Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Технические условия— нормативный документ, устанавливающий требования к конкретной продукции, услугам и регулирующий отношения между поставщиком и потребителем продукции. Технологический регламент производства лекарственного средства - нормативный документ, устанавливающий научно-обоснованный метод производства фармацевтической продукции и обеспечивающий получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям нормативной документации (фармакопейная статья и фармакопейная статья предприятия), утвержденной Минздравом России, и Государственной фармакопеи. Технологические регламенты подразделяются на следующие категории: Лабораторный регламент - технологический документ, обобщающий научные исследования по разработке лабораторного метода получения и контроля качества лекарственного средства в соответствии с требованиями Федерального закона от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах" и нормативными актами Минздрава России. Лабораторный регламент является исходным документом для наработки лекарственного средства для проведения доклинических исследований и отработки технологии получения готовой лекарственной формы, а также используется при проектировании опытно- промышленной установки. Опытно-промышленный регламент - нормативно-технологический документ, определяющий условия отработки технологии производства лекарственного средства на опытно-промышленной установке, используемый для производства опытных образцов (серий) лекарственных средств для проведения клинических исследований и отработки показателей качества лекарственного средства для включения в проект ФС (ФСП) Срок действия опытно-промышленного регламента должен соответствовать окончанию работ, для производства которых он составлен, не превышающий трех лет. Промышленный регламент - нормативно-технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства, разработанный на основании опытно- промышленного регламента с учетом дополнений, принятых при отработке на опытно- промышленной установке технологии производства и показателей качества лекарственного средства для включения в проект фармакопейной статьи (ФСП). Действие технического регламента охватывает подготовку производственных (лабораторных, опытно-промышленных и промышленных) помещений и персонала к работе; создание необходимых санитарно-гигиенических условий производства; выполнение требований, связанных с охраной труда, техникой безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей среды; квалифицированную эффективную эксплуатацию оборудования, гарантирующую получение лекарственных средств согласно требованиям НТД. Технологический регламент, независимо от его типа, должен содержать следующие разделы: 1. Характеристика готовой продукции. 2. Схемы производства и технологический процесс: — блок-схема производства; — характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов; — описание стадий технологического процесса; — материальный баланс. 3. Контроль производства. 4. Приложения: — перечень технологических инструкций изготовления; — перечень форм протоколов. Технический регламент содержит следующие разделы: 1. Общая характеристика производства. 2. Аппаратурная схема, спецификация оборудования и КИП. 3. Эксплуатация технологического оборудования и КИП. 4. Общая схема системы контроля качества. 5. Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды 6. Общий перечень производственных инструкций. 7. Информационные материалы: Соблюдение всех требований технологического регламента обязательно. Регламент является законом производства и отступление от него недопустимо. Материальный баланс ( технико – экономический) — это соотношение между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и промежуточной продукции, использованных в производстве, и количеством фактически полученной готовой продукции, побочных продуктов, отходов или отбросов и потерь, т. е. сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готовой продукции. Уравнение материального баланса имеет следующий вид: G 1 = G 2 + G 3 + G 4 + G 5 , где G 1 — масса исходных материалов; G 2 — готового продукта; G 3 — побочных продуктов; G 4 — отбросов; G5 — материальных потерь. В случае отсутствия отходов производства уравнение материального баланса примет более простой вид: G 1 = G 2 + G 5 Материальный баланс может быть составлен как в отношении всего технологического процесса, так и в отношении каждой отдельной стадии или производственной операции. Он может охватывать все материалы (общий, суммарный баланс) или каждый отдельный компонент. Материальный баланс на каждый компонент составляют с учетом его процентного содержания в готовом продукте. Материальный баланс имеет большое практическое значение, так как он отражает степень совершенства технологического процесса. Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее изучена технология данного препарата; чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнее осуществляется процесс производства. Наоборот, чем больше в балансе материальных потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем больше в ней разного рода неполадок. Материальный баланс может быть представлен в виде не только алгебраического уравнения, но также таблиц прихода и расхода материалов. В приходной части баланса приводятся количества материалов, введенных в производство, а в расходной части — количества получаемых материалов и потерь. Итоги приходной и расходной частей баланса должны составлять одну и ту же сумму. Помимо материального баланса по сырью, в производстве составляется также энергетический баланс, представляющий соотношение количеств энергии, введенной в технологический процесс и выделенной по его окончании. Например, энергетический тепловой баланс представлен следующим уравнением Q + Q 1 + Q 2 = Q 3 + Q 4 , где Q — тепло, введенное в технологический процесс с исходным веществом, Дж; Q 1 — тепло, подводимое извне, Дж; Q 2 — тепловой эффект, полученный за счет экзотермических или эндотермических реакций. Он может иметь знак «+» или «—», Дж; Q 3 — тепло, ухо- дящее с готовым продуктом, Дж; Q 4 — потери тепла, Дж. 3. Общие понятия : сырье, ингредиенты , полуфабрикат , готовый продукт , побочный продукт , отходы производства. Сырьё вещества определённого качества, используемые в производстве лс, за исключением упаковочных материалов. Подразделяют на основное сырьё, входящее в состав готовой продукции, и вспомогательное-не входящее в состав продукта. Ингридиент:вещество животного, растительного,микробиологического или минеральног о происхождения, а также природные или синтезированные пищевыедобавки, используемы е при подготовкеили производстве пищевого продукта и присутствующие в готовомпродук те в исходном или измененном виде. Полуфабрикат- частично обработанное сырье или лекарственные вещества, которые должны пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде чем они станут лекарственным средством. (продукция, получаемая на отдельных стадиях производства, за исключением последней стадии. ) Готовая продукция-продукция, прошедшая все стадии технологического процесса, включая упаковку и маркировку. Побочный продукт-отходы производства, представляющие собой потребительскую ценность, которые могут быть переработаны в дальнейшем. Отходы-модифицированный или некондиционный остаток исходного сырья, материалов или полуфабрикатов, который нельзя использовать без дополнительной переработки.(включает побочные продукты и отбросы) 4. Общие принципы организации современного производства лекарственных препаратов на фармацевтических предприятиях. Система мероприятий, обеспечивающих качество и стандартность продукции. Основные положения организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). GMP (Good Manufacturing Practice или Практика Хорошего Производства) — это правила выпуска фармацевтической продукции, разработанные в 1963 году в США. Согласно им каждый производитель фармацевтических препаратов должен обеспечить выполнение следующих условий: высокое качество исходного материала, использование современных технологий, наличие хорошо спланированных зданий и высокотехнологичного оборудования, высокую квалификацию занятого на производстве персонала. Основополагающий принцип GMP гласит, что производитель лекарственных средств должен создать и внедрить эффективную систему обеспечения качества, включая активное участие дирекции и всего персонала. Система качества — это совокупность организационной структуры, методик, процессов и ресурсов, необходимых для осуществления управления качеством. Стандарт GMP предназначен для построения систем качества на предприятиях, которые производят лекарственные средства. Основной принцип в отношении персонала гласит: поскольку система качества и производство зависят от людей, то штат должен быть укомплектован достаточным количеством квалифицированного персонала, который способен на должном уровне решать все задачи, находящиеся в сфере ответственности предприятия. Каждый сотрудник должен четко знать свои полномочия и обязанности, а также ясно понимать индивидуальную ответственность, которые следует отражать в должностных инструкциях. Каждый сотрудник должен знать и строго придерживаться правил GMP при выполнении своих должностных обязанностей. Все сотрудники при вступлении в должность обязаны пройти подробный инструктаж о принципах и правилах GMP, включая правила личной гигиены; затем в ходе своей деятельности они должны регулярно повышать квалификацию и проходить соответствующее их профессии всестороннее обучение. Следующий принцип касается помещений и оборудования, которые необходимо проектировать, располагать, конструировать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ. Их размер, конструкция и расположение должны сводить к минимуму риск ошибок при производстве и обеспечивать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения перекрестной контаминации, накопления пыли, а также иных загрязнений, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции. Важной частью системы обеспечения качества является качественная документация. Она должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных препаратов. Производство лекарственных средств должно осуществляться по технологическим регламентам с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP), что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией. Необходимыми условиями производства являются производственный контроль и валидация. Валидация — это экспертная оценка и представление документально оформляемых объективных доказательств в соответствии с принципами GMP, которые подтверждают, что любые объекты действительно соответствуют своему назначению и установленным требованиям, а их использование ведет к ожидаемым результатам. Основными элементами валидации являются: • оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в том числе компьютерных систем; • оценка условий и параметров технологического процесса; • оценка предела возможного отклонения технологического процесса; • оценка методов анализа; • составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс. Контроль качества включает работы, связанные с отбором проб, нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями; а также с методиками организации этих работ, их документированием и выдачей в установленном порядке разрешений, которые гарантируют, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены. Исходное сырье, материалы, полупродукты и промежуточная продукция не разрешаются для использования, а готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Основным требованием к контролю качества является его независимость от производства. Основные требования к помещению и оборудованию Помещение и оборудование в производстве лекарственных средств должны быть правильно расположены и обслуживаться так, чтобы обеспечивать минимизированный риск ошибок. В таких помещениях можно проводить эффективные уборку и обслуживание оборудования, которые предотвратят перекрестное загрязнение, появление пыли или грязи и т.д, что может оказать вредное влияние на качество продукции. Для уменьшения риска здоровью людей, вызываемого перекрестным загрязнением, необходимо создавать специальные изолированные помещения для производства высокочувствительных материалов, как, например, пенициллин или биологические препараты (живые микроорганизмы). Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа: А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 - 0,54 м/с (рекомендуемое значение). В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения; С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции. 5. Биофармация - теоретическая основа разработки и стандартизации рациональных лекарственных форм. История возникновения и перспективы развития. Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии приготовления. Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в 60-х годах 20-го столетия и вскоре получил всеобщее международное признание. Слово «pharmaceutics», используемое в английской литературе, не является синонимом «фармация», его обозначение – галеновая фармация. Дословным переводом «biofarmaceutics» и образованного от него прилагательного «biopharmaceutical» являются термины «биогаленика» и «биогаленовый». Присоединение приставки «био» к термину «pharmaceutics» еще не говорит о том, что речь идет о биологической оценке продуктов галеновой фармации, или о биологической фармации в целом. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах J. Wagnera. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы проф. П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихиным. Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов( при назначении в одной из клиник США таблеток бисгидрооксикумарина — антикоагулянта, широко используемого в качестве препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, сделанного в виде таблеток, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы ) т.е. лекарственные препараты одного соединения, но приготовленные различными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено указанием причин: степенью измельчения лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. Отправным пунктом биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении препаратов, и рассмотрение их в качестве сложных физико-химических систем, способных вступать в определенные взаимодействия с биологическими системами. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Фармация призвана создавать особый продукт — лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки. Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают, придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т. д. При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены, или вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, и составляет главную задачу биофармации. Главный постулат : LADMER L – высвобождение субстанции из ЛФ А – всасывание – биофармация D – распределение M – метаболизм - фармакокинетика E – выведение R – эффект – фармакодинамика Современная теория утверждает, в каждом случае разработки и производства лекарств д.б. подобраны специфические переменные факторы ( вспомогательные вещества , технология производства , лф и т.д.) с учетом всестороннего влияния их на активность и побочного действия данного препарата. Выбрать оптимальные фармацевтические факторы для придания ЛП наиболее рациональных свойств – основная задача биофармации. Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на 5 групп: – физическое состояние лекарственного вещества; – простая химическая модификация лекарственного вещества; – вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество); – лекарственная форма и пути её введения в организм; – технологический процесс. Физическое состояние лекарственного вещества Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают: 1. Степень измельчения или дисперсность (величина частиц) лекарственных веществ; 2. Полиморфизм лекарственных веществ; 3. Агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов), рН, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления. 4. Поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность, и т.д.). 5. Степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.). Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования. Особенно важным является то, что от размера частиц зависит скорость и |