Клиническая химия в диагностике и лечении. Обмен натрия и воды обмен калия лечение диуретиками гомеостаз ионов водорода

• Название: Обмен натрия и воды обмен калия лечение диуретиками гомеостаз ионов водорода
• Анкор: Клиническая химия в диагностике и лечении.doc
• Дата: 24.05.2018
• Размер: 3.99 Mb.
• Имя файла: Клиническая химия в диагностике и лечении.doc
• Тип: Документы; #19588
• Категория: Биология. Ветеринария. Сельское хозяйство
• страница: 32 из 42

ОБМЕН ПУРИНОВ И СОЛЕЙ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ

ГИПЕРУРИКЕМИЯ И ПОДАГРА

Гиперурикемия может быть либо бессимптомной, либо при­водящей к развитию клинического синдрома подагры. В случаях высоких уровней уратов в крови требуется лечение, даже если клинические симптомы отсутствуют, так как относительно мало растворимые соли мочевой кислоты могут, подобно кальцию, образовать осадки в тканях. Отложение этих солей в почках может привести к их поражению. Гиперурикемия может быть обуслов­лена как первичным нарушением обмена пуринов, так и пред­ставлять собой следствие целого ряда других патологических со­стояний (вторичная гиперурикемия). Синдром первичной гиперурикемии наследуется.

При свойственном плазме крови рН большинство уратов иони­зированы в положении 8 (рис. 43). Эта анионная группа ассоци­ирована с натрием как количественно преобладающим внеклеточ­ным катионом. Однозамещенный урат натрия хотя и отличается относительно низкой растворимостью, все же более растворим, чем менее ионизированная мочевая кислота, образующаяся при. понижении рН до величин, не превышающих приблизительно 6, как это может происходить в моче.

Обмен солей мочевой кислоты в норме

У приматов, включая человека, ураты являются конечными продуктами обмена пуринов. У большинства других млекопитаю­щих ураты подвергаются дальнейшему распаду до растворимогосоединения аллантоина. Низкая растворимость уратов делает ор­ганизм человека склонным к развитию клинических симптомов подагры и поражений почек. Пурины аденин и гуанин входят в. состав обоих типов нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Пурины,. используемые в организме для синтеза нуклеиновых кислот, мо­гут быть либо продуктами распада поступающих в пищеваритель­ный тракт нуклеиновых кислот (преимущественно с мясом, бога­тым клеточными элементами), либо продуктами происходящего в организме биосинтеза из низкомолекулярных соединений de novo.

Синтез пуринов

Путь синтеза пуринов сложен. В ходе этого процесса многие низкомолекулярные соединения включаются в относительно слож­ное пуриновое кольцо. В верхней части рис. 43 представлены не­которые наиболее важные этапы этого синтетического процесса. Цитотоксические средства блокируют различные этапы указан­ного процесса, предотвращая образование ДНК и рост клетки.



Рис. 43. Краткая схема синтеза и распада пуринов, указывающая этапы, важные для клиники.

Особого внимания заслуживают следующие указанные на рис. 43 этапы: 1) первым этапом синтеза пуринов является кон­денсация пирофосфата и фосфорибозы с образованием фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ);

2) затем в молекулу рибозофосфата включается аминогруппа глутамина и высвобождается пирофосфат. Этот ограничивающий скорость (ключевой) этап синтеза пуринов катализирует амидофосфорибозилтрансфераза, блокируемая по механизму обратной связи нарастающими концентрация­ми пуриновых нуклеотидов. Таким образом, скорость биосинтеза снижается, когда концентрация продуктов реакции повышается. При первичной подагре этот этап процесса может быть нарушен;

3) далее к фосфорибозиламину присоединяется глицин. Меченый глицин можно использовать для изучения скорости синтеза пурияов. На схеме мы пронумеровали атомы в молекуле глицина, чтобы показать их соответствие атомам молекул пуринов и уратов; жирными линиями указано окончательное расположение остатка данной аминокислоты в этих молекулах. При помощи меченого глицина было установлено, что при первичной подагре синтез пуринов стимулирован.

После многих сложных превращений образуются пуриновые рибонуклеотиды (пуриновые рибозофосфаты). Как мы уже укааывали, их концентрация регулирует первый этап биосинтетиче­ского процесса. При высвобождении пуринов происходит отщепление рибозофосфата.

Метаболизм пуринов

Пурины, синтезируемые в организме, поступающие с продук­тами питания и высвобождаемые при распаде эндогенных нук­леиновых кислот, могут подвергаться дальнейшим превращениям в соответствии с одним из следующих двух путей. Пурины могут быть либо повторно использованы для синтеза нуклеиновых кис­лот, либо окислены до уратов.

Образование уратов из пуринов. Как показано в нижней части рис. 43, аденин частично окисляется до гппоксантина, который далее окисляется до ксантина. Из гуанина также может образо­ваться ксантин. В свою очередь ксантин окисляется с образова­нием уратов. Окисление как гипоксантина, так и ксантина ката­лизирует фермент печени ксантиноксидаза. Таким образом, обра­зование уратов из пуринов зависит от активности ксантиноксидазы; этот факт имеет важное значение при лечении по­дагры.

Повторная утилизация пуринов. Ксантин, гипоксантин и гуа­нин могут быть частично использованы повторно для синтеза пуриновых нуклеотидов в результате превращений, катализируе­мых наряду с другими ферментами, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой (ГФРТ) и аденинфосфорибозилтрансферазой (АФРТ).

Экскреция уратов. Выведение уратов из организма преимуще­ственно (на 75%) осуществляется путем экскреции с мочой; 25% уратов поступает в кишечник, где при участии микроорганизмов происходит их распад (уриколиз). Фильтрующиеся в почечных клубочках ураты, по-видимому, почти полностью реабсорбируются в канальцах. Ураты в моче преимущественно являются про­дуктом активной секреции клеток почечных канальцев. У муж­чин с мочой экскретируется несколько меньше уратов, чем у жен­щин. Этот факт, по-видимому, объясняет более высокую заболе­ваемость гиперурикемией у мужчин. Некоторые лекарственные средства, применяемые для лечения гиперурикемии, могут стиму­лировать секрецию уратов в почках.

Такие органические кислоты, как молочная и оксокислоты, могут угнетать экскрецию уратов с мочой.



Причины гиперурикемии

На рис. 44 перечислены факторы, которые могут участвовать в развитии гиперурикемии. Эти факторы связаны либо с повы­шением скорости образования уратов [повышение синтеза пури­нов (этап а), повышение содержания пуринов в пище (этап б), стимуляция обновления нуклеиновых кислот (этап в)], либо со снижением скорости экскреции уратов (этап д).

Нарушения этапов (б), (в) и (д) вызывают вторичную гиперурикемию. Наиболее важные механизмы развития первичной ги­перурикемии, по-видимому, связаны со стимуляцией процессов синтеза.

Последствия гиперурикемии

Растворимость уратов в плазме крови ограничена. Образова­нию их осадков в тканях может благоприятствовать целый ряд локальных факторов, из которых наиболее важными, по-видимому, являются рН тканп и травма. Кристаллизация уратов в суставах (особенно ног) приводит к развитию классической картины подагры, описанной впервые Гиппократом в 460 г. до н. э. По­лагают, что местный воспалительный процесс, обусловленный преципитацией уратов, вызывает увеличение числа лейкоцитов в очаге воспаления, образование этими клетками молочной кислоты понижает локальный рН. Эти процессы приводят к уменьшению растворимости уратов и установлению порочного цикла, следст­вием чего является дальнейшая преципитация уратов. Следует от­метить, что для появления приступов острого подагрического ар­трита местные факторы более важны, чем концентрация уратов в плазме крови; последняя может даже быть в пределах нормы во время приступа.

Преципитация уратов может происходить также в других тка­нях. Накопления уратов под кожей (что встречается особенно ча­сто в ушах. локтевых и коленных суставных сумках или сухожи­лиях) называют подагрическими узелками (отложениями).

Приступы подагры крайне болезненны и неприятны; они мо­гут приводить к необратимой деформации суставов. Подагрические узелки сами по себе безвредны, но обезображивают больного. Серьезные последствия гиперурикемии обусловлены преципита­цией уратов в почках, что приводит к их повреждению. Именно по этой причине рекомендуется лечить даже бессимптомные слу­чаи гиперурикемии, когда концентрация уратов в плазме крови длительно сохраняется на уровне, превышающем 0,6 ммоль/л (10 мг/дл).

Первичная гиперурикемия и подагра

Заболеваемость и наследственность. В 150 г. н. э. Гален указы­вал, что подагра обусловлена «распущенностью, несдержанно­стью и наследственностью». Как мы увидим, «несдержанность» может усугублять проявления заболевания. Поразительная взаи­мосвязь между заболеваемостью и наследственностью в случаях гиперурикемии подтверждает значение фактора «наследственно­сти». В этом отношении, однако, мы информированы немногим лучше Галена, поскольку характер наследования (как и при са­харном диабете) все еще окончательно не выяснен.

Пол, возраст и заболеваемость. Подагра и гиперурикемия редки у женщин репродуктивного возраста и очень редки у детей. Раз­личие в заболеваемости между мужчинами и женщинами не обус­ловлено сцепленным с полом наследованием, поскольку мужчины могут быть гетерозиготными носителями патологического состоя­ния. Концентрация уратов в плазме крови, низкая у детей, нара­стает при половом созревании, причем в большей степени у муж­чин, чем у женщин. Женщины становятся более склонными к гиперурикемии и подагре в период, следующий за наступлением менопаузы (сравните с данными о содержании холестерина и же­леза в плазме крови). Возможно, что уровень половых гормонов оказывает воздействие на экскрецию уратов с мочой.

Способствующие факторы. Классический образ больного, стра­дающего подагрой, — краснолицый, живущий в достатке и много» пьющий помещик, каким его изображали и описывали в XVIII ве­ке. Гален упоминал о «распущенности и несдержанности», харак­теризуя причины подагры. У людей этого типа, по-видимому, вы­сокая заболеваемость клинически диагностируемой подагрой объясняется воздействием двух факторов: алкоголя и мясной пищи.

Показано, что алкоголь уменьшает экскрецию уратов с мочой. Этот эффект может быть связан с увеличением образования мо­лочной кислоты, угнетающей экскрецию уратов. Диета, богатая мясными продуктами, отличается высоким содержанием пуринов.

Ни один из этих факторов не способствует развитию подагрыу здорового человека, но может оказать действие на человека, предрасположенного к гиперурпкемии.

По еще по выясненным причинам, гипорурпкемия и даже кли­нически диагностируемая подагра относительно часто встречают­ся у больных с гиперкальциемией (вне зависимости от вызвавшей ее причины) и у лиц с повторно образующимися кальцийсодержащими почечными камнями, даже без гиперкальциемпи.

Нарушения биохимических процессов при первичной гиперури­кемии. При помощи меченого глицина было установлено, что при­близительно в 25% случаев первичной гиперурикемии синтез пу­ринов стимулирован. Возможно повышение активности фермента, катализирующего образование фосфорибозиламина (см. рис. 43). Это явление может быть обусловлено нарушением свойственного норме угнетающего (по принципу обратной связи) эффекта пуклеотидов на синтез пуринов.

В других случаях первичной гиперурикемии было также по­казано угнетение секреции уратов в почках. У многих больных может быть и повышенный синтез, и пониженная экскреция" уратов.

Принципы лечения при гиперурикемии. Лечение может быть основано на следующих подходах:

1) снижение поступления пу­ринов с пищей [этап (б), см. рис. 44]. Этот подход сам по себ& не очень эффективен;

2) повышение экскреции уратов с мочой с помощью таких стимулирующих выведение уратов соединений,. как пробенецид и салицилаты в высоких дозах [этап (д), см.рис. 44]. При нормальном функционировании почек такие сред­ства очень эффективны, но они бесполезны в условиях почечной" недостаточности. Необходимо обеспечить поступление в организм' больших объемов жидкости. Низкие дозы препаратов, стимули­рующих выведение уратов, как правило, понижают их секрецию;

3) уменьшение образования уратов с помощью таких блокирую­щих ксантиноксидазу [этап (г), см. рис. 44] препаратов, как аллопуринол (оксипиразолопиримидин). Это соединение, сходное по структуре с гипоксантином, действует как конкурентный ингиби­тор указанного фермента и может также угнетать синтез ксантиноксидазы de novo; 4) колхицин, оказывающий противовоспалительный эффект при остром подагрическом артрите, не влияет на обмен уратов.

Ювенильная гиперурикемия (синдром Леша—Нихена). При этом крайне редком врожденном заболевании (наследуемом, по-видимому, по Хсцепленному рецессивному типу) у маленьких мальчиков развивается тяжелая гиперурикемия. У больных отме­чают недостаточность фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ). При этом для синтеза пуриновых нуклеотидов не могут быть повторно использованы гипоксантпн п другие пурппы, в результате чего, вероятно, происходит стимуля­ция образования из них уратов. При этом синдроме наблюдается умственная отсталость, склонность к самоистязанию, агрессивное поведение, атетоз и спастическая параплегия.

Недостаточность глюкозо6фосфатазы. Склонность к развитию гиперурикемни у больных с недостаточностью глюкозо6фосфа­тазы непосредственно связана с нарушением превращения глюкозо6фосфата в глюкозу. В этих условиях нарастает количество Г6Ф, участвующего в следующих внутриклеточных превраще­ниях: 1) реакция пептозофосфатного пути, обеспечивающая сти­муляцию синтеза рибозофосфата (фосфорибозы). Это может спо­собствовать ускорению первого этапа синтеза пуринов, следствием чего будет чрезмерное образование уратов; 2) гликолиз, обеспе­чивающий образование молочной кислоты. Молочная кислота может уменьшать экскрецию уратов с мочой.

Вторичная гиперурикемия

Высокие уровни уратов в плазме крови могут быть обуслов­лены: усиленным обменом нуклеиновых кислот {(в), см. рис. 44], быстро растущими злокачественными новообразованиями (осо­бенно лейкозы и истинная полицитемия), лечением злокачест­венных опухолей, псориазом, усиленным распадом тканей (острое голодание, повреждение тканей), снижением экскреции уратов [этап (д), см. рис. 44], что происходит при недостаточности почеч­ных клубочков, лечении диуретиками, ацидозе.

Усиленный обмен нуклеиновых кислот при злокачественных новообразованиях может вызвать гиперурикемию. Лечение боль­ших опухолей методами радиотерапии пли с помощью цитотоксических лекарственных средств может вызвать высвобождение больших количеств уратов. При этом в результате блокирования почечных канальцев кристаллами мочевой кислоты может раз­виться острая почечная недостаточность. Во время указанных лечебных процедур рекомендуется назначать аллопуринол; при удовлетворительном функционировании почек следует вводить в организм большие объемы жидкости.

Голодание и повреждение тканей. При остром голодании или повреждении тканей происходит усиленный эндогенный распад тканей, что сопровождается повышением количеств образующих­ся уратов. В условиях обоих указанных патологических состоя­ний, по-видимому, развивается ацидоз (обусловленный в случаях .кетоза голоданием, а при обоих состояниях — процессами ткане­вого катаболизма), причем кислоты, очевидно, подавляют экскре­цию уратов с мочой, усугубляя проявления гиперурикемии. При полном голодании концентрация уратов может достигать 0,9 ммоль/л (15 мг/дл) и более.

Недостаточность почечных клубочков вызывает задержку в ор­ганизме уратов и других конечных продуктов обмена веществ. Определяя содержание уратов в плазме крови, всегда следует из­мерять концентрацию мочевниы в этой же пробе, чтобы исклю­чить недостаточность почечных клубочков в качестве причины гиперурикемии. Мы уже упоминали о том, что гиперурикемия может вызывать почечную недостаточность, а в условиях уремии может быть трудно отличить причину от следствия. При концен­трации мочевины около 50 ммоль/л (300 мг/дл) можно ожидать, что содержание уратов в плазме крови будет приблизительно 0,6—0,7 ммоль/л (10—12 мг/дл); если обнаружены значительно более высокие величины, следует предполагать, что первичной причиной почечной недостаточности является гиперурикемия. При вторичной гиперурикемии, обусловленной почечной недоста­точностью, клинически диагностируемая подагра встречается редко.

Существует мнение, что при почечной недостаточности усили­вается секреторная деятельность кишечника и бактериальный уриколиз. Это может объяснить тот факт, что, хотя увеличение концентраций мочевины и уратов в плазме крови происходит па­раллельно, при расчете на моль увеличение содержания уратов меньше увеличения содержания мочевины.

При лечении диуретиками гиперурикемия встречается отно­сительно часто, хотя развитие при этом клинических симптомов подагры является редким осложнением. Диуретики угнетают экс­крецию уратов с мочой.

Ложная подагра. Ложная подагра не является нарушением об­мена пуринов, но приводит к развитию клинической картины, напоминающей подагру. В полостях суставов образуется осадок пирофосфата кальция; рентгенологически обнаруживают кальцификацию хрящей. Кристаллы можно идентифицировать с помо­щью поляризационного микроскопа. Содержание уратов в плазме крови в пределах нормы.

ГИПОУРИКЕМИЯ

Гипоурикемия встречается редко, за исключением тех слу­чаев, когда она возникает при лечении гиперурикемии. Данные о гипоурикемии представляют собой информацию второстепенно­го значения, указывающую на поражение проксимальных отделов почечных канальцев при пониженной реабсорбции уратов.

Ксантинурией называют очень редкое врожденное нарушение обмена, при котором существует недостаточность ксантиноксидазы печени. Процесс распада пуринов оказывается блокированным на этапе превращения гипоксантина в ксантин. Уровни уратов в ллазме кровп и моче очень низкие. Повышение экскреции ксантина с мочой может приводить к образованию ксантиновых кам­ней (не выяснено, по какой причине это не происходит во время лечения ингибиторами ксантиноксидазы; возможно, вследствие угнетения процессов биосинтеза). Характер наследования, по-видимому, аутосомнорецессивный.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Ураты представляют собой конечный продукт метаболиз­ма пуринов.

2. Гиперурикемия может быть результатом усиленного обме­на нуклеиновых кислот (злокачественные новообразования, по­вреждения тканей, голодание), усиленного синтеза пуринов (пер­вичная подагра), снижения скорости экскреции уратов с мочой (недостаточность клубочков, тиазидные диуретики, ацидоз).

3. Гиперурикемию могут усугублять продукты питания, богатые пуринами, ацидоз или потребление больших количеств .алкоголя.

4. Первичная гиперурикемия и подагра, редко встречающиеся у женщин репродуктивного возраста, являются наследственны­ми патологическими состояниями.

5. Поскольку тяжелая гиперурикемия может вызвать пораже­ние почек, она требует лечения даже в отсутствие клинических симптомов.

6. Гипоурикемия встречается редко и обычно важного зна­чения не имеет. Она наблюдается при очень редком врожденном нарушении метаболизма ксантинурии.

ГЛАВА XVIII