Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Полиморфизм (от гр. слов «poli» – много, «morphe» – форма) – это свойство химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами. Любое лекарственное вещество в определенных условиях (растворитель, температура, давление и др.) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (растворимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, а следовательно и другими показателями биологической доступности. Такие физические характеристики порошков в существующей АНД как «кристаллический», «мелкокристаллический», «аморфный», «легкий порошок» являются достаточными для технологического процесса, но для выявления их влияния на терапевтическую активность нужны более точные определения, которые дает кристаллохимия. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах. Это наблюдается: при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения. Явление полиморфизма среди лекарственных веществ особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций не существует специальных названий и их обозначают буквами a, b и т.д. или цифрами I, II, III и т.д. Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов. Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарственного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях одного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности. На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Не смотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будет терапевтически эквивалентны. При всасывании препарата в желудочно кишечном тракте большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизированной форме. рН влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность. Простая химическая модификация Под термином простая химическая модификация лекарственных средств понимают, когда одно и тоже вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических соединениях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и др.), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Клиническое применение простых модификаций лекарственного вещества показывает различные результаты, обусловленные их фармакокинетикой. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион натрия препарат приобретает способность изменять в большей степени электролитный баланс организма и проявлять не характерные для кислоты аскорбиновой свойства – угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т.д.) чаще имеют место в заводском производстве. На основании биофармацевтических иссследований доказано – произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима. Вспомогательные вещества На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве лекарственных препаратов использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества вспомогательных веществ на биологическую активность лекарственных веществ. На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества - это не индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения. Вспомогательные вещества, могут не только усиливать но и уменьшать терапевтическое действие, механически преграждая путь к резорбции лекарственных веществ. Вид лекарственной формы форм и пути ее введения в организм Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при назначении его в рациональной лекарственной форме. Кроме того, в этом случае можно избежать многих побочных эффектов лекарственных препаратов на организм. Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. Важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Этим условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма. Фармация рассматривала лекарственную форму как средство транспортировки лекарственного вещества в организм. В этой связи, в основном, учитывалось удобство введения лекарственных веществ через естественные пути и поэтому оказалось, что пероральный путь введения составляет 70-80% всех лекарственных средств. Сравнительные исследования той или иной лекарственной формы не проводились, поэтому из сложившейся практики оказалось, что из всех лекарственных форм наибольшей популярностью пользуются таблетки (50% всех ГЛС). В педиатрической практике до 70% составляют жидкие лекарства. Это можно объяснить тем, что пероральный путь - самый удобный, хотя и не всегда эффективный. При введении «per os» многие лекарственные вещества подвергаются энзиматическому расщеплению, теряют активность, раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вступают в химическое взаимодействие при различных рН среды от 2 до 8. Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции из пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. Отсюда по степени высвобождения и, соответственно, лучшей биологической доступности все пероральные лекарственные средства можно расположить в такой ряд: – растворы–эмульсии–суспензии–порошки–гранулы–таблетки. Появились в медицинской практике и новые лекарственные формы на основе микро- и монокапсулирования, спансулы, депо-препараты, псевдопорошки и псевдосуспензии, а также липосомы, иониксены, коллагены и др., которые с успехом применяют в фармакотерапии. Выбор рациональной лекарственной формы оказывает положительное влияние на терапевтическое действие лекарственных препаратов. Так, замена таблетированных форм теофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина, на ректальные суппозитории значительно увеличивает их биологическую доступность. Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Технологический процесс Технологические (производственные) процессы – это методы, которые состоят из определенных технологических приемов и операций. В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик лекарственных форм применяют специфические методы их приготовления и аппаратуру. Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм далеко не все операции равнозначны как в отношении физико- механических свойств лекарственных форм, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначны и значимость лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность, и степень изученности их производственных процессов. Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к изменению лекарственных веществ в период обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и др. воздействий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений. Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывает существенное влияние на терапевтическую активность. Биофармация развивается в следующих направлениях : - разработка экспериментально теоретических основ биофармацевтического скрининга; - изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из врачебных форм; - изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации соединения вспомогательных веществ и способов введения препаратов; - изучение механизмов биофармацевтических процессов, которые происходят при взаимодействии компонентов готовой врачебной формы с белками и липидами мембран разных клеток; - разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных; - поиск новых модуляторов биодоступности; - создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ; - изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов. 6. Биодоступность и терапевтическая эквивалнтность лс. Методы определения абсолютной и относительной биологической доступности. Биологическая доступность (БД) определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного вещества от общего содержания его в соответствующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме Исследование биологической доступности дает ответы на вопросы какая часть дозы лекарственного вещества всосалась, как быстро происходило всасывание; как долго и в какой концентрации лекарственное вещество находилось в организме. Существуют два основных метода определения БД. Первый метод — фармакокинетический — основан на измерении изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови во времени или путем определения общего количества лекарственного вещества или его метаболитов, выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз. Второй метод — фармакодинамический — основан на измерении фармакодинамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его ак- тивные метаболиты. Второй метод является более сложным, поэтому определение БД чаще проводится с помощью фармакокинетического метода. Степень БД определяют в сравнении со стандартной лекарственной формой, которая хорошо всасывается. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. БД вы- ражается в процентах и может быть представлена в виде следующего уравнения: БД = 100, где БД — количество всосавшегося лекарственного вещества после назначения: А — стандартной лекарственной формы, В — исследуемой формы. Различают абсолютную и относительную БД. В качестве стандартной лекарственной формы при определении абсолютной БД применяют раствор для внутривенного введения, что дает наиболее четкие результаты, так как вся доза поступает в большой круг кро- вообращения. На практике чаще приходится определять относительную БД, когда стандартом является хорошо всасывающаяся пероральная лекарственная форма (например, раствор). При фармакокинетическом методе определения БД производят последовательный забор проб биожидкостей (чаще всего кровь или мочу) в течение строго определенного времени и с помощью наиболее точных и чувствительных аналитических методов определяют в них концентрацию лекарственного вещества. На основании полученных данных (содержание веществ или их метаболитов) строят графики, отражающие кинетику того или иного лекарственного вещества во времени, и с помощью фармакокинетических методов рассчитывают БД. ВОЗ выделила группы лекарственных веществ, требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, некоторые антибиотики, химиотерапевтические препараты. Терапевтическая эквивалентность означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата дженерика при фармакотерапии. Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Для дженериков, выпускаемых в виде пероральных лекарственных форм, общепризнанным является доказательство терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности).Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов - лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат. Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов». 7. Технологический процесс и его компоненты. Стадии и операции технологического процесса. Непрерывный и периодический технологический процесс. Общие технологические понятия. Производственным, или технологическим процессом называется воспроизведенный в большом масштабе (в отличие от лабораторного) процесс переработки природных и синтетических материалов в продукты потребления. Применительно к фармацевтической промышленности в результате определенных процессов создается специфическая категория материальных благ, необходимая для существования общества, представляющая собой лекарства и лекарственные препараты. В зависимости от основных закономерностей, которым подчиняется протекание процессов, различают: а) механические процессы, связанные с обработкой твердых тел и подчиняющиеся законам механики; б) гидродинамические процессы, подчиняющиеся законам гидродинамики; в) тепловые процессы, подчиняющиеся законам теплообмена; г) холодильные процессы, подчиняющиеся законам низких температур; д) диффузионные процессы, подчиняющиеся законам диффузии; е) химические процессы, связанные с химическими превращениями обрабатываемых материалов и подчиняющиеся законам химического взаимодействия. Все эти процессы имеют место при производстве галеновых препаратов и лекарств в заводских условиях. Для осуществления каждого производственного процесса необходимы: 1) исходные материалы; 2) машины; 3) энергия; 4) рабочая сила. Производственный процесс состоит из стадий производства, а они — из отдельных технологических операций. Производственные процессы могут быть периодическими, непрерывными и полунепрерывными. Периодические (прерывные) процессы осуществляются в аппаратах периодического действия. При этом конечный продукт выгружается из аппарата через определенное время, после чего аппарат загружается новой порцией исходных материалов и производственный цикл повторяется. Большинство технологических процессов в галенофармацевти-ческом производстве являются периодическими. Непрерывные процессы, происходящие в аппаратах непрерывного действия, характеризуются безостановочной загрузкой аппарата сырьем и непрерывным выпуском продукции. Эти процессы, допускающие максимальную механизацию, все шире внедряются в практику крупных фармацевтических производственных предприятий. Примером непрерывного процесса может служить сушка экстрактов на вальцовых или распылительных сушилках. В равной степени это относится и к |