Клин фарма. Нозокомиалка. Общие симптомы
 Скачать 290.54 Kb.
|
|
Спектр активности пенициллинов Природные пенициллины Все препараты из группы природных пенициллинов обладают идентичным спектром активности против следующих микроорганизмов. • Грамположительные аэробные кокки (кроме стафилококков) и палочки: - стрептококки (за исключением пневмококка и некоторых штаммов зеленящих стрептококков) - возбудители фарингита, тонзиллита, флегмоны, рожистого воспаления, эндокардита, синусита, отита; - энтерококки - возбудители инфекций мочевых путей, сепсиса, эндокардита (встречаются резистентные штаммы); - Corynebacterium diphteriae - возбудитель дифтерии; - Bacillus antracis - возбудитель сибирской язвы; - листерии. • Грамотрицательные микроорганизмы: - менингококки; - некоторые штаммы гонококков; - большинство бактерий рода Leptospira; - спирохеты (Treponema pallidum - возбудитель сифилиса, Borrelia burgdorferi - возбудитель болезни Лайма); - анаэробные микроорганизмы (кроме Bacteroides spp.). • Actinomices israelii - возбудитель актиномикоза. • Клостридии - возбудители газовой гангрены, столбняка. Антистафилококковые пенициллины Основной антибиотик этой группы - оксациллин. По антимикробному спектру он близок к природным пенициллинам, но уступает им по активности в отношении большинства микроорганизмов. Оксациллин устойчив к действию стафилококковой пенициллиназы, следовательно, активен в отношении пенициллинорезистентных стафилококков. Исходя из этого стафилококковые инфекции (абсцессы, эндокардит, остеомиелит, флегмона) считают основным показанием к назначению данного препарата. Однако необходимо помнить о наличии так называемых метициллиноустойчивых штаммов стафилококков (MRSA - meticillin resistant staphylococcus aureus), устойчивых как к пенициллинам, так и цефалоспоринам. Аминопенициллины В начале применения в клинической практике аминопенициллины имели преимущество по сравнению с природными пенициллинами, в основном благодаря действию на грамотрицательные палочки - представители семейства Enterobacteriacea (возбудителей кишечных инфекций): E. mli, шигелл, сальмонелл, а также энтерококков, P. mirabilis, H. pylori (только амоксициллин), листерий. Однако в настоящее время все больше видов приобретают устойчивость к аминопенициллинам. К ампициллину устойчивы большинство штаммов шигелл, клебси-елл, 30-50% E. coli, значительная часть P. mirabilis, разной степенью устойчивости обладает H. influenza, встречаются резистентные штаммы сальмонелл. Следует помнить, что аминопенициллины разрушаются всеми β-лактамазами, и применение комбинации с β-лактамазами значительно расширяет спектр действия аминопенициллинов. Ингибиторозащищенные аминопенициллины Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопеницил-линов (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбак-там) расширен за счет микроорганизмов, резистентность которых к аминопенициллинам обусловлена выработкой некоторых видов β-лактамаз - стафилококков, гонококков, гемофилов, E. coli, P. mirabilis, клебсиелл, P. vulgaris, C. diversus, а также некоторых анаэробов (в том числе группы B. fragilis). Карбоксипенициллины Спектр действия карбенициллина и в отношении грамположи-тельных бактерий в целом совпадает с таковым других пеницилли-нов, но уровень активности ниже. Карбоксипенициллины действуют на некоторые штаммы P. aeruginosa и Proteus spp. Следует учитывать, что многие штаммы P. aeruginosa уже устойчивы к антибиотикам этой группы. Эффективность карбоксипенициллинов ограничена способностью многих бактерий к выработке β-лактамаз, разрушающих эти антибиотики. Ингибиторозащищенные карбоксипенициллины Тикарциллин/клавулановая кислота имеет более широкий антимикробный спектр в сравнении с тикарциллином за счет стафилококков, клебсиелл, протеев, анаэробов. Однако необходимо иметь в виду, что тикарциллин/клавулановая кислота не имеет преимуществ перед тикарциллином по действию на P. aeruginosa. Уреидопенициллины Азлоциллин и пиперациллин обладают сходным спектром и практически равноценным уровнем антибактериальной активности. По действию на грамположительные бактерии они существенно превосходят карбоксипенициллины и приближаются к природным пенициллинам и аминопенициллинам. Уреидопенициллины высокоактивны в отношении многих грамотрицательных бакте- рий семейства Enterobacteriaceae, не вырабатывающих β-лактамаз, большинства штаммов Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., P. aeruginosa и других неферментирующих бактерий (Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia). Ингибиторозащищенные уреидопенициллины Самостоятельное клиническое значение уреидопенициллинов достаточно ограничено, что объясняется их лабильностью к действию большинства β-лактамаз как стафилококков, так и грамотри-цательных бактерий. Этот недостаток в значительной степени компенсирован у инги-биторозащищенного препарата - пиперациллин/тазобактам, обладающего наиболее широким спектром (все анаэробные бактерии) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пени-циллинов. Однако штаммы, вырабатывающие β-лактамазы расширенного спектра действия, устойчивы к пиперациллину/тазобактаму. Показания к применению Природные пенициллины В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение природных пенициллинов для парентерального введения (обычных или пролонгированных) или приема внутрь при следующих состояниях. • Инфекции, вызванные стрептококками, и их последствия (тон-зиллофарингит, скарлатина, рожистое воспаление), а также для круглогодичной профилактики ревматизма. • Менингококковая инфекция. • Сифилис. • Лептоспироз. • Клещевой боррелиоз. • Газовая гангрена. • Актиномикоз. • Профилактика бактериального эндокардита перед стоматологическими процедурами. Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проникают через гемато-энцефалический барьер, они не применяются для лечения тяжелых инфекций. Показания к их применению включают в себя только лечение сифилиса (кроме нейросифилиса), длительную профилактику ревматической лихорадки, рожистого воспаления, скарлатины. Феноксиметилпенициллин применяют для лечения легких и среднетяжелых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожистое воспаление). Из-за нарастания устойчивости гонококков к пенициллину его эмпирическое применение при гонорее не оправдано. Оксациллин Показан при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых инфекциях различной локализации: кожи, мягких тканей, костей и суставов; пневмонии, инфекционном эндокардите, сепсисе. Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины Основные показания к применению этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных - при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазапродуцирующих бактерий. Путь введения (парентерально или внутрь) выбирают в зависимости от тяжести инфекции. Для приема внутрь более целесообразно назначать амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота. Препараты данной группы применяют для лечения внебольнич-ных бактериальных инфекций: - верхних и нижних дыхательных путей (средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); - внебольничных инфекций мочевыводящих путей, вызванных энтерококком (острый цистит, пиелонефрит); - менингита, вызванного гемофильной палочкой или Listeria monocytogenes (ампициллин в высокой дозе внутривенно); - эндокардита (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином) и его профилактики; - кишечных инфекций - шигеллеза, сальмонеллеза (ампициллин в больших дозах); эрадикации H. pylori (амоксициллин). Дополнительными показаниями считают инфекции кожи и мягких тканей, органов малого таза, интраабдоминальные инфекции, периоперационную профилактику в хирургии. Карбоксипенициллины,уреидопенициллины и их ингибиторозащищенные соединения Карбоксипенициллины в настоящее время потеряли клиническое значение и практически полностью вытеснены пиперацил-лином или комбинированными препаратами (тикарциллин/клаву-лановая кислота, пиперациллин/тазобактам). Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) в сочетании с аминогликозидами применяют при синегнойной инфекции (в случае чувствительности P. aeruginosa). Пиперациллин/тазобактам назначают при лечении тяжелых, преимущественно нозокомиальных, смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различной локализации, например дыхательных путей (нозокомиальные пневмонии, включая вентиляционную; эмпиема плевры, абсцесс легкого); кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу); интраабдоминальных и тазовых инфекций; послеродовых гнойно-септических осложнений; инфекций желчевыводя-щих путей, желчного перитонита, абсцессов печени; осложненных инфекций мочевыводящих путей; инфекций на фоне нейтропении; раневых и ожоговых инфекций. Нежелательные лекарственные реакции Обычно пенициллины хорошо переносятся. Наиболее частыми НЛР пенициллинов считают аллергические реакции: крапивницу, сыпь, отек Квинке, лихорадку, эозинофилию, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при введении бензилпенициллина). Аллергия имеет перекрестный характер ко всем антибиотикам пенициллино-вой группы. У некоторых пациентов с аллергией на цефалоспорины может отмечаться аллергия и на пенициллины. Необходимо учитывать данные аллергологического анамнеза, в сомнительных случаях проводить кожные пробы со специальными аллергенами, приготовленными на основе метаболитов пенициллина. Пациентам с аллергией на прокаин (новокаин*) нельзя назначать бензилпенициллина новокаиновую соль*. При появлении признаков аллергической реакции (сыпи) во время лечения пенициллинами следует немедленно отменить антибиотик. При применении аминопенициллинов иногда отмечается неаллергическая «ампициллиновая» макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата. «Ампициллиновая» сыпь отмечается у 75-100% пациентов с инфекционным мононуклеозом, получающих аминопеницил-лины. Могут появляться неврологические симптомы: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллина новокаиновой соли*). Со стороны ЖКТ иногда отмечают боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, псевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При приеме оксациллина в дозах более 6 г/сут или ингибиторозащищенных пенициллинов могут появляться НЛР со стороны печени. При применении высоких доз калиевой соли бензилпенициллина у пациентов с почечной недостаточностью, а также при ее сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ИАПФ может развиваться гиперкалиемия. При назначении карбеницилли-на, высоких доз натриевой соли бензилпенициллина может развиться гипернатриемия, что сопровождается появлением или усилением отеков у пациентов с сердечной недостаточностью, повышением АД. При парентеральном введении пенициллинов возможны местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении (особенно калиевой соли бензилпенициллина), флебиты при внутривенном введении (чаще при применении карбеницилли-на). Введение «депо-пенициллинов» (бензилпенициллина новокаино-вая соль* и бензатина бензилпенициллин) может приводить к развитию сосудистых осложнений: синдрома Онэ (ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию), синдрома Николау (эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену). Для предотвращения подобных осложнений следует соблюдать правила введения «депо-пенициллинов»: препараты вводят строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении; непосредственно перед введением препарата необходимо потянуть поршень шприца на себя для предотвращения попадания в сосуд. Возможны гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаще при введении оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда - тромбоцитопения (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов). Очень редко отмечается транзиторная гематурия (оксациллин); интерстициальный нефрит. Взаимодействие с другими препаратами Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами из-за их физико-химической несовместимости. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск развития «ампициллиновой» сыпи. Оксациллин проявляет антагонизм к рифампицину. Применение высоких доз калиевой соли бензилпенициллина в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ИАПФ повышает риск развития гиперкалиемии. Необходимо соблюдать осторожность при сочетании антисинегнойных пеницил-линов с антикоагулянтами и антиагрегантами из-за потенциального риска повышения кровоточивости. Не рекомендовано сочетание с тромболитиками. 29.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ Цефалоспорины - один из самых обширных классов антибиотиков. Наиболее распространена классификация цефалоспоринов по поколениям (табл. 29-2), внутри каждого поколения выделяют препараты для парентерального применения и приема внутрь. Механизм действия такой же, как и других β-лактамных препаратов. Таблица 29-2. Классификация цефалоспоринов  Окончание табл. 29.2  * Препараты с антисинегнойной активностью. ** Сочетание цефоперазона с ингибитором β-лактамаз - сульбактамом, обладает антисинегнойной и антианаэробной активностью. Фармакокинетика Цефалоспорины для парентерального применения и приема внутрь значительно различаются по своим фармакокинетическим характеристикам. Цефалоспорины для приема внутрь быстро и хорошо всасываются из ЖКТ, биодоступность составляет от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефаклор). Одновременный прием с пищей замедляет скорость всасывания цефаклора, цефиксима и цефтибутена, но не снижает биодоступность этих препаратов. Аксетин* представляет собой пролекарство, гидролизуется в ЖКТ с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Цефалоспорины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях (легкие, почки, печень, мышцы, кожа и мягкие ткани, кости, синовиальная, плевральная, перикардиаль-ная и перитонеальная жидкость). Цефалоспорины III (цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим), а также IV поколения (цефепим) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и подходят для лечения менингитов. Цефалоспорин II поколения цефу-роксим проникает через ГЭБ только при воспалении мозговых оболочек. Большинство цефалоспоринов не подвергаются метаболизму. Исключением считают цефотаксим, 50% введенной дозы которого подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита - дезацетилцефотаксима, обладающего антимикробной активностью и более длительным (по сравнению с цефотаксимом) Т1 / 2 (1,5 ч). Т1 / 2 большинства цефалоспоринов составляет 1-2 ч, что определяет необходимость назначения антибиотиков этой группы 3-4 раза в сутки. Больший Т1 / 2 (3-4 ч) характерен для цефалоспоринов III поколения - цефиксима и цефтибутена и их принимают 1 раз в сутки. Наибольшим Т1/2 обладает препарат III поколения цефтри-аксон (до 5-7 ч), который при большинстве инфекций назначают 1 раз в сутки, а при менингите - 1-2 раза в сутки. Большинство цефалоспоринов выделяются почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения (печень и почки). Спектр активности Следует отметить «пробелы» в спектре активности, характерные для всех цефалоспоринов. Они не активны в отношении MRSA, энтерококков, листерий, микобактерий, внутриклеточных возбудителей (легионелл, хламидий, микоплазм). По активности против анаэробов большинство цефалоспори-нов обладают умеренным действием на фузобактерии, пептококки, пептстрептококки и не действуют на неспорообразующие анаэробы группы В. fragilis. Цефалоспорины I поколения (ЦС-I) имеют узкий спектр антимикробной активности, напоминающий спектр аммиопеницил-линов. Цефалоспорины II поколения (ЦС-II) отличаются от ЦС-I более высокой активностью против грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella spp.), S. pneumoniae, по действию на стафилококков и стрептококков близки к ЦС-I. Следует отметить, что ЦС-II для приема внутрь - цефаклор менее активен против гемо-фил и пневмококков, чем цефуроксим. Несмотря на хорошую активность in vitro, ЦС-II не применяют для лечения кишечных инфекций и менингита вследствие большей эффективности цефалоспоринов III поколения (цефотаксима и цефтриаксона). |