Помимо иммунокомпетентных клеток, в реакциях обнаружения и устранения чужеродных молекулярных и клеточных структур участвуют также клеточные и гуморальные факторы (конституциональные факторы) системы неспецифической защиты организма (см. рис. 17-1). К ним относят фагоцитирующие клетки, факторы системы комплемента, кинины, ИФН, лизоцим, белки острой фазы и некоторые другие. Факторы неспецифической резистентности подразделяют на физические, химические и иммунобиологические. Основа первых — анатомические барьеры (кожа и слизистые оболочки). Они служат первой линией защиты против возбудителей инфекций. Строение, свойства, секреторные вещества физических и химических барьеров не позволяют микробам попасть во внутреннюю среду организма, часто убивая либо ингибируя их рост (таблица 17-1).
Таблица 17-1. Некоторые конституциональные защитные барьеры
Ткани или органы
|
Типы клеток
|
Механизмы элиминации микроорганизмов
|
Физические
|
Кожа
|
Эпидермис (также многослойный эпителий слизистых оболочек)
|
Механическая задержка, слущивание клеточных слоев
|
Слизистые оболочки
|
Каемчатый эпителий
|
Ингибирование адгезии микроорганизмов
|
Мерцательный эпителий
|
Мукоцилиарный транспорт
|
Разные виды эпителия
|
Механическая задержка и смывание слюной, слезной жидкостью, секретами
|
Секреторные
|
Выделение секрета, смывающего микробы
|
Химические
|
Кожа
|
Потовые и сальные железы
|
Органические кислоты (закисление среды)
|
Слизистые оболочки
|
Париетальные клетки желудка
|
Соляная кислота (бактерицидное действие)
|
Секреторные клетки
|
Бактерицидные и бактериостатические вещества
|
Полиморфноядерные лейкоциты
|
Лизоцим, свободные радикалы, лактоферрин
|
Легкие
|
Альвеолоциты
|
Сурфактант
|
Альвеолярные макрофаги
|
Фагоцитоз
|
Верхний отдел ЖКТ
|
Слюнные железы
|
Иоцианаты
|
Полиморфноядерные лейкоциты
|
Лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин, катионные белки
|
Нижний отдел ЖКТ
|
Желчь
|
Желчные кислоты
|
Нормальная микрофлора
|
Токсичные низкомолекулярные жирные кислоты
| Механические барьеры Кожа и слизистые оболочки эффективно защищают организм человека от патогенов. Необходимое условие проникновения многих возбудителей — микротравмы кожи и слизистых оболочек, либо укусы кровососущих насекомых. Кожный покров снабжен многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желез и постоянным слущиванием отмерших слоев эпидермиса. Нарушение целостности эпидермиса (например, при травмах или ожогах) — серьезная предпосылка для микробных инвазий, особенно при контактах с инфицированными субстратами (почва, растительные остатки и т.д.). Следует помнить, что помимо барьерной роли кожа снабжена мощной системой иммунной защиты (лимфоциты, клетки системы мононуклеарных фагоцитов). Слизистые оболочки могут иметь специальные анатомические структуры (например, реснички в мерцательном эпителии трахеи). Погруженные в слизь реснички формируют волны однонаправленных колебаний и перемещают слизь с заключенными в ней частицами вверх (к выходу их дыхательных путей) по поверхности эпителия (процесс мукоцилиарного транспорта). Физико-химические факторы Механические барьерные свойства кожи дополняются секретами кожных желез; последние проявляют прямую бактерицидную активность, либо снижают рН кожи до неблагоприятных значений за счет секреции кислот (уксусной, молочной и др.). Слизистые оболочки Слизистые оболочки имеют множество защитных факторов — от кислых значений рН желудка до секреции ферментов и АТ. Слизистые оболочки покрыты слоем слизи — организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей различные объекты, в т.ч. микроорганизмы. Слизь гидрофильна; через нее могут диффундировать многие образующиеся в организме вещества, в т.ч. бактерицидные (например, лизоцим и пероксидазы). В отделяемом слизистых оболочек содержится лизоцим — фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий. Лизоцим присутствует и в других жидкостях организма (например, в слюне, слезной жидкости). В нижних участках воздухоносных путей и дыхательном отделе легкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии. На поверхность эпителия ЖКТ и респираторного тракта постоянно выделяются молекулы секреторного IgА. Иммунобиологическая защита Если возбудитель преодолевает поверхностные физические и химические барьеры, он встречается с действием факторов неспецифической иммунобиологической защиты. Эти механизмы делят на гуморальные и клеточные. Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют факторы системы комплемента и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (таблица 17-2).
Таблица 17-2. Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма
Факторы
|
Источники
|
Эффекты
|
Ионы и низкомолекулярные соединения
|
Снижение рО2 в тканях; супероксидные кислородные продукты (ОН–, О2–, Н2О2)
|
Фагоциты, иногда бактерии
|
Снижение содержания О2 угнетает рост многих бактерий; супероксиды проявляют антимикробный эффект
|
Ионы галогенов (преимущественно Cl–)
|
Тканевые жидкости
|
Cl– взаимодействует с миелопероксидазой и Н2О2, проявляя антимикробное действие
|
Ионы Н+
|
Фагоциты и другие клетки
|
В высоких концентрациях проявляют антимикробный эффект
|
Жирные кислоты
|
Метаболиты фагоцитов и других клеток
|
Проявляют антимикробный эффект при низких значениях рН
|
Фактор активации тромбоцитов
|
Фагоциты и другие клетки
|
Вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, активирует макрофаги и ингибирует пролиферацию Т-клеток
|
Простые белковые молекулы
|
Лактоферрин
|
Полиморфноядерные лейкоциты
|
Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+
|
Трансферрин
|
Печень
|
Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+
|
Интерфероны
|
Клетки, инфицированные вирусами
|
Ингибируют размножение вирусов
|
ИЛ1
|
Клетки макрофагально-моноцитарной системы
|
Вызывает развитие лихорадочной реакции и образование белков острой фазы воспаления, проявляющих антимикробный эффект; повышает адгезивность эндотелия
|
ИЛ6
|
Фагоциты, эндотелиоциты
|
Стимулирует реакции острой фазы воспаления; фактор роста В-клеток
|
ИЛ8
|
Активированные фагоциты и другие клетки
|
Хемоаттрактант для фагоцитов
|
ФНО
|
Макрофаги
|
Проявляет множественный цитотоксический эффект, также активирует различные клетки воспаления
|
Лизоцим
|
Фагоциты
|
Проявляет множественное антимикробное действие, гидролизуя муреин
|
Фибронектин
|
Макрофаги, фибробласты
|
Опсонизирует стафилококки
|
Сложные белковые системы
|
Система комплемента
|
Макрофаги, гепатоциты
|
Повышает проницаемость сосудов, вызывает спазм гладкой мускулатуры, проявляет бактерицидный эффект, действует как хемоаттрактант и опсонин
|
Свертывающая система крови
|
Печеночные кининогены, трансформированные специфическими протеазами (калликреинами)
|
Повышает проницаемость сосудов и вызывает их дилатацию, обусловливает проявление болевого синдрома
|
Фибринопептиды
|
Фибриноген
|
Проявляют свойства хемоаттрактанта и опсонина
|
Фактор Хагемана
|
Свертывающая система крови
|
Пусковой фактор для многих реакций, обусловливающих нарушение кровоснабжения в очаге воспаления
| Система комплемента Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков — компонентов комплемента (таблица 17-3). Компоненты системы комплемента участвуют в реакциях свертывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга АГ, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы. Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ1; таблица 17-4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.
Таблица 17-3. Компоненты системы комплемента
Компонент
|
Биологическая активность
|
Классический путь
|
C1q
|
Взаимодействует с Fc-фрагментами АТ иммунных комплексов; взаимодействие активирует C1r
|
C1r
|
C1r расщепляется с образованием протеазы C1s, гидролизующей компоненты С4 и С2
|
С4
|
С4 расщепляется с образованием С4а и С4b, адсорбирующегося на мембранах и принимающего участие в конвертировании С3
|
С2
|
С2 взаимодействует с С4b и конвертируется C1s в С2b (протеазный компонент С3/С5 конвертазы)
|
С3*
|
Расщепляется С2b на анафилатоксин С3а и опсонин C3b; также является компонентом С3/С5 конвертазы
|
Альтернативный путь
|
Фактор В
|
Аналог С2 классического пути активации
|
Фактор D
|
Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путем его расщепления
|
Мембраноповреждающий комплекс
|
С5
|
Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином, С5b фиксирует С6
|
С6
|
Взаимодействует с С5b и образует фиксирующий комплекс для С7
|
С7
|
Взаимодействует с С5b и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8
|
С8
|
Взаимодействует с комплексом С5b, С6 и С7; образует стабильный мембранный комплекс и фиксирует С9
|
С9
|
После взаимодействия с комплексом С5–С8 полимеризуется, что приводит к лизису клетки
|
Рецепторы к компонентам комплемента
|
С1-рецептор
|
Усиливает диссоциацию С3-конвертаз, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b и С4b
|
С2-рецептор
|
Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; рецептор для вируса Эпстайна–Барр
|
С3-рецептор
|
Обусловливает адгезию (белок семейства интегринов), стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b
|
С4-рецептор
|
Белок семейства интегринов, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b
|
Ы вертска! подтабличное примечание. Ы
* С3 также служит компонентом альтернативного пути активации.
Таблица 17-4. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления
Компонент
|
Активность
|
C2a
|
Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина
|
С2b
|
Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов
|
C3a, C4a, C5a
|
Анафилатоксины, освобождают гистамин, серотонин и другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров
|
C3b, iC3b, C4b
|
Иммунная адгезия и опсонизация, связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени)
|
C5a
|
Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности
|
С5b6789 (мембраноповреждающий комплекс)
|
Повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лопаются, бактерии теряют важные внутриклеточные метаболиты, но обычно не лизируются
|
Ba
|
Хемотаксис нейтрофилов
|
Bb
|
Активация макрофагов (прилипание и распластывание на поверхности)
| Фагоцитирующие клетки Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры организма). Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток представлены в таблице 17-5.
Таблица 17-5. Характеристики фагоцитирующих клеток
Клетки
|
Источник
|
Формы участия в защитных реакциях
|
Нейтрофилы
|
Костный мозг; после дифференцировки выходят в кровоток
|
Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов
|
Эозинофилы
|
Тот же
|
Секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов, направленных против паразитов (простейшие и гельминты)
|
Моноциты
|
Костный мозг; после дифференцировки промоноциты выходят в кровоток
|
Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов (включая цитокины)
|
Макрофаги (клетки Купффера, альвеолярные макрофаги, гистиоциты, перитонеальные макрофаги, клетки микроглии, макрофаги селезенки и др.)
|
Моноциты периферической крови
|
Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов; синтез компонентов комплемента, активатора плазминогена и других протеаз; секреция медиаторов и компонентов клеточных мембран, включая продукты I и II классов MHC; участие в иммунных реакциях
| Фагоциты непосредственно участвуют в осуществлении важных процессов. Они обеспечивают: инициацию иммунных реакций. Поглощая чужеродные агенты, макрофаги «перерабатывают» их (процессинг) и «представляют» (презентация) иммунокомпетентным клеткам. При этом макрофаги выделяют цитокины, активирующие лимфоциты; реализацию антителозависимого цитолиза благодаря экспрессии на поверхности фагоцита рецептора Fc-фрагмента IgG (CD16). Другие факторы неспецифической резистентности Интерфероны Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Интерфероны выполняют антивирусную, противоопухолевую, иммуномодулирующую и радиопротективную функции. Различают 3 класса ИФН: -ИФН (его синтезируют лейкоциты периферической крови; ранее обозначали как лейкоцитарный ИФН); -ИФН (синтезируется фибробластами; обозначали как фибробластный ИФН); -ИФН (продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и, возможно, макрофагов; ранее называли как иммунный ИФН). По способу образования различают ИФН I типа (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН II типа (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрестный антивирусный эффект (т.е. действовать в условиях организма другого вида). Механизм антивирусного действия. ИФН блокирут процессы проникновения и/или репродукции вирусов. Ингибирование репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлено угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов, то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью. ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения ИФН или индукции их синтеза. При этом ИФН не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы. ИФН II (-ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация ИФН NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток. Естественные АТ Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на АГ нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрестно реагировать с широким спектром АГ. Вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей). Естественные киллеры Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные АГ играют естественные киллеры (NK-клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие ауто-, алло- и ксеногенные опухолевые клетки; клетки, инфицированные вирусами и бактериями, а также простейшими. NK-клетки не имеют основных маркеров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) АГ. |
Скачать 4.08 Mb.