Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Драже — твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки). Драже имеют правильную шаровидную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неппиятный вкус лекарственных веществ, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуют детям. В связи с этим эта лекарственная форма не относится к числу перспективных. Промышленное производство осуществляется в дражировочных котлах (обдукторах) различных конструкций, принцип работы: покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия драже во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5—10 мин холодным воздухом, затем выгружаются и, если необходимо, досушиваются при ком- натной температуре до полного удаления остатков растворителя. При этом применяются те же стадии технологического процесса, что и при покрытии таблеток дражировочными оболочками. Но в отличие от таблеток вся масса драже образуется путем наслаивания смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы, которые получают с кондитерских фабрик. Гранулы просеивают через соответствующее сито с расчетом, чтобы в 1 г их содержалось около 40, загружают во вращающийся котел и производят последо- вательное наращивание до тех пор, пока не израсходуются все материалы. Затем некоторое время котел вращают без наращивания и получают драже с блестящей гладкой поверхностью. В качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшенич- ную муку, магния карбонат основной, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, НаКМЦ, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту стеариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества, что и при получении таблеток с покрытиями, растворимыми в кишечнике. Контролируют качество по внешнему виду на основании осмотра 20 драже. Они должны быть правильной шарообразной формы, с ровной и гладкой поверхностью, массой не более 1,0 г ±10%. Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ нормируются в частных фармакопейных статьях. Время распадения не должно превышать 30 мин. Драже должны выпускаться в стеклянных или пластмассовых флаконах (банках) с навинчивающимися крышками, предохраняющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности. Номенклатура драже включает свыше десяти наименований, чаще всего в такой форме выпускают витамины: например: «Ундевит», «Гексавит», «Ревит». 48. Капсулы как лекарственная форма. Характеристика, виды желатиновых капсул, преимущества капсулированных препаратов. Характеристика вспомогательных веществ, применяемых для изготовления капсул. Требования ГФ ХI, предъявляемые к капсулам. Капсулы — дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку. Чаще они предназначаются для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения. За последние годы эта лекарственная форма получила широкое распространение, что объясняется рядом ее особенностей: точность дозирования, лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги в некоторых случаях исключается их неприятный вкус и запах. Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно- кишечном тракте, характеризуются высокой биологической доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из которого в основном производят оболочки. Различают два типа капсул: твердые с крышечками и мягкие, с цельной оболочкой. Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения «замка». В зависимости от средней вместимости их выпускают восьми размеров от «ООО» (наибольшего) до «5» (наименьшего). Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью до 1,5 мл, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1—0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда «жемчужины» или перлы, а с удлиненной шейкой — тубатины, из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей). Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин. При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение. При определении средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул для определения их средней массы, затем — каждую отдельно и сравнивают с ней. Отклонение не должно превышать +10%. Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют полностью все содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным содержанием оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим его удалением на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого и, если нет других указаний в частных статьях, ее отклонение от содержимого каждой капсулы не должно превышать ±10%. Определение однородности дозирования при содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества, испытание проводят согласно статье «Таблетки , если нет других указаний в частных статьях. Отклонение +-15%. Определение распадаемости и растворения проводят согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается удовлетворительной при растворении в воде не менее 75 % действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин. Упаковка должна быть плотно закрыта, предохранять от воздействия влаги. Хранение — в условиях, обеспечивающих стабильность в течение установленного срока годности. Как правило, капсулы хранят в сухом, прохладном месте. 49. Медицинские капсулы. Определение, характеристика. Требования, предъявляемые к ним, виды и ассортимент. Технологические схемы получения мягких и твердых желатиновых капсул. Аппаратурное оформление. Оценка качества. Медицинские капсулы представляют собой своеобразные оболочки для помещения в них сухих, густых или жидких лекарств, принимаемых внутрь. С помощью медицинских капсул может достигаться локализация действия лекарств в различных отделах желудочно- кишечного тракта и т. д. В связи с этим медицинские капсулы более правильно будет рассматривать как специфическую дозированную форму лекарств, имеющих определенные внешние очертания и медицинское назначение. В медицинских капсулах отпускают лекарства, обладающие неприятным запахом и вкусом (с целью маскировки этих свойств), содержащие красящие, раздражающие слизистые оболочки или разрушающие зубную эмаль вещества, а также при необходимости пролонгирования или локализации действия лекарства в кишечнике. Учитывая влияние медицинских капсул на лечебное действие лекарств, отпуск в них может производиться только в тех случаях, когда имеется соответствующее указание об этом в рецепте. Удельный вес медицинских капсул в рецептуре аптек небольшой {менее 1%), но в последние годы несколько увеличивается. К медицинским капсулам относятся желатиновые капсулы и крахмальные капсулы или облатки. Использование желатина при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагенсодержащего сырья, главным образом костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом полученный продукт при кислой обработке известен как желатин типа «А», при щелочной — типа «Б», различаются они изоэлектрическими точками (при значении pH 7,0—9,0 и 4,7—5,0). В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективным является желатин типа «А», при котором получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью. В зависимости от сырья и способа получения фнзико-химические свойства желатина меняются. По внешнему виду он представляет собой бесцветные или слегка желтоватые, просвечивающиеся гибкие листочки или мелкие пластинки без вкуса и запаха. Поскольку желатин является продуктом частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главными из которых являются глицин, пролин, оксипролин, аргинин, лизин, кислота глутаминовая и другие. ПРОИЗВОДСТВО ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ. Производство капсул состоит из следующих основных стадий: приготовление желатиновой массы, получение оболочек— формироние капсул, их наполнение, покрытие капсул оболочками, контроль качества.В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться. Приготовление желатиновой массы. Желатиновая масса во многом определяет качест- во капсул. Главными составными частями массы являются желатин, глицерин и вода в разных количествах в зависимости от вида капсул. Для твердых капсул масса солержит небольшое количество глицерина (до 0,3%), для мягких—его количество увеличивается до (20—25 %). В состав массы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению, такие как пластификаторы, красители, ароматизирующие вещества, консерванты. Применяют в качестве пластификаторов: сорбит, полиэтиленсорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4—40%), гексантропол и др. В качестве красителей используют: титана двуоксид (белый цвет), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий). Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: калия метабисульфит (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05—0,1%), кислоту салициловую (до 0,12%), нипагин и нипазол в соотношении 7:3 (0,1—0,5%). Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25—30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума. Для получения устойчивой в отношении бактерий и плесени массы инвентарь и производственные помещения подвергают 2 раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 ч. В зависимости от вида капсул, свойств капсулируемых препаратов определяется состав и метод получения желатиновой массы: 1) с набуханием желатина; 2) без набухания. 1) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15—18 °С) на 1,5—2 ч, затем рас- плавляют его при температуре 45—75°С (в зависимости от концентрации желатина) при перемешивании в течение 1 ч, далее добавляют консерванты и другие необходимые вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или 60 °С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5—3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования. 2) В воде, нагретой в реакторе до 70—75 °С; растворяют последовательно консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5—3 ч при температуре 45—50 °С. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования при постоянной температуре. Получение оболочек — формирование капсул Существуют 3 метода получения желатиновых капсул: «погружение», капельный, прессование (штампование). (см. вопр. 51). Наполнение капсул. Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс/ч) и точностью дозирования 2—5 %. В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарственным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарственных веществ и полировки. Покрытие капсул оболочками. В связи с расширением ассортимента лекарственных веществ, выпускаемых в капсулах, нередко встает вопрос о покрытии их специальными оболочками с целью локализации действия в кишечнике, защиты от кислой среды желудочного сока, а также предохранения слизистой желудка от раздражения. Имеется несколько способов получения капсул, растворимых в кишечнике: химическая модификация желатина для изготовления капсул (например, обработка формальдегидом): покрытие готовой желатиновой оболочки дополнительной с заданными свойствами (ацетилфталил целлюлозой); введение| в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку (5—10 % щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы). Нередко используют пленочные покрытия для гр.рметичнпгти влагоустойчивости. придания хорошего внешнего вида. С этой целью применяют ацетилированные моноглицериды, поливинилацетат. кислоту стеариновую и др. Контроль качества. При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение 50. Микрокапсулы и микрогранулы. Определение, характеристика. Технологические схемы получения. Вспомогательные вещества впроизводстве микрокапсул. Оценка качества. Лекарственные формы с микрокапсулами и микрогранулами. Спансулы. Микрокапсулы — мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала. Микрокапсулирование — технологический процесс упаковки этих частичек в индивидуальную оболочку. Методы: см. вопр. 52. Микрокапсулы имеют размеры от 1 до 500 мкм, содержание действующих веществ в них составляет от 15 до 99 %. Частицы менее 1 мкм (нанокапсулы) предназначаются для парентерального введения. Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения: жидкие и газообразные лекарственные вещества придают шаровидную форму, твердые — овальную или неправильную геометрическую форму Микрокапсулированию подвергают целый ряд лекарственных веществ, в том числе витамины, ферменты, антибиотики, сердечно-сосудистые, снотворные, диагностические средства, которые затем выпускают в виде различных лекарственных форм: порошков. таблеток, капсул, суспензий, эмульсий и др. Основными целями этого процесса являются: маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ, предохранение их от воздействия внешних факторов, предотвращение несовместимости, возможность выпуска жидких или газообразных веществ в удобной готовой лекарственной форме. Микрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочек, которым в зависимости от назначения, физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходимые свойства. В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Это водорастворимые соединения: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый. Из водонесрастворимых соединений используют каучук, силиконы, этил- целлюлоза, ацетатцеллюлоза, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид. Применяют также воски и липиды: парафин, спермацет, воск пчелиный, кислота стеариновая, кислота пальмитиновая. Из спиртов используют цетиловый, стеариловый, лауриловый. С целью пролонгирования гранул их покрывают пленками высокомолекулярных соединений. Такие гранулы называются микрогранулы. Одним из способов получения микрогранул является нанесение смеси лекарственных и склеивающих веществ на мелкие зернышки сахара в дражировочных котлах, подобно тому, как это делается в дражировочных котлах с обычным драже. Полученную микрогранулу покрывают затем оболочками, замедляющими растворение лекарственного вещества. Если затем микрогранулы, непокрытые и покрытые с разным временем высвобождения лекарственного вещества смешать в соответствующем соотношении и этой смесью заполнить твердые желатиновые капсулы, получится лекарственная форма, называемая спансулой. Смешивать можно 3-4 и более типов микрогранул с разным временем высвобождения лекарственного вещества. Для визуального контроля состава спансулы каждый тип микрогранул окрашивают в разный цвет. Микрогранулы можно применять не только в виде спансул, но и в сочетании взвеси в жидкости. Это особенно удобно, если назначаются большие дозы лекарственных веществ. Для покрытия микрогранул применяют разного состава липидные пленки. Скорость диффузии лекарственного вещества через эти пленки зависит от химической природы жирного вещества и толщины пленки. Удобным способом получения микрогранул является суспендирование порошкообразного вещества в расплавленной смеси покрывающих веществ – воска, цетилового спирта, стеариновой кислоты и т.п. Эта взвесь получается методом распыления. После охлаждения получается микрогранулы диаметром 30-50 мкм. В зависимости от соотношения лекарственного и покрывающих веществ получают микрогранулы с различным временем высвобождения активных компонентов. На скорость высвобождения можно влиять, добавляя эмульгатор. |