фзл. Общая физиология возбудимых тканей
 Скачать 1.43 Mb.
|
|
Лейкограмма — процентное соотношение различных видов лейкоцитов, определяемое при подсчёте их в окрашенном мазке крови под микроскопом. Существует такое понятие, как сдвиг лейкограммы влево и вправо. Сдвиг лейкограммы влево — увеличение количества незрелых (палочкоядерных) нейтрофилов в периферической крови, появление метамиелоцитов (юных), миелоцитов; Сдвиг лейкограммы вправо — уменьшение нормального количества палочкоядерных нейтрофилов и увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов с гиперсегментированными ядрами (мегалобластная анемия, болезни почек и печени, состояние после переливания крови).  Лейкоцитоз – повышение числа лейкоцитов в крови. Истинный лейкоцитоз возникает при усилении образования лейкоцитов и выхода их из костного мозга. Если же увеличение содержания лейкоцитов в крови связано с поступлением в циркуляцию тех клеток, которые в обычных условиях прикреплены к внутренней поверхности сосудов, такой лейкоцитоз называют перераспределительным. Именно перераспределением лейкоцитов объясняются колебания в течение дня. Так, количество лейкоцитов обычно несколько повышается к вечеру, а также после еды. Физиологический лейкоцитоз наблюдается в предменструальный период, во второй половине беременности, через 1—2 недели после родоразрешения. Физиологический перераспределительный лейкоцитоз может наблюдаться после приёма пищи, после физического или эмоционального напряжения, воздействия холода или тепла. Лейкоцитоз как патологическая реакция чаще всего свидетельствует об инфекционном или асептическом воспалительном процессе в организме. Кроме того, лейкоцитоз часто выявляется при отравлениях нитробензолом, анилином, в начальную фазу лучевой болезни, как побочный эффект некоторых медикаментов, а также при злокачественных новообразованиях, острой кровопотере и многих других патологических процессах. В наиболее тяжёлой форме лейкоцитоз проявляется при лейкозах. Повышение уровня (лейкоцитоз): Острые инфекции, особенно если их возбудителями являются кокки (стафилококк, стрептококк, пневмококк, гонококк). Хотя целый ряд острых инфекций (тиф, паратиф, сальмонеллез и др.) может в отдельных случаях привести к лейкопении (снижению числа лейкоцитов) Некоторые причины лейкоцитоза: Воспалительные состояния; ревматическая атака Интоксикации, в том числе эндогенные (диабетический ацидоз, эклампсия, уремия, подагра) Злокачественные новообразования Травмы, ожоги Острые кровотечения (особенно если кровотечение внутреннее: в брюшную полость, плевральное пространство, сустав или в непосредственной близости от твердой мозговой оболочки) Оперативные вмешательства Инфаркты внутренних органов (миокарда, легких, почек, селезенки) Результат действия адреналина и стероидных гормонов Лейкопения Лейкопения характеризует течение некоторых инфекционных заболеваний. Наблюдающаяся в последние годы неинфекционная лейкопения связана главным образом с повышением радиоактивного фона, применением ряда лекарственных препаратов и т.д. Особенно резкой она бывает при поражении костного мозга в результате лучевой болезни. Лейкопения также может быть физиологической (конституциональная лейкопения) и патологической, перераспределительной и истинной. Некоторые причины лейкопении: хронические инфекции: туберкулёз, ВИЧ; стресс Понижение уровня (лейкопения) может вызвать: Некоторые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, брюшной тиф, корь, малярия, краснуха, СПИД) Сепсис Повреждение костного мозга химическими средствами, лекарствами Воздействие ионизирующего излучения Острые лейкозы Системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др. коллагенозы Прием сульфаниламидов, левомицетина, анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств, тиреостатиков, цитостатиков Симптомы лейкопении Постепенное ослабление всего организма. Как результат, быстро развиваются различные инфекции (симптомы: озноб, повышение температуры, учащённый пульс, головная боль, беспокойство, истощение организма). Появляются воспалительные процессы в ротовой полости, язвочки в кишечнике, инфекция крови и пневмония. Если снижение содержания лейкоцитов объясняется реакцией на какие-то определенные препараты, симптомы развиваются стремительно. Низкое содержание в крови лейкоцитов выражается опуханием желёз, увеличением миндалин и селезёнки Физиология тромбоцитов. Количество тромбоцитов, их строение, функции, продолжительность жизни. Регуляция тромбоцитопоэза, роль тромбопоэтина. Тромбоциты (кровяные пластинки) - плоские клетки неправильной округлой формы диаметром 2-5 мкм. Тромбоциты человека не имеют ядер. Образуются в костном мозге из гигантских клеток мегакариоцитов. После выхода в кровь они в течение 7-10 суток циркулируют в кровотоке и частично депонируются в селезенке, а затем утилизируются ретикулоэндотелиальной системой. Как и другие клетки крови, тромбоциты окружены бислойной фосфолипидной мембраной со значительной асимметрией слоев, в которой имеются многочисленные инвагинации. Тромбоцит обладает способностью значительно изменять форму и увеличивать свою площадь при активации. Количество тромбоцитов в крови человека составляет 180-320х109/л или 180000-320000 в 1мкл. Имеют место суточные колебания: днем тромбоцитов больше, чем ночью. Увеличение содержания тромбоцитов в периферической крови называется тромбоцитозом, уменьшение - тромбоцитопенией. Физиологический тромбоцитоз наблюдается при боли, физической нагрузке, стрессе. Относительная тромбоцитопения может наблюдаться у некоторых женщин в период менструации. Томбоцитопения сопровождается повышенной кровоточивостью, или геморрагическим диатезом. В некоторых случаях возникают мелкие точечные кровоизлияния, или петехии, из капилляров всех органов. Повышенная кровоточивость возникает лишь при снижении концентрации тромбоцитов менее 50 тыс в 1 мкл. Большая часть содержащихся в тромбоцитах биологически активных веществ находится в так называемых плотных тельцах, a-гранулах и лизосомах. Большое значение для гемостатических реакций имеет содержимое a-гранул тромбоцитов – фактор V, PDGF, фактор Виллебранда, антигепариновый фактор, фибриноген и др. В плотных тельцах сконцентрированы вещества с небольшой молекулярной массой – серотонин, адениновые нуклеотиды, пирофосфат, Са2+ и др., которые необходимы для поддержания спазма мелких сосудов при повреждении тканей. В лизосомах содержатся гидролитические энзимы – β-глюкуронидаза, β-галактозидаза, кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза и др. Тромбоциты содержат 11 факторов свертывания: 1 фактор - тромбоцитарный акцелератор, глобулин, идентичен фактору V; 2 фактор - акцелератор тромбина, фибринопластический фактор (ускоряет превращения фибриногена; 3 фактор – тромбоцитарный тромбопластин, частичный тромбопластин; 4 фактор – антигепариновый фактор; 5 фактор – свертываемый фактор (иммунологически идентичен фибриногену); 6 фактор – тромбостенин; 7 фактор – тромбоцитарный котромбопластин; 8 фактор – антифибринолизин; 9 фактор – фибринстабилизирующий фактор, по действию соответствует фактору ХIII; 10 фактор – 5-гидрокситриптами, серотонин; 11 фактор – аденозиндифосфат. Они находятся в кровотоке в виде активированных и неактивированных форм. В крови находятся в плазменном слое, часть из них – вблизи эндотелия. Для тромбоцитов характерны следующие свойства: 1) амебовидная подвижность; 2) быстрая разрушаемость; 3) способность к фагоцитозу; 4) способность к адгезии и к агрегации. Функции тромбоцитов связаны как с их свойствами, так и с содержанием в гранулах многих биологически активных веществ и тромбоцитарных факторов свертывания крови: 1) участвуют в гемостазе - продуцируют и выделяют факторы, участвующие во всех этапах свертывания крови; 2) адгезивная и агрегационная функция; 3) поддерживают тонус сосудов и их спазм при повреждении; 4) участвуют в фибринолизе; 5) способны к передвижению за счет образования псевдоподий и фагоцитозу инородных тел, вирусов, тем самым выполняют защитную функцию; 6) выполняют ангиотрофическую функцию, сохраняют нормальную структуру, резистентность сосудистого эндотелия и непроницаемость стенок капилляров для эритроцитов; 7) регуляторную - содержат большое количество серотонина и гистамина, которые оказывают влияние на величину просвета кровеносных сосудов и их проницаемость. В тромбоцитах находится тромбоцитарный ростовой фактор, под влиянием которого усиливается пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, фибробластов. Тромбоциты образуются в красном костном мозге из гигантских клеток мегакариоцитов; из каждой такой клетки может возникнуть до 1000 тромбоцитов. Образование тромбоцитов регулируется тромбоцитопоэтинами. Тромбоцитопоэтины образуются в костном мозге, селезенке, печени. Различают тромбоцитопоэтины кратковременного и длительного действия. Первые усиливают отщепление тромбоцитов от мегакариоцитов и ускоряют их поступление в кровь. Вторые способствуют дифференцировке и созреванию мегакариоцитов. Активность тромбоцитопоэтинов регулируется интерлейкинами (ИЛ-6, ИЛ-11). Количество тромбоцитопоэтинов повышается при воспалении, необратимой агрегации тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов от 5 до 11 дней. Разрушаются кровяные пластинки в клетках системы макрофагов. В организме человека процесс образования тромбоцитов - тромбоцитопоэза регулируется по обратному принципу: в организме учитывается именно число клеток тромбоцитов, а не их функциональная активность. Заболевание - тромбоцитопения разного генеза сопровождается возрастанием выработки вещества, которое называется тромбопоэтин – гормона, усиливающего амплификацию предшественников мегакариоцитов и ускоряющего их полиплоидизацию. Предполагают, что основным местом, где продуцируется тромбопоэтин, является печень, однако анализ показал, что некоторое его количество синтезируется в почках, селезенке и в клетках стромы костного мозга. В нормальной сыворотке концентрация тромбопоэтина очень низкая – от 0,5 до 2 пмоль/л. Концентрация тромбопоэтина в сыворотке крови коррелирует с количеством тромбоцитов и активностью мегакариоцитов. При тромбоцитопениях повышенная выработка тромбопоэтина в печени и почкахне обусловлена изменением уровня его транскрипции. Механизмы регуляции уровня экспрессии его в костном мозге пока не ясны. Продукция тромбопоэтина может регулироваться на уровне трансляции, например за счет альтернативного сплайсинга. Сплайсинг – вырезание не кодирующих белок частей РНК, в результате чего РНК приобретает окончательную форму, используемую при синтезе на ней белка. Тромбопоэтин связывается тромбоцитами через рецептор MPL. У мышей, дефицитных по MPL, сильно уменьшено число тромбоцитов и соответственно увеличен уровень тромбопоэтина в сыворотке крови. Есть данные, что у больных с реактивным тромбоцитозом уровень тромбопоэтина в сыворотке крови непропорционально высок для наблюдаемого числа тромбоцитов. Следовательно, можно предположить, что продукция тромбопоэтина может регулироваться независимо от содержания тромбоцитов. Свертывание крови. Механизмы сосудисто-тромбоцитарного и гемокоагуляционного гемостаза. Физиология противосвертывающей системы. Свёртывание крови — это важнейший этап работы системы гемостаза, отвечающий за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы организма. Совокупность взаимодействующих между собой весьма сложным образом различных факторов свёртывания крови образуют систему свёртывания крови. Свёртыванию крови предшествует стадия первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой агрегатами тромбоцитов места повреждения сосудистой стенки. Характерное время для первичного гемостаза у здорового человека составляет 1—3 минуты. Собственно свёртыванием крови (гемокоагуляция, коагуляция, плазменный гемостаз, вторичный гемостаз) называют сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, который полимеризуется и образует тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. Свёртывание крови у здорового человека происходит локально, в месте образования первичной тромбоцитарной пробки. Характерное время образования фибринового сгустка — около 10 минут. Свёртывание крови — ферментативный процесс. Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Условно его разделяют на три стадии: временный (первичный) спазм сосудов; образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов; ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки. Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором. Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов: активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым тканям и к друг другу, формируя агрегаты, преграждающие путь потере крови. Появляется тромбоцитарная пробка. Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и другие), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина, который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты – образуется так называемый тромбоцитарно-фибриновый сгусток (тромбоцитарная пробка). Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция. Гемостаз – процесс остановки кровотечения при повреждении стенки сосуда. Гемостаз включает 3 взаимосвязанных друг с другом механизма: - Сосудисто-тромбоцитарный механизм - Коагуляцинный механизм - Ретракция тромба Сосудисто-тромбоцитарный механизм активируется в течение первой минуты после повреждения сосуда. В области повреждения сосуда скапливаются тромбоциты, которые образуют тромбоцитарную пробку, закрывающую просвет сосуда. Тромбоциты секретируют вещества, вызывающие спазм сосуда. Этот механизм эффективно останавливает кровотечение только в мелких сосудах: капиллярах, артериолах, венулах. Коагуляционный механизм активируется в течение нескольких минут после повреждения сосуда. Процесс коагуляции состоит в том, что жидкая плазма крови превращается в плотный гель на основе белка фибрина. Коагуляция происходит вследствие образования нерастворимого белка фибрина из его растворимого предшественника – фибриногена. Образовавшийся гелевый сгусток усиливает тромбоцитарную пробку. Ретракция тромба - сжатие сгустка за счет волокон фибрина и тромбоцитарного тромбостенина. За счет ретракции происходит уплотнение сгустка и стягивание краев раны. Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза. Адгезия тромбоцитов – тромбоциты скапливаются у поврежденного участка сосуда и прилипают к эндотелию по краям раны. Существуют 2 механизма адгезии тромбоцитов. 1) Поверхность мембраны поврежденного эндотелия приобретает положительный заряд. Поэтому к ней прилипают тромбоциты, наружная поверхность которых заряжена отрицательно. 2) Повреждение сосуда приводит к образованию свободного фактора Виллебранда (в норме он ассоциирован с фактором VIII). Фактор Виллебранда образует мостики между субэндотелиальными структурами и белками поверхности тромбоцита. Активация тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов приводит к их активации. Активированные тромбоциты секретируют серотонин, катехоламины, АДФ. Серотонин оказывает сосудосуживающее действие. Обратимая агрегация тромбоцитов. Под влиянием АДФ тромбоциты скучиваются и образуют рыхлую тромбоцитарную пробку, проницаемую для плазмы крови. Необратимая агрегация тромбоцитов. Образующийся к этому времени в плазме крови тромбин действует на рецепторы тромбоцитов и приводит к их разрушению и слиянию в плотную массу. Образовавшаяся тромбоцитарная пробка непроницаема для плазмы крови. Коагуляционный механизм гемостаза. Процесс образования нерастворимого фибрина представляет собой каскад реакций, который завершается образованием фибрина. Конечные реакции этого каскада называются “общий путь коагуляции”. Началом“общего пути” является образование активатора протромбина. Образование активатора протромбина может инициироваться под действием белков плазмы крови (“внутренний путь”) или под действием белков поврежденной ткани (“внешний путь”). Вещества, участвующие в свертывании крови, называют факторами свертывания. Различают факторы свертывания, присутствующие в плазме крови (факторы I – XIII) и факторы свертывания, выделяемые тромбоцитами (факторы 1 - 12). Внутренний путь активации свертывания крови. - на поврежденном участке стенки сосуда обнажаются коллагеновые волокна - неактивный фактор XII (фактор Хагемана), соприкасаясь с коллагеновыми волокнами, активируется и превращается в фактор XIIа (активированный фактор Хагемана). - Фактор XIIа активирует фактор XI. - Фактор XIa в присутствии ионов Са активирует фаrтор IX. - Фактор IXа образует комплекс с ионами Са и тромбоцитарным фактором 3. - Образовавшийся комплекс в присутствии активированного фактора VIIIа производит активацию фактора Х. - Активированный фактор Ха взаимодействует фактором Va и Са2+ и образует комплекс, который является активатором протромбина (протромбиназы). Примечание: активация фактора VIII и фатора V осуществляется тромбином. Внешний путь активации свертывания крови. - тромбопластин, который через поврежденную стенку сосуда попадает в кровь - тканевый тромбопластин, соединяясь с факторами плазмы и тромбоцитов, приводит к образованию активатора протромбина. - протромбиназа катализирует превращение профермента протромбина в активный фермент тромбин. Общий путь активации свертывания крови. · под действием протромбиназы протромбин превращается в тромбин · фермент тромбин расщепляет фибриноген с образованием фибрина и активирует фактор XIII. · молекулы мономерного растворимого фибрина под действием электростатичеких сил выстраиваются параллельно друг другу · под действием активированного фактора XIII происходит полимеризация молекул фибрина и образуется нерастворимый полимерный фибриноген. · В образовавшейся фибриновой сети остались эритроциты, которые еще более увеличивают плотность сгустка. При участии тромбоцитов происходит ретракция сгустка – уплтнение сгустка и выдавливание из него плазмы. Оставшиеся в фибриновой сети эритроциты дополнительно увеличивают плотность сгустка. Противосвертывающая система крови. При действии активаторов плазминоген плазмы крови превращается в активный плазмин. Плазмин производит ферментативный гидролиз фибрина, а образовавшиеся фрагменты ингибируют активность тромбина. Ингибиторы протеиназ подавляют активность фибринообразующих ферментов - антитромбин 3, CRP, с1-ингибитор. Противосветывающая система постоянно находится в активированном состоянии и противодействует образованию активных форм факторов свертывания или разрушает их. К противосвертывающей системе относится ряд белков-ферментов, которые образуются интактным эндотелием. Т.е. нормальное функционирование противосвертывающей системы обеспечивается в первую очередь наличием неповрежденного эндотелия сосудов. Все белки противосвертывающей системы могут быть разделены на несколько семейств: Серпины – ингибиторы сериновых протеаз , белки, способные блокировать активные центры факторов свертывания крови. К серпинам относят: Антитромбин III–2-гликопротеин, который синтезируется в эндотелии, мегакариоцитах и гепатоцитах. Он обеспечивает 80% всей противосвертывающей активности крови. АнтитромбинIIIпостоянно циркулирует в плазме, ковалентно связываетII,VII,IX,XиXIфакторы свертывания крови и медленно инактивирует их. В том случае, если антитромбинIIIсвязывается со своим коферментом – гепарином, его ферментативная активность резко возрастает и скорость инактивации факторов свертывания увеличивается в 700-1000 раз. Помимо противосвертывающей активности антитромбинIIIнарушает продукцию кининов и активацию системы комплимента, снижает активность плазмина. Гепарин – о роли этого фактора будет подробно рассказано ниже. 1-антитрипсин – этот белок синтезируется в печени, помимо трипсина ингибирует активность тромбина и факторовXIиXII. Нексин-1 – белок, ингибирующий активность тромбина. С1-ингибитор эстеразы – белок из группы-гликопротеинов. Ингибирует начальные этапы активации системы комплимента. Помимо этого, играет значительную роль в инактивации макромолекулярного компонента на «поверхности контакта» при свертывании крови по внутреннему пути.C1-ингибитор инактивирует 95% фактора ХIIа и 50% калик-реина. Система тромбомодулин-протеины С и S. Тромбомодулин – интегральный мембранный белок эндотелия. При помощи витронектина тромбомодулин может связывать тромбин и тем самым инактивировать его. Протеины СиSсинтезируются в печени. Процессы их образования являются витамин К-зависимыми и требуют проведения-карбоксилирования остатков глютаминововой кислоты. В свободном состоянии протеин С неактивен, но, соединяясь с комплексом тромбомодулин-тромбин он приобретает активность и может соединяться со своим кофактором – протеиномS. Комплекс «тромбо-модулин-тромбин-протеин С-протеинS» расщепляет факторыV,VIIIиIXв результате чего резко замедляется конверсия протромбина в тромбин. ПротеинSсам по себе также обладает антикоагулянтной активностью, но в плазме он частично связан с С4-компонентом комплимента в неактивный комплекс. При воспалительных процессах концентрация С4-компонента комплимента может возрастать и уровень свободной фракции протеинаSпонижается. Кунины– белки, напоминающие по свойствам ингибиторы панкреатического трипсина. Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) – гликопротеин, который образуется в эндотелии и гепатоцитах. На 50-70% TFPIнаходится в связанном с мембраной эндотелиоцитов состоянии и лишь на 10-50%TFPIциркулирует в крови в связанном с липопротеинами состоянии. Этот белок способен образовывать комплекс с факторомX, после чего он может инактивировать комплекс факторовVIIа-IIIа. Кроме того, важная роль в работе противосвертывающей системы принадлежит 2-макроглобулину, простациклину (РgI2), эндотелий-зависимому релаксирующему фактору. |