Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Контроль качества. При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение. 51. Технология капсул с использованием различных методов погружения, прессования, капельного. Используемое для этого оборудование. Существуют 3 метода получение желатиновых капсул: погружением, капельный и прессование (штампование). Метод «погружения» состоит в том, что в термостатируемую емкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы-штифты (оливы), разной величины и формы, укрепленные на раме, которые поднимаются с одновременным вращением для равномерного распределения на них массы и проводят по конвейеру через кондиционированные сушилки. Образовавшиеся капсулы подрезают, снимают их половинки – корпус и крышечку и затем коплектуют. При получении мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными растворами или суспензиями лекарственных веществ и запаивают. Все эти процессы механизированы и осуществляются на капсульных машинах различного типа, которые отличаются формой рам держателей со штифтами, их количеством, механизмами устройства. Капельный метод получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Полностью автоматизированный процесс впервые предложен голландской фирмой ,,Globex“. Маслообразный препарат из резервуара с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство, откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой в жихлерный узел, где происходит формирование капель. С помощью пульсатора капли отрываются и поступают в охладитель, представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным (+4°С) маслом оливковым или парафином жидким. Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю происходит с помощью системы насосов. Капсулы промывают и сушат в специальной камере. Метод характеризуется высокой производительностью (28—100 тыс/ч), точностью дозирования лекарственного вещества (±3%), гигиеничностью, прочностью, выпуском капсул хорошего внешнего вида. Недостатки метода связаны с возможностью применения капсулируемых веществ с плотностью и вязкостью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витаминов A, D, Е, К, раствора нитроглицерина и др. Метод прессования (штампования) заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов машин. В настоящее время внедрены автоматы следующих поколений. На Горьковском химико- фармацевтическом заводе для получения мягких желатиновых капсул действует автоматическая линия SS-1 фирмы ,,Leiner“ (Англия). Желатиновая масса из термостата, имеющего нагревательный элемент с терморегулятором и циферблатным термометром, самотеком поступает по двум обогреваемым шлангам в правый и левый распределительные бункеры с нагревательными элементами и затворами. Барабаны желатинизации охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера. Желатиновая масса выливается на охлажденный вращающийся барабан, застывает на нем в виде ленты, которая поступает на узел для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольжения). Каландровыми валками желатиновые ленты протягиваются между инъекционным сегментом и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками. На цилиндрических штамповочных валках помещены матрицы с выступом. При прохождении между нагретым инъекционным сегментом и валками ленты нагреваются. При подаче лекарственного вещества из питательного бункера с помощью дозаторного насоса ленты вдавливаются в матрицы, одновременно под давлением выступов получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24 °С и относительной влажности 20—35 %, а затем в тоннельной сушилке в течение 12—18 ч до содержание влаги не более 10%. 52. Микрокапсулирование лекарственных веществ. Характеристика и цели микрокапсулирования, методы (физические, физико-химические, химические). Принцип работы применяемого оборудования. Методы микрокапсулирования. Микрокапсулы — мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего ма териала. Микрокапсулирование — технологический процесс упаковки этих частичек в индивидуальную оболочку. Методы можно разделить на три основные группы: физические, физико-химические и химические. Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К физическим методам относятся: дражирование, распыление, диспергирование, напыление в псевдоожиженном слое. Наиболее простым является метод дражирования, при котором однородные фракции кристаллов во вращающемся дражировальном котле покрываются раствором пленкообразователя. Толщина оболочки микро- капсул зависит от природы и концентрации пленкообразователя, скорости пульверизации раствора и температуры. Метод распыления используется при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы ле- карственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения. Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственного вещества часто получают методом диспергирования жидкости. Раствор пленкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с несмеши- вающейся жидкостью (часто масло). Раствор с помощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат. Широко используют методы напыления в псевдоожиженном слое. Лекарственное вещество растворяют или эмульгируют при нагревании в смесителях в водном растворе пленкообразователя. Нагретую жидкость насосом подают в распылительное устройство и распыляют в камере под действием сжатого воздуха или газа, поступающего из ресивера. В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой порошка, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку. Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок. Капельки жидкости, попадая в псевдоожиженный слой порошка, постепенно затвердевают и удаляются из камеры. В камере устанавливается горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка. Полу- ченные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого устройства. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов, например, в которых кристаллы лекарственного вещества, интенсивно перемешиваются во всем объеме аппарата и на них распыляется раствор пленкообразователя. При этом происходит моментальное отложение последнего на кристаллах и одновременное испарение растворителя Физико-химические методы основаны на разделении фаз, они позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Лекарственные вещества диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого- либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение pH, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья». Коацерваты сливают. После затвердения отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды. В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров. Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде; затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др Химические методы основаны на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации плен- кообразующих компонентов. Реакция идет на поверхности раздела двух фаз при определенных количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек. Химические методы применяются для микро- капсулирования как твердых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулированного вещества до 99 %. В зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования. 53. Мягкие лекарственные формы в условиях промышленного производства. Основные стадии технологии производства мазей, обоснуйте проведение стадии гомогенизации, Принцип работы оборудования: трехвальцовой мазетерки, роторно- пульсационного аппарата, коллоидных мельниц; показатели качества мазей, виды упаковок, упаковочные материалы. Производство мазей на крупных фармацевтических предприятиях осуществляется в соответствии с регламентом, разработанным на основе научных исследований, и сосредоточено в специальных цехах, оснащенных необходимым оборудованием. Технология мазей состоит из следующих основных стадий: подготовка основы для мазей и лекарственных веществ, введение лекарственных веществ в основу, гомогенизация мази, стандартизация, фасовка и хранение мазей. Подготовка основы для мазей и лекарственных веществ. Основу для мазей расплавляют с помощью паровой иглы или змеевика в таре (бочке, баках) и перемещают в варочный котел. Существуют также специальные устройства для расплавления и транспортировки основы с помощью вакуума. Это воронка с фильтром и кожухом, снабженная нагревательными элементами, получающая питание от сети переменного тока. Воронка помещается в емкость с основой и нагреваясь, плавит ее. Если в основу входят несколько компонентов, плавление начинают с тугоплавких веществ. При необходимости для удаления механических включений основу фильтруют через холст или марлю. Далее основу по обогреваемому трубопроводу переводят в варочный котел или смеситель. При получении эмульсионных основ ПАВ вводят в ту же фазу, в которой они больше растворимы. Эмульгирование проводят в реакторах с мешалками или барботированием фильтрованного воздуха. Лекарственное вещество измельчают, просеивают через сито с определенным диаметром отверстий, растворяют в воде или подходящем компоненте мазевой основы. Введение лекарственных веществ в основу. Добавление твердых лекарственных веществ или их растворов к основе осуществляется при постоянном перемешивании в 2- вальцовых смесителях, в реакторах с паровой рубашкой или электрическим обогревом, снабженных мощными лопастными мешалками: якорной, планетарной или рамной, которые позволяют перемешивать мази во всем объеме при различных температурах. Гомогенизация мази. Стадия гомогенизации является специфической для производства мазей в больших количествах, так как при перемешивании не всегда удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ. Для гомогенизации в производстве используют жерновые мельницы, валковые мазетерки. Жерновая мельница имеет два жернова, верхний отлит вместе с загрузочной воронкой, неподвижен, нижний вращается в горизонтальном направлении. На поверхности жерновов имеются бороздки, более глубокие в центре, у краев исчезающие. Мазь гомогенизируется в просвете между жерновами и выдавливается к краям, где с помощью скребка собирается в приемник. Валковые мазетерки имеют два или три валка с гладкой поверхностью, вращающиеся навстречу друг другу с разной скоростью, что обеспечивает переход мази с вала на вал и увеличивает трение между ними. В настоящее время для гомогенизации мазей, особенно эмульсионных, суспензионных и комбинированных, применяется РПА. При приготовлении мазей из серы, цинка оксида и других аморфных веществ с использованием РПА, стадии предварительного измельчения лекарственных веществ можно опустить, что дает значительный экономический эффект. Роторно -пульсационные аппараты сочетают в себе принципы работы диспергатора, гомогенизатора и центробежного насоса. Путем пульсационных, ударных и других гидродинамических воздействий происходящих в РПА, изменяются физико-механические свойства производимых продуктов, снижается энергопотребление за счет интенсификации технологических процессов. Стандартизация мазей. Мази стандартизуют ,по содержанию лекарственных веществ, значению pH и их водных растворов (извлечений) и сьепени дисперсности твердых частиц в суспензионных мазях. Однородность мазей определяется визуально по методике, включенной в ГФ XI. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази, напри- мер, по фармакопее ГДР не более 60 мкм, в глазных мазях — не более 10 мкм. Предлагается оценивать также кристалличность лекарственных веществ с помощью оптического микроскопа. Значительное влияние на терапевтическую ценность мази и ее стойкость при хранении оказывают структурно-механические свойства, характеризующие консистенцию, которая в настоящее время не измеряется, отсюда возможен выпуск нестандартной продукции. В связи с этим проводятся исследования по разработке методов определения растекаемости мази, коллоидной стабильности и др. Фасовка и хранение мазей Мази фасуют в стеклянные банки, полиэтиленовые и алюминиевые тубы. Металлические тубы изнутри покрывают лаком для консервной тары, снаружи — эмалевой краской. Упаковку в тубы осуществляют с помощью тубонабивочных полуавтоматов. Хранят мази в прохладном, защищенном от света месте. 54. Суппозитории промышленного производства. Требования, предъявляемые суппозиториям; охарактеризуйте роль вспомогательных веществ, их назначение (влияние основы и поверхностно-активных веществ на терапевтическую эффективность лекарств) приведите технологическую схему производства суппозиториев с указанием оборудования. В качестве суппозиторной основы используют чаще всего жировую основу, в среднем для приготовления одной свечи (шарика) от 1,2 до 2,5 г. Состав жировой основы: жира гидрогенизированного (масла хлопкового — ГХМ, фракции жира говяжьего — ГЖ, масла пальмоядрового — ПЯ, масла арахисового — ГА, масла подсолнечного — ГПМ), парафина, масла какао в соотношениях соответственно от 49 до 58 %, 12 — 21 % и 30 %. В состав основ чаще вводят ПАВ, которые не только улучшают структурно- механические свойства, но и оказывают влияние на кинетику высвобождения и всасывания лекарственных веществ. В качестве ПАВ в технологии суппозиториев применяют эмульгатор Т-2, твины, спены, натрия лаурилсульфат и другие, а также сплавы продуктов этерификации высокомолекулярных спиртов с жирными и другими кислотами: данолевая основа, лазупол, имхаузен, массупол, витепсол. Из гидрофильных основ в промышленном производстве применяют: мыльно-глицериновые свечи, ПЭО. ТЕХНОЛОГИЯ СУППОЗИТОРИЕВ. Основным методом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы. Метод состоит из следующих стадий: приготовление основы, введение в основу лекарственных веществ, формирование и упаковка свечей. Приготовление основы. Сначала отвешивают все компоненты основы. В реактор из нержавеющей стали вместимостью 1000 л с паровой рубашкой и якорной мешалкой загружают парафин, предварительно пустив в рубашку реактора пар. В другой реактор загружают гидрожир и расплавляют, пустив пар в рубашку реактора. После расплавления парафина с помощью насоса гидрожир перегружают в реактор и сплав доводят до температуры 60—70 °С. Затем добавляют масло какао, при этом учитывают, что длительный нагрев основы и повышение температуры более 70 °С может привести к явлению полиморфизма, т. е. изменению модификации масла какао и повышению на 2—3° температуры его плавления. После расплавления основы включают мешалку и жировую основу перемешивают в течение 40 мин. В приготовленной основе определяют температуру плавления и время полной деформации. Если температура плавления основы больше или меньше заданной, ее исправляют введением парафина или гидрожира, добавляя их в подогретую до 60—70 °С основу при тщательном перемешивании. Готовую жировую основу фильтруют через друк- фильтр, в качестве фильтрующего материала используют латунную сетку или бельтинг-полотно. Основу с помощью сжатого воздуха подают в реактор, в котором происходит приготовление суппозиторной массы. Затем вводят лекарственные вещества. Введение в основу лекарственных веществ. Его производят в зависимости от физико- химических свойств компонентов: растворяют в воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат и др.), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол), предварительно приготовив растворы-концентраты. Например, йод в виде 10 % раствора на этаноле; новокаин растворяют в воде, нагретой до температуры около 45 °С; ментол — в жировой основе. Растворение лекарственных веществ производят в емкости, воду дистиллированную подают_из сборника, поступающую туда из аквадистиллятора. Лекарственные вещества, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе, вводят в виде суспензий (цинка оксид, висмута нитрат основной, дерматол и другие). Измельчение лекарственных веществ про- водят - на трехвальиовой мазетерке, в некоторых случаях — крупнокристаллические вещества — после измельчения в шаровой мельнице и просеивания через сита. Измельченные лекарственные вещества смеши вают в котле с равным или_полуторньм количеством основы, нагретой до 40—50 °С и поступающей в него йз реактора через друк- фильтр. Полученную взвесь концентрат охлаждают и размалывают на трехвальцовой мазетерке с зазорами между вальцами 5—10 мкм При необходимости размалывание повторяют несколько раз. При получении необходимого измельчения взвесь-концентрат подают в приемник, а затем в реактор. Для получения суспензий-концентратов часто используют ротационно-зубчатый насос. Жировую основу передавливают из реактора через друк-фильтр в реактор, включают мешалку и насос. Температуру основы доводят до 45—48 °С пуском пара или воды в рубашку реактора, через верхний люк которого небольшими порциями загружают суспензии или растворы-концентраты. В реактор и насос снова подают жировую основу, очищая их от остатков концентратов, и суппозиторную массу сливают в реактор. Во избежание оседания лекарственных веществ через спускной кран реактора по окончании загрузки концентратов сливают 30—40 кг массы и возвращают в реактор через насос. Массу перемешивают в течение 45 мин, анализируют, фасуют. |