Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
технологических свойств порошков, используемых в производстве таблеток. Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс й предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. По способу получения различают два класса таблеток: 1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным. 2. Формованные или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1-2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г. Наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер таблеток колеблется от 3 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром более 25 мм называются брикетами. Чаще выпускают таблетки диаметром от 7 до 14 мм. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну риску или две, нанесенные перпендикулярно одна другой, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества. Масса таблеток от 0,05 до 0,6 г В зависимости от назначения и способа применения таблетированные препараты делятся на следующие группы: 1.таблетки, применяемые перорально, всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника; 2.применяемые сублингвально, всасываются слизистой оболочкой полости рта; 3.асептически изготовленные, используемые соответственно для получения инъекционных растворов и применяемые для имплантации; избыток порошка отсасывается. Дальнейшие два цикла переводят ротор в положение совмещения с отверстием горловины подготовленного флакона (9). Порошок высыпается во флакон под воздействием короткого импульса сжатого воздуха. 4.таблетки, используемые для изготовления растворов для полосканий, сприн - цеваний и др.; 5.прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы. классифицируют также по конструктивному признаку: 1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные). 2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2 слоев), с покрытием или без него. 3. По характеру покрытия: дражированное, пленочное и прессованное сухое покрытие. В качестве исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, которые имеют следующие свойства: физические – плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностная активность, температура плавления и др.; химические – растворимость, реакционная способность и др.; технологические – объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.; Физические свойства Удельная поверхность – суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность – поверхность, которая образуется при соприкосновении между собой частицами порошка. Смачиваемость. Под смачиваемостью порошкообразных лекарственных веществ понимается их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содержится то или иное количество гидрофильных групп (–ОН, –СОН, –СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием – жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием – вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием – капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями – например, органическими растворителями. Лиофильность таблетируемых поршкообразных веществ определяется коэффициентом лиофильности, который представляет собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образование на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопровождается выделением так называемой теплоты смачивания. Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки. Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в нормальных (обычных) условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой – 100% относительная влажность), или же в климатической камере. Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементации» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях. Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание также диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все ассиметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается. Технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ зависят от их физико-химических свойств. Насыпная (объемная) плотность(масса) – масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного материала. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка (гранул), их влажности. Текучесть (сыпучесть) – способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться. На текучесть влияет размер, форма и насыпная плотность частиц, коэффициенты межчастичного и внешнего трения, влажность. Сыпучесть определяют на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А Влагосодержание — содержание влаги в материале. Оно оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков и гранулятов.Повышенная влажность прессуемого материала снижает его текучестьВлагосодержание таблетируемого материала можно определить высушиванием исследуемого образца (точная навеска от 1,0 до 3,0 г) в сушильном шкафу (при температуре 100—105°) до постоянной массы. Для определения остаточной влажности в порошках и гранулятах наиболее приемлем метод высушивания инфракрасными лучами. Прессуемость порошков (гранулята) — это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность и устойчивость таблетки после снятия давления. Распадаемость – способность материала распадаться или растворяться. Зависит от количества связывающих веществ, давления прессования, от качества разрыхляющих веществ. Механическая прочность – ее обуславливает взаимосцепляемость частиц, в начале прессования 1. табл.масса уплотняется, более тесное сцепление частиц и они сцепляются.2. образование контактного тела, образование сплошного цементирующего слоя. 30. Группы вспомогательных веществ, применяемые при изготовлении таблеток, их природа, назначение; вещества, относящиеся к каждой группе, их регламентируемое количество. Наполнители (разбавители) — это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01 — 0,001 г). применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат Наполнители определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность, поэтому их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хорошую дозируемость и прессуемость и обеспечивают получение таблеток требуемого качества. Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1 %, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие, вещества, способствующие скольжению, красители. 1.Разрыхлители :с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования. К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлоза микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар ,поливинилпирролидон (ПВП). Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины) улучшают смачиваемость таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, набуханиет и увеличивает пористости таблеток, увелич.проникновения в них жидкости Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом — применяются в основном при получении «шипучих» таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, выделение углерода диоксида. 2.Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток. При "сухом гранулировании иногда добавляют небольшое количество связывающих веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль. При влажном гранулировании существует положение: если требуется добавить небольшое количе- ство увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол); природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар, крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухуд- шается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Следовательно, для каждого таблетируе мого материала целесообразно подбирать оптимальный состав связывающих веществ, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества. Вещества, способствующие скольжению (скользящие). При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их текучести, предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее. Поэтому нужны скользящие вещества. Они играют большую роль в процессе прессования и влияют на снижение межчастичного и внешнего трения, улучшают однородность механических и физических свойств в объеме прессования, гарантируют точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. снимают электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил. Вещества, способствующие скольжению,по активности делят на три условные группы:.-_обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Кальция и магния стеарат, кислота стеариновая, тальк, крахмал, полиэтиленоксид. При выборе вспомогательных веществ, особое внимание обра - щается на их совместимость с лекарственными веществами. Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых (ртути дихлорид). С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин 00, эозин (для окраски таблеток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент — титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церулезум). Корригенты: Вкуса: Сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспаркам, глицин, Запаха: Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, цитраль, ментол, ванилин, этилванилин, фруктовые эссенции Пластификаторы: Глицерин, твин-80, вазелиновое масло, кислота олеиновая, полиэтиленоксид-400, пропиленгликольПролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя: Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, парафин 31. Теоретические основы таблетирования сыпучих материалов. Физико- химические и технологические свойства порошков и их значение в процессе таблетирования. К таблеткам предъявляются 3 основные требования: 1) точность дозирования – однородность (равномерность) распределения действующего вещества в таблетке; а также правильность веса таблетки; 2) механическая прочность. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. Таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения. 3) Распадаемость – способность распадаться или растворяться в сроки, регламентируемые НТД. Точность дозирования. Зависит от многих условий. Во-первых, от однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток. Во-вторых! Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Каким образом можно избежать всех этих неприятностей?! Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Прибегая к гранулированию! Гранулирование – процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Невозможно добиться абсолютной однородности гранул, однако, варьируя соотношение фракций гранулята, можно установить оптимальный состав. Гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы. Механическая прочность. Ее обуславливает взаимосцепляемость частиц. Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Каков механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело – таблетку? В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10 -6 - 10 -7 см. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот. На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью. И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела. Механическая прочность зависит от примененного давления, однако, весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании. Давление называется жестким, если оно возникнет внезапно – в ударных таблеточных машинах. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой. Давление называется прогрессивным, если оно нарастает постепенно – в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки. Однако применение высокого давления при прессовании может (-) влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Высокое давление можно компенсировать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними. Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать. В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.). И опять прибегают к гранулированию, чтобы с его помощью в таблетируемую массу вводить связывающие вещества, которые повышают пластичность лекарственных веществ, и проявляется свойство, называемое адгезией, которая обуславливает прилипание частиц друг к другу. |