Клин фарма. Нозокомиалка. Общие симптомы
 Скачать 290.54 Kb.
|
|
Цефалоспорины III поколения (ЦС-III) обладают более высокой, чем ЦС-I-II поколения, активностью в отношении грамотрица-тельных микроорганизмов (гонококков, менингококков, гемофил, M. catarrhalis, представителей семейства Enterobacteriaceae), пневмококков (в том числе пенициллинорезистентных штаммов), высоко активны против других стрептококков, но несколько уступают ЦС-I-II поколения по антистафилококковой активности. Необходимо отметить, что все ЦС-III не действуют на представителей семейства Enterobacteriaceae, имеющих механизмы приобретенной резистентности: продуцирующие β-лактамазу расширенного спектра действия штаммы E. coli и K. pneumoniae, штаммы энтеробак-тера, цитробактера, серрации и провиденции, являющиеся гиперпродуцентами хромосомных β-лактамаз класса AmpC. Среди ЦС-III поколения два препарата - цефоперазон и особенно цефтазидим обладают клинически значимой антисинегнойной активностью. Однако по активности против стрептококков и пневмококков антисинегнойные цефалоспорины уступают цефуроксиму, цефотаксиму и цефтриаксону. Цефоперазон/сульбактам (сочетание антисинегнойного ЦС-III - цефоперазона с ингибитором β-лактамаз - сульбактамом) отличается высокой активностью против β-лактамазапродуцирующих микроорганизмов: грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактера, B. fragilis и других неспороо-бразующих анаэробов. ЦС-III для приема внутрь (цефиксим и цефтибутен) обладают более узким спектром активности, чем парентеральные препараты того же поколения. Прежде всего это касается активности против пенициллинорезистентных пневмококков и связано с относительно невысокой биодоступностью и меньшей степенью аффинности этих препаратов к ПСБ. Цефалоспорины IV поколения (ЦС-IV) (цефепим) более активны в сравнении с ЦС-III в отношении штаммов Enterobacteriaceae, особенно против энтеробактера, цитробактера, серрации и провиден-ции, продуцирующих хромосомные AmpC β-лактамазы; P. aeruginosa и стафилококков. По действию на пневмококки, другие стрептококки, анаэробы, ЦС-IV близки к ЦС-III. Обладают большей устойчивостью к β-лактамазам по сравнению с ЦС-III. Показания к применению Принимая во внимание различия в спектре антимикробной активности и фармакокинетических показателей цефалоспоринов разных поколений, а также препаратов одного поколения для парентерального применения и приема внутрь можно выделить следующие основные показания к их назначению. ЦС-I в настоящее время применяют для лечения инфекций, вызванных стрептококками (но не пневмококками и энтерококками) и метициллиночувствительными стафилококками. Так, цефазолин применяют для лечения внебольничных инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной профилактики в хирургии. Основные показания для назначения ЦС-I для приема внутрь: - стрептококковый тонзиллофарингит; - внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к ним стрептококками и стафилококками. Применение ЦС-I при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей в настоящее время нельзя считать рациональным, что обусловлено узким спектром активности, распространением устойчивости среди наиболее вероятных возбудителей и появлением в клинической практике более эффективных антибактериальных препаратов. ЦС-II можно назначать при всех состояниях, перечисленных для ЦС-I, а также при следующих заболеваниях: - инфекциях верхних дыхательных путей (остром среднем отите, остром синусите); - инфекциях нижних дыхательных путей (обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии); - инфекциях мочевыводящих путей (остром цистите, пиелонефрите). Цефуроксим считают альтернативой цефазолину в качестве анти-биотикопрофилактики в хирургии. Цефуроксим и аксетин* успешно назначают при проведении ступенчатой терапии. Цефаклор уступает аксетину* по активности в отношении респираторных возбудителей (пневмококков и гемофилов), недостаточно хорошо проникает в жидкость среднего уха и не рекомендован для лечения острых средних отитов. ЦС-III назначают для лечения тяжелых внебольничных и нозоко-миальных инфекций по следующим показаниям. • Тяжелые инфекции верхних дыхательных путей (острый и хронический синусит - при необходимости парентерального введения). • Тяжелые инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония). • Абсцесс легкого и эмпиема плевры (в сочетании с антианаэробными препаратами). • Инфекции желчевыводящих путей. • Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции мочевы-водящих путей. • Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами). • Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез). • Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. • Бактериальный менингит (вызванный гемофилами, пневмококком, энтерококками, менингококками). • Сепсис. • Гонорея. Эти препараты можно назначать для лечения некоторых инфекций в амбулаторной практике, например при острой гонорее (цеф-триаксон), а также остром среднем отите у детей (цефтриаксон 1 раз в сутки внутримышечно курсом на 3 сут). ЦС-III с антисинегнойной активностью (цефоперазон, цеф-тазидим) применяют при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. Антисинегнойные ЦС-III обычно становятся одним из обязательных компонентов комбинированной антибиотикотерапии инфекций на фоне нейтропении. Данные препараты обладают более низкой активностью против S. pneumoniae, из-за чего не рекомендованы для лечения пневмококковых инфекций. Цефоперазон/сульбактам назначают при тех же показаниях, что и цефоперазон, однако он имеет преимущества при лечении абсцессов легких, эмпиемы плевры, интраабдоминальных и тазовых, а также вызванных бактериями рода ацинетобактер инфекций благодаря высокой антианаэробной активности. Назначение ЦС-III-IV для периоперационной профилактики в хирургии нерационально прежде всего вследствие их недостаточной активности против S. aureus. Показания к назначению ЦС-III для приема внутрь (цефиксима и цефтибутена) ограничены и включают в себя случаи ступенчатой терапии после применения парентеральных ЦС-III, инфекции мочевыводящих путей (особенно у детей, беременных и кормящих), дыхательных путей (цефтибутен не рекомендован при возможной пневмококковой этиологии). ЦС-IV применяют для лечения тяжелых, преимущественно нозо-комиальных инфекций, вызванных резистентными возбудителями (энтеробактериями - энтеробактером, цитробактером, серрацией и провиденцией, резистентными к ЦС-II-III из-за гиперпродукции хромосомных AmpC β-лактамаз; а также Р. aeruginosa), в том числе пневмонии, осложненных инфекций мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазо- вых инфекций (в сочетании с антианаэробными препаратами), при менингите, сепсисе и нейтропенической лихорадке. Нежелательные лекарственные реакции В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частая НЛР цефалоспоринов - аллергия (крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Возможна перекрестная аллергия между цефа-лоспоринами и пенициллинами. При приеме цефалоспоринов возможны гематологические реакции (лейкопения, гемолитическая анемия). Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям и дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю). Со стороны ЖКТ могут отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, диарея, описаны случаи развития псевдомембранозного колита, со стороны печени возможно обратимое повышение активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении цефтриаксона). При назначении цефалоспоринов парентерально могут возникать местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном, флебиты - при внутривенном введении. Взаимодействие с другими препаратами Цефалоспорины не рекомендуют смешивать с другими препаратами в одном шприце или инфузионной системе, необходимо четко следовать инструкциям производителя по использованию определенных растворителей. На всасывание цефалоспоринов для приема внутрь в кишечнике может влиять пища; одновременный прием антацидов снижает их всасывание, интервалы между приемом этих препаратов должны быть не менее 2 ч. При сочетании ЦС с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функций почек, возможно повышение риска нефротоксичности. При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагреган-тами и тромболитиками увеличивается риск развития кровотечений. Цефоперазон обладает дисульфирамоподобным эффектом, следовательно, недопустимо принимать алкоголь во время приема этого препарата. 29.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АЗТРЕОНАМА Единственный представитель монобактамов (моноциклических β-лактамов), применяемый в клинической практике, - азтреонам. Фармакокинетика Азтреонам вводят только парентерально. Он хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не подвергается метаболизму, выводится преимущественно почками (55-74%), Т1/2 составляет 1,5-2 ч, практически не изменяется при циррозе печени, а при почечной недостаточности увеличивается до 6-8 ч. Азтреонам хорошо переносится. При применении азтреонама не отмечено аллергических реакций у пациентов с гиперчувствительностью немедленного типа к пенициллинам, но описаны редкие случаи перекрестной аллергии с цефтазидимом. При почечной недостаточности необходима коррекция дозы азтре-онама. Спектр активности Азтреонам обладает узким спектром антимикробной активности - действует только на грамотрицательные аэробные бактерии: нейссерии, гемофилы, M. catarrhalis, энтеробактерии (E. coli, энтеробактеры, протей, клебсиеллы, серрации, провиденции и др.) и P. aeruginosa. Азтреонам не действует на грамположительные бактерии и анаэробы. Показания к применению Азтреонам применяют для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями, как альтернативу аминогликозидам. Его можно назначать в сочетании с пеницилли-нами и цефалоспоринами (кроме имипенема), аминогликозидами, фторхинолонами, линкозамидами, ванкомицином, метронидазо-лом. 29.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КАРБАПЕНЕМОВ Карбапенемы, как пенициллины и цефалоспорины, содержат в своей структуре β-лактамное кольцо и благодаря этому входят в семейство β-лактамов. В России применяют два антибиотика из группы карбапенемов: имипенем и меропенем. Фармакокинетика Карбапенемы не всасываются при приеме внутрь. После парентерального введения быстро и в высокой концентрации распределяются в жидкостях и тканях организма, включая ликвор. Выделяются почками путем гломерулярной фильтрации. Одной из особенностей имипенема считают его гидролиз в почках ферментом дегидропепти-дазой I, разрушающей 60-95% введенной дозы препарата. При этом концентрация активного препарата в моче недостаточна для эради-кации возбудителей при инфекциях мочевыводящих путей. Для снижения метаболизма имипенема в почках применяют ингибитор дегидропептидазы I - циластатин, обладающий сходным с имипене-мом фармакокинетическим профилем. В настоящее время имипенем назначают в сочетании с циластатином (1:1) под торговым названием тиенам*. В отличие от имипенема меропенем стабилен к действию дегидропептидазы I. Спектр активности Карбапенемы обладают целым рядом микробиологических особенностей, выгодно отличающих их от других β-лактамов: наиболее широким спектром активности из всех β-лактамов; устойчивостью к действию плазмидных и хромосомных β-лактамаз; низкой частотой приобретенной резистентности; отсутствием перекрестной резистентности с пенициллинами и цефалоспоринами. Имипенем и меропенем обладают самым широким спектром активности из всех известных антибактериальных препаратов, который включает в себя подавляющее большинство клинически значимых аэробных и анаэробных бактериальных возбудителей. В отношении грамотрицательных микроорганизмов меропенем более активен по сравнению с имипенемом. Однако меропенем менее активен, чем имипенем, в отношении грамположительных микроор- ганизмов. Карбапенемы высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе пенициллинорезистентных штаммов, анаэробов, включая возбудителей интраабдоминальных инфекций. Показания к применению Широкий спектр антимикробной активности карбапенемов в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов делает их препаратами для эмпирической монотерапии тяжелых, угрожающих жизни инфекций. • Нозокомиальные инфекции. • Тяжелые инфекции полимикробной этиологии (особенно вызванные ассоциациями аэробов и анаэробов) мягких тканей, костей. • Инфекции дыхательных путей. • Инфекции брюшной полости и малого таза. • Осложненные инфекции мочевыводящих путей, при невозможности назначения фторхинолонов. • Инфекции у пациентов с нейтропениями. • Бактериальный менингит (только меропенем). • При неэффективной эмпирической терапии тяжелых инфекций у пациентов, получавших другие антибиотики. Имипенем и меропенем при назначении в одинаковых дозах обладают равной клинической эффективностью. Монотерапию карба-пенемами считают такой же действенной, а в ряде случаев превосходящей по эффективности традиционно применяемые препараты и их сочетания. Нежелательные лекарственные реакции Карбапенемы характеризуются хорошей переносимостью и низкой частотой развития НЛР. Наиболее часто отмечают реакции в месте введения препаратов и со стороны ЖКТ: диарею, тошноту и рвоту. Диспепсические явления чаще возникают при назначении имипене-ма, следовательно, его следует вводить в виде длительной внутривенной капельной инфузии (0,5 г в течение 20-30 мин). При применении меропенема тошнота и рвота отмечаются реже, что позволяет вводить его внутривенно струйно. У пациентов с аллергией на β-лактамы возможно развитие перекрестной аллергической реакции немедленного типа (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница) к карбапенемам. В очень редких случаях при назначении имипенема отмечают повышение судорожной готовности, что может приводить к возникновению судорог у 0,2-1,5% тех пациентов, которые имеют определенные факторы риска (черепно-мозговая травма, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия; почечная недостаточность; пожилой возраст; превышение рекомендованных доз имипенема). Меропенем не влияет на порог судорожной готовности, что позволяет применять его для лечения менингита. Взаимодействие с другими препаратами При приготовлении растворов карбапенемов для парентерального введения следует использовать только рекомендованные производителями растворители. Недопустимо смешивать карбапенемы с другими препаратами в одной инфузионной системе. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамами (пеницил-линами, цефалоспоринами и азтреонамом) из-за антагонизма. При одновременном применении имипенема/циластатина с циклоспорином или теофиллином увеличивается риск развития судорог, особенно у лиц пожилого возраста и пациентов со значительными нарушениями функций почек. 29.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ Аминогликозиды - один из классов антибиотиков, давно применяемых в клинической практике. Несмотря на появление новых антибактериальных препаратов, они незаменимы при лечении ряда инфекций. Аминогликозиды имеют бактерицидные свойства. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 29-3). Таблица 29-3. Классификация аминогликозидов  Механизм действия Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики. Проникая через цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки и связываясь с 30S и 50S субъедицами бактериальных рибосом, аминогликози-ды нарушают синтез белка бактериальной клетки. Таким образом, для развития антибактериального эффекта необходимо проникновение аминогликозидов внутрь бактерии. Этот процесс может нарушаться в анаэробной среде или при уменьшении рН, а назначение антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки, наоборот, усиливает антимикробный эффект аминогликозидов. Фармакокинетика К характерным особенностям фармакокинетики аминогликози-дов относят: - плохое всасывание из ЖКТ; - быстрое достижение пиковой концентрации после внутривенного и внутримышечного введения; - плохое проникновение в клетки (кроме внутреннего уха и коркового вещества почек); - плохое проникновение в ЦНС и ткани глаза; - хорошее распределение во внеклеточной жидкости, проникновение в полости и серозные жидкости организма; - выраженный постантибиотический эффект, что позволяет назначать аминогликозиды один раз в сутки (кроме эндокардита, асцита, беременности); - необходимость терапевтического лекарственного мониторинга; - при беременности назначают только по строгим показаниям в случае невозможности применения других антибиотиков. При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому их вводят только парентерально (кроме неомицина). После внутримышечного введения препараты этой группы всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации достигаются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0,5-1,5 ч после внутримышечного введения. Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации. Пиковые концентрации аминогликозидов индивидуальны у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния больного. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения ами-ногликозидов повышен. Однако при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается. Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, пери-кардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и пери-тонеальную жидкость. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Препараты этой группы плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. Проницаемость мозговых оболочек при воспалении несколько увеличивается. У новорожденных в ликворе достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых. Аминогликозиды выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функций почек и сопутствующей патологии. У пациентов с лихорадкой она может увеличиваться, при снижении скорости фильтрации значительно замедляется. У пожилых пациентов в результате возрастного снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальными функциями почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более. |