Аллергические реакции. АЛЛЕРГ_ИЧЕСКИЕ_РЕАКЦИИ_НА_ЛЕКАРСТВА_И_МЕДИКАМЕНТЫ. Министерство здравоохранения республики беларусь витебский государственный медицинский университет
 Скачать 2.65 Mb.
|
|
ний. Кроме того, выясняют следующее. Наследственную предрасположенность наличие аллергических заболеваний (БА, крапивницы, поллинозов, дерматитов и др) у кровных родственников (отца, матери их родственников, братьев, сестер, детей и внуков. Перенесенные больным ранее аллергические заболевания (шок, сыпь и иные реакции напишу, лекарства, сыворотки, вакцины, укусы насекомых и другие, какие и когда. Влияние окружающей среды а) климата, погоды и физических факторов (охлаждение, перегревание, облучение и т. д б) сезонности (лето, зима, осень, весна - точное время в) места приступа болезни дома, на работе, на улице, в лесу, полег время ее приступа днем, ночью, утром д) какие факторьс ухудшают, а какие улучшают течение болезни. Влияние бытовых факторов а) жилища (наличие сырости в деревянном, каменном доме эффект контакта с животными, птицами, кормом для рыб и др коврами, одеждой, постелью, подушками перьевыми, мягкой мебелью, книгами, газетами б косме'гических, стиральных веществ и средств от насекомых. Связь обострений ас другими заболеваниями - простудными (ангинами, ринита ми, бронхитами, пневмониями, заболеваниями ЖКТ, печени, почек, сердца и других органов, туберкулезом, сахарным диабетом и др б) с менструацией, беременностью, послеродовым периодом в) с вредньши привычками (курение, употребление алкоголя, кофе, наркотиков. Влияние условий работы наличие профессиональных вредностей (жидких, газообразных, пыли, смоли др. Связь заболевания с приемом определенной пищи (молока, яиц, рыбы, цитрусовых напитков и др) или лекарств ( антибиотиков, витаминов, сывороток и др) . -31 - 8. Улучшение или ухудшение течения заболевания от антиаллергических (антигаста- минных, иммунотерапии и др) и других веществ. Возможность улучшения при элиминации аллергенов вовремя отпуска, командировки, в гостях, дома, на работе и т. д. Выводы: 1) анамнез отягощен и есть связь заболевания с аллергенами, необходимо аллергообследо вание; 2) тоже, но связь не выявляется (необходимо аллергическое обследование) анамнез не отягощен и нет влияния аллергенов (в обследовании аллергологом не нужда ется). И того вы й выводе слива нам не з е имеются четкие указания или записи в истории болезни) на аллергию к препарату, то его ил ек ар ст в аи м ею щи е перекрестно реагирующие общие детерминанты, больному вводить нельзя ист а вить провокационные тесты кожные и др) с этим препаратом не рекомендуется Рекомендуется лабораторное обследование. Оно крайне необходимо, если анамнез неясен (бо. 1 ьной не помнит, на какой препарат был шок) или его невозможно собрать бессознательное состоя ни е). В острый период аллерптческого заболевания специфические тесты нередко бывают отрицательными, а тестирование аллергенов на больных может усилить обострение. Поэтому такое обследование проводят обычно в период ремиссии. Альтернативой к тестам на больном служит лабораторное обследование. Адлерго-югическое обследование включает два вида методов Г) лабораторные методы, которые должны предшествовать тестам на больном 2) провокационные тесты на больном. При оценке обследования больного всегда следует помнить, что при положительном лабораторном и или провокационном тесте у больного возможна реакция на испытуемый препарат и необходима егоза мена. В случае отрицательных тестов (особенно если ставится один) возможность реакции не исключается. Лабораторные методы диагностики лекарственной аллергии лабораторные методы являются основными для диагностики многих видов аллергии, в том числе лекарственной. Общие показания для применения лабораторных методов выявления ЛА: - больные с непереносимостью лекарств- больные с отягощенньш аллергоанамнезом - больные с профессиональной аллергией (для постановки диагноза и трудоустройства- неясные случаи для диагностики, подозрения на висцеральные формы ЛА - необходимость исключения ПАР при введении лекарств и медикаментов больным с предраспо.юженностью к ПАР- желание больных и/или врача (перед введением лекарства, операцией и др.). О б я за тельные показания для предварительного лабораторного обследования больных на переносимость лекарств- шок, тяжелые токеидермии в анамнезе на неизвестный препараз' и необходимость лекарственной терапии- для обследования детей раннего возраста и взрослых с непереносимостью лекарств когда кожные пробы недемонстративны или отрицательны на гистамин- при обширных поражениях кожи (тяжелые токеидермии) и необходимости подбора переносимых препаратов (антибиотики и др- на фоне приема антимедиаторных средств, при необходимости введения потенциально опасных лекарств и медикаментов 2 - Специфические методы аллергодиагностики направлены на- выявление свободных антител в сыворотке Iqюви и секретах; обнаружение антител, связанных с лейкоцитами (базофилами, нейтрофилами, тромбоцитами и др.); определение Т- и В-лимфоцитов, сенсибилизированных к аллергену. Определение антител в крови Непрямой тест дегрануляции базофилов (Шелли) и тучных клеток (Шварца) - распространенные методы вьивления реагинов класса IgE. Принцип реакции заключается в том, что базофилы и тучные клетки способны связывать РсЕ-фрагменты IgE-антитея сыворотки крови больного своими рецепторами. Таким пассивным путем они сенсибилизи руются к аллергенам, добавление которых вызывает дегрануляцию. Клетками-мишенями реакции служат лейкоциты крови кролика (псевдобазофилы), тучные клетки крыс или лейкоциты доноров. Непрюлой метод выброса ионов калия из лейкоцитов используется для выяаления антител в сыворотке крови. Лейкоциты здорового человека обрабатьгеают сывороткой больного с аалергией, и если в ней были антитела, то они связывались с лейкоцитами (Но виков Д.К., Новикова В.И., 1974, 1996). Добавленный аллерген связыватся с антителами и вызывал выброс калия из лейкоцитов. Тесты связывания антител высокочувствительны. В них используются антитела или аллергены, меченные изотопом, флуоресцином или ферментом. Среди таких методов наиболее распространены радиоатлерго-сорбентный тест (РАСТ) и иммуноферментный анализ (ИФА). Иммуноферментный анализ включает использование антител, меченных ферментом, а не изотопом. Сущность ИФА состоит в том, что при добавлении исследуемой сыворотки, содержа 1 цей IgE антитела к аллергену, связанному с полистироловой поверхностью микропланшет, образуется комплекс аллерген — антитело IgE. Количество связавшегося IgE, те. антител, определяют с помощью меченных ферментом антител против IgE. Для этого в отмытые от сыворотки лунки вносят aHTH-IgE-aHTHTeaa, меченные пероксидазой хрена (или другим ферментом. В результате этого антитела против IgE специфически связываются с IgE, находящимся в комплексе атлерген - антитело IgE. В дальнейшем добавляют реагенты и выявляют активность пероксидазы по цветной реакции. Метод ИФ.Л (ELISA) чувствителен и воспроизводим для выявления антител различных классов при лекарственной аллергии. Он коррелировал в 26,9% с внутрикожным тестом на пенициллоилполилизин, а РАСТ в 15% при агиергии к пенициллину, причем в РАСТ антитела IgE не выявлены в тех случаях, в которых их находили методом ELISA. При испытании 350 сывороток больных с пенициллиновой гиперчувствительностью в 105 выявлены в ELISA антитела класса IgG и/или IgM класса, в РПГА только виз этих 105 сывороток. Метод ИФА, как и РАСТ, выявляет только избыток IgE свободных антител в сыворотке крови, ноне определяет антитела, связавшиеся с базофилами и другими лейкоцитами. Поэтому отрицательный тест не гарантирует отсутствие у больного вооруженных IgE базофилов и развитие аллергической реакции. Положительный тест на специфические IgE указывает на на;шчие аллергии. Определение антител, связанных с лейкоцитами и тробоцитами. Н а поверхности всех лейкоцитов имеются Ес-рецепторы, которые связывают Ес- фра 1 'менты иммуноглобулинов-антител различных классов, в том числе обладающие специфичностью антител. Поэтому, с одной стороны, лейкоциты с помощью этих антител могут специфично взаимодействовать с .антигенами-аллергенами, с другой - концентрация антител в крови снижается и нередко из-за этого они не выявляются в сыворотке крови - Базофилы имеют F oe - рецепторы, связывающие IgE, а нейтрофилы - Fey, фиксирующие gG и могут иметь Fee. На выявлении этих классов антител основано несколько видов реакций. Реакция аллергенспецифического повреждения гранулоцитов (РПГ) (Новиков Д. К, Новикова В. И, 1979; 1996). Гранулоциты больных с аллергией связывают антитела класса) и при добавлении соответствующего аллергена повреждаются, вплоть до полного лизиса. В опытной пробе количество их может уменьшаться (лейколизис). Однако лизис наступает не всегда. Повреждение клеток лучше оценивать по окраске 0,1% раствором трипанового синего, не окрашивающего живые клетки. Апробация РПГ при лекарственной аллергии позволила установить, что положительные результаты при аллергии наблюдаются у 75% больных, ау лечившихся, но без клинических симптомов аллергии у 13-20% слу чаев. Определение показателя повреждения нейтрофилов малочувствительно и основано на субъективной оценке результатов изменения морфоструктур лейкоцитов. Тест угнетения аллергеном люминол-зависимой хемолюминесценции сенсибилизированных лейкоцитов по существу основан на их повреждении (РПГ). Реакция выброса ионов калия из сенсибилизированных лейкоцитов под влиянием аллергена (Новиков Д. К, Новикова В. И, 1979, 1996; Новиков Д. К, 1987) по механизму близка к тесту либерации гистамина и лейкотриенов, однако проще их в исполнении. По влиянием аллергенов из сенсибилизированных лейкоцитов выбрасываются ионы калия. Это происходит в результате взаимодействия аллергена и антител класса IgE, связанных базофилами и нейтрофилами. По приросту ионов калия измеряемой путем пламенной фотометрии в надосадочной жидкости суспензии лейкоцитов, инкубированных с атлерге- нами, можно судить о сенсибилизации лейкоцитов. Результаты комбинации прямой и непрямой реакции выброса ионов калия совпадати с точно установленным диагнозом в 87% случаев. Случаи расхождения были при поливалентной аллергии ив острый период аллергии. Антитела, связанные тромбоцитами выявляют в тесте агрегации тромбоцитов или выброса ионов калия (см. выше) под влиянием соответствующего препарата. Оценку результатов лучше проводить с помощью агрегометра. Д иагностика аллергии замедленного типа и сенсибилизации лимфоцитов В настоящее время накапливается все больше данных о роли Т-клеточного распознавания в запуске ЛА. Выделены Т-клеточные клоны, сенсибилизированные к определенным эпитопам таких небольших молекул как лидокаин (Sanni М.Р. et al., 1999) и Р-лакта,мы (Torres M.J. et al., 1998), которые могут запускать аллергические реакции замедленного типа (Тх1) и/или синтез антител (Тх2). Мы полагаем, что Т-клеточная сенсибилизация кал лергии присутствует при любом типе аллергической реакции. В случае сенсибилизации Т- лимфоцитов к аллергену происходит активация их пролиферации и дифференцировки и усиление синтеза и секреции ими ряда цитокинов. В-лимфоциты, несущие мембранные BCR (мономеры Ig) к аллергену, видимо тоже участвуют в этих реакциях, выделяя под влиянием такого аллергена цитокины. С помощью таких тестов возможно выявить сенсибилизацию организма к целому ряду аплергенов (белкам, полисахаридам, пептидам, атак же к простым веществам, например, к солям ряда металлов. Сенсибилизацию Т-клеток вьивляют: 1) по выделению ими цитокинов (медиаторов ПЧЗТ) в реакциях подавления (ингибиции) миграции лейкоцитов, угнетения прилштаемо- сти лейкоцитов 2) по изменению Т-активного розеткообразования; 3) по усилению пролиферации Т-клеток под влиянием аллергенов - реакция бласт-трансформации с морфологическим зшетом бластов или по увеличению включения медленного T l-тимидина в их ДНК ив других тестах, или по усилению экспрессии молекул активации - CD25 и других (Но виков Д. К, Новикова В. И, 1979, 1996). - 3 4 - Новые возможности в плане оценки стимуляции лимфоцитов причинными аллергенами дает тест усш ения экспрессии на них ИЛ рецепторов (Новиков Д. К, Новикова В.И., 1996, 2001). После добавления аллергена, в том числе лекарственного препарата, в случае сенсибилизации к нему лимфоцитов на них стимулируются рецепторы к ИЛ уже через 6-18 часов. Увеличение экспрессии этих рецепторов мы оценивали с помощью моно клональных антител к СН25-антигену. Комп.чекс лабораторных методов, обеспечивающих надежную диагностику аллергии Анамнез и кожные пробы не всегда дают достоверную информацию о наличии ЛА и их нельзя использовать при выраженных поражениях кожи, а также при анафилактическом шоке, или возможности его развития в связи с неясным анамназом. У детей раннего возраста, иногда у пожилых людей при ЛА кожные пробы отрицательны. Поэтому лабораторные методы выявления аллергии по безопасности и возможности использования в любой период заболевания остаются предпочтительными. Однако, как показывает опыт, применение даже самых чувствительных тестов (РАСТ, ИФА) не позволясг в ряде случаев достоверно оценить переносимость лекарств. Как уже указывалось, антитела IgE, IgG могут связываться с аллергеном, с лейкоцитами и другими клетками, имеющими рецепторы к их фрагменту. Кроме этого, может развиваться реакция ПЧЗТ, когда антитела не выявляются. В связи с изложенным, необходимо применение комплекса лабораторных методов для достоверной диагностики лекарственной аллергии. Для этого мы разработали протоколы минимального и максимального комплекса лабораторных методов. Протокол минимального комплекса методов включает. Определение в сыворотке крови IgE и антител к препарату методом ИФА ив непрямом тесте выброса ионов калия. Определение суммарных антител, связанных с лейкоцитами больного в прямых реакциях выброса ионов калия, ферментов (миелопероксидаза, триптаза) и дегрануляции базофилов. Выбор этих методов для минимального комплекса объясняется тем, что от IgE и IgG антител зависят реакции анафилактического типа. Прямой тест выброса ионов калия из лейкоцитов под влиянием препарата (см. выше) дополнял ИФА в 14% случаев, хотя, в свою очередь, бьш отрицателен в 12% случаев при положительном ИФА-IgE. Параллельное применение двух тесю в обеспечивало диагностику реакций анафилактического типа в 90% случаев. Однако данный комплекс методов не гарантирует диагносгику всех реакций промежуточного и замедленного типа. Протокол полного комплекса методов, обеспечивающего диагностику всех видов гиперчувствительности, включает. Выявление реакций анафилактического, зависимого типа- определение в сыворотке крови антител к препарату методом ИФА и/или в непрямом тесте выброса ионов калия- определение антител, свяэанньк с базофилами (прямой тест дегрануляции базофилов, прям ьк тесты выброса ионов калия и/или миелопероксидазы) 2. Регистрация им.мунокомплексных реакций- IgM и IgG антитела в сыворотке крови (ИФА), непрямые тесты выброса ионов калия, ферментов, микопреципитации; 3. Реакции цитотоксического и промежуточного (отсроченного) типа- определение антител, связанных с гранулоцитами (в реакциях повреждения гранулоцитов, выброса ионов калия - - выявление IgG тромбоцит-зависимых реакций (тесты агрегации и дегрануляции тромбоцитов под влиянием препаратов. Диагностика Т-клеточных и замедленных реакций- тест стимуляции препаратом экспрессии CD25 и других молекул активации- реакция подавления миграции или адгезии лейкоцитов, реакция бласттрансфор- мации лимфоцитов. Диагностика псевдоаллергических реакций тесты повышенной неспецифической чувствительности лейкоцитов (выброс ионов калия) к агентам-индукторам и альтернативного пути aKTTiBapHH комплемента; При любом положительном тесте на препарат, его не следует назначать больному, а в случае крайней необходимости его применения требуется дополнительное обследование с использованием кожных проб и введение пробных доз. Провокационные тесты на больном С целью профилактики осложнений, чтобы выявить сенсибилизацию к лекарству, в случае необходимости введения его больному, используют различные провока 1 дионные тесты кожные, подъязычные, пероральные, интраназапьные, ингаляционные и др. Однако следует учитывать возможность осложнений и шоковых реакций даже на микрограммы препарата. Показания: наличие аллергических реакций в анамнезе на лекарства, медикаменты, химические препараты, иеобходи.мость введения лекарств любым путем. Условие: предварительное лабораторное обследование для выявления аллергии. Все провокационные тесты должны выполняться по строгим правилами с учетом анамнеза. Пробы не ставят с лекарствами, на которые были анафилактические реакции. При необходимости уточнения и подтверждения непереносимости с препаратами ставят лабораторные тесты, которые должны предшествовать ПТ. 2. В процедурных кабинетах должен быть противошоковый набор. Необходимо соблюдать последовательность постановки проб от менее чувствительных, но и менее опасных (накожные, скарификационные, прик-тест) к более чувствительным, но и более опасным (внутрикожные). Всегда обязательна параллельная постановка контрольных проб с растворителем препарата (физиологический растворили плацебо, с которыми сравнившот реакцию. Концентрация испытуемого препарата должна быть оптимальной. При высокой сенсибилизации у больного (в анамнезе шок на неизвестный препарат) тестирование необходимо начинать с минимальных концентраций, враз меньше терапевтической или 1% от терапевтической дозы, и затем повторять пробы с кратно увеличенными концентрациями до испытания терапевтической. Препарат можно вводить, если отрицательна внутрнкожная проба на терапевтическую концентрацию. Препарат не должен обладать раздражающими токсическим действием на кожу, слизистые в испытуемой концентрации, не должен изменять pH растворителя в кислую или щелочную сторону. Необходимо строго соблюдать технику выполнения проб. Диагностические пробы, выполняемые с профилактической целью, ставят не ранее чем зач до предполагаемого лечебного применения препарата, так как чувствительность к препарату' может изменяться. Частота положительных тестов стечением времени снижается через 3 мес. после перенесенной реакции тестирование положительно в 50 - 80%, через год - в 20, через 5 лет - в 11% случаев, ау леченных пенициллином без аллергических проявлений - в 3-7 %. 4. 5. ■ 36- Кожные пробы Положительные кожные пробы указывают на наличие сенсибилизации к аллергену. Возможна скрытая, клинически не проявляющаяся сенсибилизация. С другой стороны, кожные пробы могут быть отрицательными и при наличии клиники аллергаи. Только при совпадении результатов кожных проб с анамнезом, клиникой и лабораторными данными этиологический диагноз становится несомненным. Кожные пробы противопоказаны 1) вострый период аллергического и любого другого средней тяжести или тяжелого заболевания, при легком течении заболевания вопрос решается индивидуально, с учетом возможных осложнений 2) вовремя беременности, кормления ребенка и первых 2 - 3 дней менструального цикла 3) при отсутствии убедительного анамнеза и предварительного обследования, свидетельствующих об аллергическом характере заболевания. Однако, при необходимости введения лекарства больному с отягощенным или неясным анамнезом необходимо поставить пробу после исключения ал лергенности препарата в лабораторных тестах. Накожные пробы (капельные, аппликационные, компрессные) выполняют путем нанесения препарата на обезжиренную кожу. |