Аллергические реакции. АЛЛЕРГ_ИЧЕСКИЕ_РЕАКЦИИ_НА_ЛЕКАРСТВА_И_МЕДИКАМЕНТЫ. Министерство здравоохранения республики беларусь витебский государственный медицинский университет
 Скачать 2.65 Mb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Д.К. Новиков, В.И. Новикова, П.Д. Новиков АЛЛЕРГ ИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВА И МЕДИКАМЕНТЫ Витебск 20 « ygn. &У:-056.Ъ--6^У06[ОГ5.^] и 4 У Д КБ БК 53.52 Н73 Р ец ен зен т доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН Ю В . Сергеев bНовиков Д.К. Н 73 Аллергические реакции на лекарства и медикаменты. Пособие. Д КН овиков, ВИН овикова, Г. ДН овиков. - Витебск В ГМ УЛ екарственная и медикаментозная аллергия является широко распространенным видом осложнений лечения, встречающимся в практике врачей всех специальностей. Она же- нередкая причина профессиональных заболеваний. Изложены патогенез, клиника, диагностика, профилактика и неотложная терапия лекарственной аллергии. Приводится новый комплекс методов надежной лабораторной диагностики этой аллергии. пособие предназначено для стл'дентов медицинских университетов и врачей всех специальностей. S 06 PO 6 У Д КБ БК 53.52 Г в И т е Ь с кий государственный МЕ'(ИийНГГИЙ УНИВЕРСИТЕТ ВИШИ ОТЕК АО Новиков Д.К., Новикова В.И., Новиков П. © у о Витебский государственный медицинский университета 20ГД. ISB N 978-985466-247-3 Сокращения АД - артериальное давление АШ - анафилактический шок ГКС - глюкокортикостероиды ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИК — иммунные комплексы ИФА - иммуноферментный анализ КАД - контактный атлергический дерматит ЛА - лекарственная аллергия ПАР - псевдоаллергические реакцгш ПТ - провокационный тест ПЧЗТ - повышенная чувствительность замедленного типа ПЧНТ - повышенная чувствительность немедленного типа РАСТ - радиоалдергосорбентный тест РПГ - реакция повреждения гранулоцитов СБ - сывороточная болезнь СКВ - системная красная волчанка ТАФ - тромбоцит - активирующий фактор ФВД - функция внешнего дыхания ОГЛАВЛЕНИЕ Введение. Побочные реакции на лекарства им едикаменты ........................... 5 1. Механизмы развития аллергии и псевдоаллергии........................................ 7 2. Лекарства и медикаменты как аллергены ........................................................8 3. Клиника. Диагностика. Аялергологический анамнез. Лабораторные методы диагностики лекарственной аллергии 4.3. Провокационные тесты на больном .......................................................36 5. Профилактика лекарственной аллергии ..................... 38 6. Лечение ................................................................................................................. 39 7. Особенности лекарственной аллергии у детей Контрольные тесты Рекомендуемая литература - ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВА И МЕДИКАМЕНТЫ Параллельно росту числа лекарств, используемых для лечения, увеличивается возможность возникновения на них различных нежелательных (адверсивиых) реакций. Осложнения фармакотерапии отмечаются у 6-15% или даже 18-30% больных, находящихся в наших стационарах, а в США - у 15-30% (Patterson R. el al, Побочное действие лекарств побочный эффект) классифицируется как любое непреднамеренное действие лекарства (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения - фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не следствие передозировки. Побочная реакция - любая преднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики (научно-практический центр по контролю побочных действий лекарств М РФ). При таких определениях, лекарственная аллергия у больных, по-видимому, должна относиться к побочным реакциям. Однако вся литерат 7 ра предшествующих лет дает единое определение - побочное действие лекарства в нем различают его различные виды токсический, фармакологический, генетический и тератогенный, аллергический. О случаях побочного действия лекарств необходимо сообщать в Научно- практический центр по контролю побочных действий лекарств (НПЦ КПДЛ) Министерства здравоохранения Российской Федерации (Приказ Хот Минздрава России) и соответствующие организации Беларуси и других стран СНГ. Классификация побочного действия препаратов С учетом различных классификаций мы (Новиков Д.К., 1991) выделили следутощие виды побочных реакций на лекарства. Виды побочных реакций на лекарства. Обусловленные нарушением правил применения. Неправильной техникой применения. Неправильной продолжительностью и временем введения. Взаимодействием лекарств и пищевых веществ. Метаболические. 1. Фар.макологические; а) нежелательное фармакологическое действие б) фармакологическое взаимодействие и несовместимость, Токсические: а) вследствие превышения доз б) передозировки кумуляционные ив связи с нарушением элиминации в) при первичной (генетической) и вторичной (воздействия, болезни) недостаточности ферментов г) из-за нарушений фармакокинетики д) эмбриотоксические П.З. Стойкие модуляции обменных процессов: а) лекарственная зависимость, синдромы абстиненции и наркомании б) лекарственная устойчивость организма. Канцерогенное действие. Мутагенное, тератогенное действие. Инфекционные. Реакции бактериолизиса (Яриша - Герксгеймера) Введение -4- Ш. Дисбактериозы 111.3. Суперинфекции и кандидозы 111.4. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. Изменения лекарствами специфической реактивности организма. 1. Ал.аергические реакции, лекарственная аллергия: а) профессиональная, первичная б) вторичная лекарственная аллергия - осложнение лечения. Псевдоаллергические реакции. Фотосенсибилизация. Аутоиммунные реакции. Иммунодефицитные состояния, индуцированные лекарствами. Психогенные реакции и психофобии VI. Смешанные реакции Течение: острое, подострое, затяисное, хроническое Тяжесть: легкая, средней тяжести, тяжелая Исходы: выздоровление, возникновение осложнений, смерть Лекарственная и медикаментозная аллергия (ЛА) - это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты и медикаменты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями. Она развивается только на повторное введение (контакт) препаратов. Псевдоаллергические реакции на лекарства - это неспецифические (без антител) повышенные реакции на препараты, которые клиниче ски идентичны аллергическим реакциям. Существуют две категории больных сданной аллергией. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания, нередко аллергического по природе, существенно отягощает его течение, а нередко становится основной причиной инвалидности и смертности. У других - это профессиональное заболевание являющееся основной, а нередко и единственной причиной временной или постоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц в связи сих длительным контактом с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов медицинских препаратов). Лекарственная аллергия (ЛА) встречается чаще у женщин, чему мужчин и детей среди городского населения у 30 женщин и 14,2 мужчин на 1000 человека у сельского соответственно - у 20,3 и 11 на 1000. Чаше Л.А наблюдается улиц в возрасте 31-40 лет. В 40 - 50% случаев причиной аллергических реакций были антибиотики. Реакции на противостолбнячную сыворотку встречаются в 26,6 % случаев, сульфаниламиды - 41,7 %, антибиотики - 17,7 %, нестероидные противовоспалительные препараты - 25,9 % (Горячкина Л.А. и др, При обследовании 1218 больных (754 женщины и 464 мужчины) в хирургическом стационаре 159 из них (13,05%) сообщили о наличии аллергии к лекарствам. Причем на антибиотики реакции были в 54,7%, НПВП - 19,3%, рентгеноконтрастные вещества - 6,1%, местные анестетики - 4,7% случаев. В 74,5% случаев реакции были явно аллергическими, в 19,8% - похожими на аллергию, а в 5,6% - неясными. В 72,1% случаев поражалась кожа, 6,9% - респираторный тракт, 4,4% - сердечно-сосудистая система, 12% - кожа и респираторный тракт, 4,4% - имелись смешанные поражения (Escolano F. et al., Проявления аллергии у медицинских работников являются помехой в профессиональной деятельности для 45,5% перевязочных сестер, 42,9% реаниматологов, 38,9% процедурных сестер, 30,2% медсестер реанимации, 29,6% хирургов, 29% психиатров, 23,3% палатных медсестер и 17,2% санитарок. В результате аллергических продлений сменили профессию 6.5% психиатров, 5,6% процедурных сестер, 5% палать'ьгх, 4,7% медсестер реанимации и 3,4% санитарок (Н, Л. Арсентьева, Причины лекарственной аллергии Риск развития аллергии на лекарство составляет 1-3%. Поэтому выделены (Новиков Д.К., 1991, Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., 2001) основные причины развития аллергии к лекарствам- наследственная, генетически обусловленная предрасположенность- наличие других видов аллергии (бактериальной, поллиноза, пищевой и др- длительное применение больными (контакту здоровых) лекарственных препаратов, особенно повторными курсами- применение инъекций депо-препаратов (например, бициллин- одновременное назначение большого числа лекарственных препаратов из разных ipynn (полипрогмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергенное действие друг друга- физико-химическая структура, высокая сенсибилизирующая активность препарата. Факторами риска развития лекарственной аллергии являются: Особенности структуры лекарства Повышенная или подавленная иммунологическая, реактивность Аллергия на другие вещества Метаболические изменения Вид ацетилирования («медленный») Возраст до 50 лет Пол - женский Генетические факторы фенотип (наличие HLA-A10 и др.) Применение р-адреноблокаторов (Toogood. J., Путь введения - парентеразьный Вирусные (Эпштейн-Барра, ВИЧ, вирус герпеса) инфекции Конкурирующие медикаменты Отягощенный семейный и личный анамнез по аллергии Пути введения, дозы влияют на степень его аллергенности. Для антибиотиков, в частности пенициллина, наиболее сенсибилизирующими считаются накожный и ингаляционный (15%) способы применения, а наименее - пероральный. Инъекционный (1 - 2%) занимает промежуточное положение. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИИ И ПСЕВДОАЛЛЕРГИИ Лекарства-гаптены распознаются Т-лимфоцитами, когда связываются с презенти- рующим МНС-пептидным комплексом. Из крови больных выделены клоны Т- лимфоцитов, имеющих специфические рецепторы к некоторым лекарствам (Zanni М, 1997). Среди них могли быть Тх 1, Тх 2 и С08-Т-лимфоциты. На лекарства аллергическая реакция развивается после вторичного (третичного и т.д.) иммунного ответа. При первой встрече сними образуются антитела и иммунные Т- лимфоциты. Новое попадание их в организм усиливает иммунный ответ, аллерген взаимодействует с образовавшимися антителами и/или иммунными Т-лимфоцита.ми. Виды аллергических реакций Аллергия - это специфическая повышенная вторичная иммунная реакция на аллерген, которая сопровождается повреждением тканей. Аллергии на лекарства всегда предшествует период сенсибилизации, когда происходит первичный контакт иммунной системы организма и лекарства По механизму развития аллергические реакции делятся на два вида немедленные аллергические реакции и замедленные аллергические реакции. Немедленные аллергические реакции зависят от наличия антител различных классов к аллергену, развиваются быстро от нескольких секунд (анафилактический шок) до 12 часов (крапивница, а чаще всего через 30 минут. Это повышенная чувствительность немедленного типа (ПЧНТ). К реакциям немедленного типа относятся анафилактические, цито токсические, иммунокомплексные и антнрецепторные реакции. Реакции, развивающиеся через 4-12 часов после контакта с аллергеном, назьшают отсроченными "поздними”. Замедленные аллергические реакции развиваются через 24-72 часа и обусловлены взаимодействием аллергена с сенсибилизированнььми Т-лимфоцитами - это повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ). Все аллергические реакции имеют четыре стадии развития иммунологическую взаимодействие антител или Т-клеток с аллергеном, патохимическую, медиаторную (выделение медиаторов, патофизиологическую (нарушение функций тканей и органов, клиническую (проявление аллергии). Клиническая картина немедленных аллергических реакций I типа может выражаться в виде лекарственного а 1 шфилактического шока, приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы и отека Квинке. При развитии лекарственной аллергии по II цитотоксическому типу отмечаются тромбоцитопения, лейкоцитопения, анемия. Основными клиническими проявлениями иммунокомплексньк реакций (III тип) являются васкулиты. В первую очередь повреждаются органы, богатые капиллярами (легкие, почки, кожа, наблюдается сывороточная болезнь Основой ее служит активация иммунными комплексами комплемента и повреждение сосудов в различных тканях и орга нах. Псевдоаллергия на лекарства и медикаменты. В отличие от истинных аллергических реакций при псевдоаллергических - отсутствуют антитела и иммунные Т лимфоциты Эти реакции неспецифические и индуцируются различными агентами у предрасположенных больных, особенно длительно лечившихся различными препаратами. Имеется большая группа лекарств различного происхождения и назначения, которые обладают свойствами вызывать такие реакции даже при первичном введении в организм рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики, опиаты, миорелаксанты, аспирин и многие другие. Механизмы псевдоал.чергии разнообразны и напоминают соответствующие типы истинных аллергических реакций. Прямая дегрануляция базофилов под влиянием лекарства также поллютантов и эндогенных медиаторов - аналог аллергических реакций I типа. Она может индуцироваться медикаментами, химическими веществами, лекарствами, а также холодом, бактериями и их токсинами. Клинически проявляется крапивницей, сыпями. анафилактоидным шоком, лихорадкой. ЛЕКАРСТВА И МЕДИКАМЕНТЫ КАК АЛЛЕРГЕНЫ Практически все лекарственные средства могут индуцировать аллергические реакции. Одни из них, будучи белками, гликопротеидами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и т. д) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцируют иммунный ответ и аллергические реакции. Облигатными аллергенами являются ксеногенные антисыворотки (противостолбняч- нач, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей. Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цито-мак, цитохром Сидр) и микробного (стрептодеказа) происхожде- •7- Простые химические молекулы небольшой молекулярной массы (меньше 1 кД) - гаптены - ковалентно или нековалентно связываясь с антигенами главного комплекса гис тосовместимости и CD1 молекулами антигенпредставляющих клеток распознаются Т- лимфоцитами, появляются Тх 1, Тх 2 и СВ8-Т-лимфоциты, имеющие аи, реже у рецепторы к исходному гаптену. В итоге появляются клоны Т-лимфоцитов как узкоспецифич ные к одному препарату, например, к боковой цепи пенициллина, таки имеющие более общую специфичность к р-лактамному кольцу, перекрестно реагирующие с другими р- лактамами. Это различие специфичности рецепторов Т-клеток объясняет клинические наблюдения, когда в одних случаях у больных наблюдаются аллергические реакции на препарат сходного хим 1 гческого строения, а в других - нет. Кроме того, гаптены, соединяясь с белками, полисахаридами, липидами и другими макромолекулами-носителями организма, модифицируют их, создавая высокоиммунногенные комплексы. Специфичность реакшш, те. появляющихся антител, определяет гаптен, однако они и сенсибилизированные Т- клетки могут возникать и к детерминантам молекулы-носителя, тек клеточным антигенам, чем объясняется индукция лекарствами аутоиммунных реакций. В лекарственных препаратах имеются консерванты, стабилизаторы и примеси, которые индуцируют аллергию. Большой проблемой являются перекрестные реакции на лекарства и медикаменты. Они наблюдаются при наличии общих детерминант в непереносимом препарате и применяемом для его замены или с другой целью. Перекрестные реакции как причина лекарственной аллергии и меры их профилактики Аллергические реакции обычно высокоспецифичны. Специфичность определяется сродством активного центра антитела или Т-клеточного рецептора к аллергенной детерминанте. Причины перекрестных реакций на лекарства различны. Во-первых, это наличие сходных химических детерминант в препарате, индуцировавшем аллергию, ив том, который используют как заменитель первого или по иному назначению. Лекарства, имеющие общий источник происхождения (биологический или химический, обычно вызывают перекрестные аллергические реакции. Цито-мак (цитохром Сиз сердца лошади и противостолбнячная лошадиная сыворотка могут вызывать осложнения при аллергии к одному из препаратов (на лошадиный белок). Тщательная оценка и подбор переносимого препарата - основа профилактики возможных осложнений лекарственной аллергии. В каждом конкретном случае необходима предварительная диагностика переносимости на основе лабораторных и провокационных тестов. Однако, исходный подбор переносимых препаратов нужно проводить, учитывая их химическую структуру и наличие аналогичных функциональных группировок (табл. Перекрестные реакции возникают и при использовании различных сложных лекарственных форм таблеток, микстур, аэрозолей, в состав которых входят различные препараты, один из них может не переносить больной. В структуру пенициллина входит тиазолидоновое кольцо, соединенное с р- лактамным, от которого зависит его антибактериальная активность. В организме в процессе биотрансформации пенициллина образуется более 10 метаболитов, каждый из которых может быть гаптеном. Многие выявляемые антитела класса IgE и IgG реагируют с пенициллоилом, который считают главной или основной детерминантой» пенициллина. Конъюгат пеницил- лоил-поли-П-лизин (ППЛ) используют д.тя кожных тестов у больных для диагностики аллергии к пенициллину, чтобы уменьшить скорость всасывания и развитие побочных реакций. ППЛ содержит в качестве носителя полипептид из 15-20 остатков лизина, который связан с пенициллоилом (10-15 групп- 8 - Таблица 1. Примеры общих детерминанту лекарств и других средств Общая детерминанта | Лекарственные препараты и ее присутствие. Кольцо р-лактама (присутствует в пле сенях и патогенных грибах) |