение аллергии: головной боли, головокружения, чувства тревоги, напряжения, подавленности и др. С этой целью применяют транквилизаторы, обезболивающие препараты, психоаналептики, проводят физиотерапевтические процедуры.