Патофизиология. Основные положения общей нозологии
 Скачать 2.26 Mb.
|
|
- кроветворная ткань костного мозга; - половые железы; - лимфоидная ткань; - эпителий тонкого кишечника. Радиорезистентные ткани: мышечная, нервная, костная. Виды повреждающего действия ионизирующих излучений: І. По распространенности повреждений: - местные лучевые реакции (ожоги, катаракты, некрозы); - общее действие (лучевая болезнь) ІІ. По механизмам повреждающего действия. - прямое действие; - косвенное (опосредованное) действие. 1. Прямое повреждение, вызываемое излучением: «возбуждение в атомах, молекулах и макромолекулах тканей и разрывы химических связей, возможные потому, что энергия ионизирующего излучения значительно выше энергии внутримолекулярных связей. В результате образуются свободные радикалы (ОН-, Н- и др.). Особое значение при этом имеет ионизация молекул воды – радиолиз (рис.13). 2. Непрямое действие радиации опосредовано, главным образом, через радиолиз воды. Продукты радиолиза обладают очень высокой химической активностью и вызывают реакции окисления с преимущественным образованием перекисей (особенно перекиси водорода – Н2О2; радикала оксида – НО2- и атомарного кислорода О-). Возникают цепные физико-химические и биохимические реакции: окисление сульфгидрильных групп ферментов, ненасыщенных жирных кислот, фенолов, гистамина, холина и других веществ. Образуются: - липидные перекиси – продукты ПОЛ, альдегиды и др.; - хиноновые перекиси – из тирозина, триптофана, катехоламинов. Эти вещества получили название первичных радиотоксинов. Свободные радикалы, перекиси, радиотоксины воздействуют на молекулы нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов, вызывая протеолиз, липолиз, гликолиз. Основные механизмы пострадиационного повреждения клеток 1. Активация ДНК-аз с последующим повреждением структуры и активности ДНК, что занимает важнейшее место в развитии пострадиационных нарушений в организме. Результатом могут быть расстройства наследственных структур клеток: хромосомные аберрации, а также геномные, хромосомные и генные мутации. 2. Нарушение структуры и функции клеточных и внутриклеточных мембран. 3. Высвобождение активных гидролаз вследствие деструкции лизосом→повреждение внутриклеточных и межклеточных структур → расстройства метаболизма и функции клеток, тканей, органов, организма. 4. Нарушение образования и использования макроэргов. Представление о действии химических факторов Химические факторы, оказывающие повреждающее воздействие на организм человека, очень многообразны. Они подразделяются по следующим характеристикам. І. По происхождению: •производственные; •бытовые; •боевые отравляющие. ІІ. По распространенности биологических эффектов: •местнодействующие; •общего действия: специфического (токсического) неспецифического (гипоксия, лихорадка и т.д.). В качестве особых эффектов выделяют •мутагенный; •канцерогенный; •тератогенный. ІІІ. По путям попадания в организм человека: •попадание через неповрежденную кожу (растворимые в липидах); •через дыхательные пути; •пероральное; •парентеральное. Особенности токсического действия химических веществ зависят от их строения, свойств, дозы, длительности эффектов, характера метаболизма и биотрансформации, а также способности вызывать структурные и функциональные изменения клеток, тканей и органов на путях попадания в организме или выведения из него и во всем организме. Табакокурение Различают два вида табакокурения: •активное –курение табака самим человеком; •пассивное – вдыхание табачного дыма в окружении курильщика. Табачный дым содержит частицы веществ и газы, всего – около 4000 компонентов, из них 43 – известные канцерогены. ■ Состав дыма: ■ смолистые, канцерогенные вещества (бензопирен, нитрозолин и др.) ■ металлы (никель, кадмий, свинец, хром, мышьяк) ■ раздражающие (формальдегид) ■ газы (СО, цианистый водород) Неблагоприятные (болезнетворные) эффекты курения.
• нарушение очищения дыхательных путей, механизм - движение ресничек эпителия парализуется цианистым водородом и СО; • гипоксия тканей: блокада содержащих гем протеинов действием СО (миоглобина, цитохромоксидазы); • нарушение структуры ДНК и повреждение генов при действии тяжелых металлов и других компонентов; • ослабление иммунной защиты; механизмы – снижение активности макрофагов, Т-лимфоцитов, снижение синтеза антител; • ослабление обезвреживающей функции печени; механизмы: активация фосфолипазы → изменение соотношения липидов в мембране митохондрий → снижение выхода энергии → ослабление функции гепатоцитов.
Динамика развития синдрома включает три стадии.
Патогенез нарушений, связанных с нейротропным действием никотина.
активация свертывающей системы крови (фактор ХП), активация тромбоцитов и их агрегации → усиление механизмов гемостаза → склонность к тромбообразованию.
Курение оказывает крайне неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию мужчин и женщин и на их потомстве. Курение при беременности может вызвать: ■ Нарушение плацентации (предлежание плаценты). ■ Преждевременную отслойку плаценты. ■ Гипоксию плода → физическое и психическое недоразвитие (F-Hb лучше связывает СО). ■ Нарушение родового процесса. ■ Предрасположенность родившихся детей к заболеваниям. Нередко дети являются пассивными курильщиками. Последствия: склонность к заболеваниям дыхательных путей и отитам. 10. ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ Основные механизмы повреждения клетки Повреждение клетки определяется как типический патологический процесс, суть которого состоит в нарушении внутриклеточного гомеостаза, что выражается в нарушении структурной целостности и функционирования. Этиологияповреждений клеток. Различают внешние и внутренние причины повреждения клеток. Внешние причины: • физические (механические, осмотические, термические, лучевые); • химические (яды, канцерогены, соли тяжелых металлов, лекарственные препараты); • биологические (микроорганизмы, вирусы, внутриклеточные паразиты и др.). Внутренние причины: • генетические дефекты клеток; • мутации на уровне генов и хромосом; • старение клетки. По механизмам возникновения повреждения (патогенетическим механизмам) выделяют следующие варианты: • наследственный: действие повреждающих факторов на исходно здоровую клетку; • цитопатический: первично нарушается гомеостаз клетки (при гипоксиях, недостаточности антиоксидантной и других защитных систем, генетические нарушения и др.). Основные механизмы повреждения клетки. При действии любого причинного фактора, как правило, возникает комплекс механизмов повреждения. Поэтому выделение отдельных механизмов в значительной степени условно. Принято выделять следующие из них в качестве основных: • мембраногенные; • митохондриальные и других клеточных органелл; • ацидотический; • кальциевые; • генотоксические; • нарушения рецепции и вторичных мессенджеров. І. Мембраногенные механизмы повреждения клеток. Мембранные структуры клетки: цитоплазматическая мембрана, митохондриальная, мембраны эндоплазматического ретикулума. Основной функциональный слой – липидный. Причины его нарушения: • липидная пероксидация (ПОЛ); • осмотическое растяжение; • действие фосфолипаз; • адсорбция полиэлектролитов. Патогенетическая цепь нарушений Мембраногенное действие ↓ нарушение молекулярной упорядоченности липидного слоя мембран, образование ионофоров, облегчающих диффузию ионов через мембрану, а также каналов и пор; ослабление электроизолирующих свойств гидрофобного слоя и «электрический пробой» мембран ↓ нарушение функции ионных насосов и каналов; образование лизофосфолипидов с детергентным действием ↓ повышение проницаемости мембран ↓ потеря клеткой ионов К+ и накопление ионов Са2+ ↓ нарушение поляризации, рецепции и осмотических свойств клетки ↓ набухание клетки ↓ нарушение функций Электрический пробой мембраны – электромеханический разрыв с образованием новых трансмембранных каналов. Детергентное действие проявляется снижением поверхностного натяжения клеточных мембран. Перекисное окисление липидов - свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторы ПОЛ – свободные радикалы: супероксидный радикал, гидроксильный радикал, (• О2-) (ОН•) водородный радикал (Н•), (•О2--синглетный (возбужденный кислород). Особенности ПОЛ: • цепной характер вследствие вовлечения новых молекул ненасыщенных жирных кислот; • разветвленный характер, когда промежуточные продукты ПОЛ становятся источниками новых свободных радикалов. ІІ. Митохондриальные механизмы. Действие токсических веществ, перекисное окисление липидов, гипоксия ↓ нарушение работы переносчиков электронов увеличение проницаемости внутренней мембраны ↓ уменьшение скорости потребления кислорода, разобщение окислительного фосфорилирования ↓ снижение уровня АТФ в клетке ↓ нарушение функции ионных насосов ↓ ↓ падение разности потенциалов вхождение в клетку на мембране митохондрии ионов Са2+, Nа+ и выход ионов К+ ↓ ↓ в  ыход ионов Са2+из митохондрийнабухание митохондрий ↓ активация ферментов (фосфолипаз,протеаз, протеинкиназ и др.) ↓ активация, затем  дезорганизация метаболизма↓ абсорбция ионов Са2+ на митохондриях ↓ деструкция митохондрий ІІІ. «Кальциевые» механизмы повреждения клетки. При нормальном функциональном состоянии клетки проникновение в нее ионов Са2+ происходит через следующие каналы: • быстрые потенциалзависимые Са2+-каналы; открываются на короткий срок при перезарядке мембраны; • медленные потенциалзависимыеСа2+-каналы; они открыты постоянно при подпороговой деполяризации мембраны и через них проникает избыток ионов при гиперкальциемии. При повреждении мембран и метаболизма клетки концентрация ионов Са2+ внутри клетки возрастает, что служит признаком начинающихся необратимых нарушений. Повышение внутриклеточного содержания кальция может быть результатом его повышенного проникновения в цитоплазму или нарушения его удаления. Увеличение «вход» ионов Са2+ в клетку может наблюдаться при: • повышении проницаемости мембран; • нарушении Nа+ - Са2+-обменного механизма, т.е. градиента концентраций ионов Nа+ по обе стороны мембраны, необходимого для переноса Са2+. Нарушение удаления ионов Са2+ из цитоплазмы обусловлено повреждением энергозависимых ионных насосов (недостаточный синтез АТФ, снижение активности Са2+-зависимой АТФ-азы. В результате нарушаются: • транспорт кальция в эндоплазматический ретикулум • Са2+-аккумулирующая функция митохондрий. Внутриклеточный избыток ионов Са2+ приводит к формированию «порочных кругов» нарушений, ведущих к необратимому повреждению клетки. П   овышение внутриклеточной концентрации ионов Са2+активация фосфолипазы А2 нарушение биоэнергетической ↓ функции митохондрий ↓ ↓ расщепление фосфолипидов с разобщение окислительного выделением ненасыщенных фосфорилирования жирных кислот ↓ ↓ снижение синтеза АТФ повышение проницаемости ↓ мембран снижение активности ионных насосов, в том числе кальциевого ↓ ↓ увеличение поступления нарушение удаления и  онов Са2+в клетку ионов Са2+из клетки нарастание избытка ионов Са2+в клетке и нарастание нарушений При избыточном содержании ионов Са2+ в клетке происходят: • нарушение специализированных функций клеток (взаимодействие сократительных белков и сократительных мышечных волокон; генерирование потенциалов действия им др.); • изменение свойств белков, соединенных с ионами Са2+(кальмодулин, тропонин-С и др.); • разобщение окислительного фосфорилирования; • повреждение клеточных мембран. ІV. Ацидотический механизм (физических, токсических, бактериальных воздействий). Осуществляется при многих повреждениях клетки и развивается вследствие накопления недоокисленных продуктов обмена веществ (например, молочной и других органических кислот). Всегда возникает при гипоксии. Патогенетическая цепь изменений: Гипоксия ↓ у  силение анаэробного гликолиза↓ накопление уменьшение синтеза АТФ и активности АТФ-аз кислых ↓ метаболитов нарушение функции ионных насосов ↓ ↓ у  гнетение накопление ионов Са2+ в клеткелактатдегидро- ↓ геназы активация фосфолипаз нарушение ↓ ↓ функции активация гидролиз фосфолипидов митохондрий кислых ↓ ↓ лизосомальных увеличение проницаемости накопление гидролаз мембран кислых ↓ продуктов расщепление белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот При значительно выраженном внутриклеточном ацидозе формируется «шоковая клетка». Этому способствует, прежде всего, ишемия, так как при этом не удаляются продукты жизнедеятельности клетки. Признаки: выраженное набухание митохондрий, эндоплазматического ретикулума, а также лизосом с выходом лизосомальных ферментов. V. Повреждение генетического аппарата клетки (генотоксические механизмы). Первичным является повреждение структуры ДНК с возникновением генных мутаций. Последствия мутаций: • в половых клетках – наследственная патология; • в соматических – гибель клетки, трансформация в опухолевую; • нейтральных исход. Причины мутаций: вирусные, лучевые и химические воздействия. При этом в ДНК может происходить дезаминирование и гидратация аминокислот, расщепление оснований и спиралей ДНК, изменение синтеза белков. Радиочувствительность клеток наибольшая в фазах пресинтетической и премитотической. VІ. Повреждение клетки, вызванное нарушениями рецепторов и систем вторичных мессенджеров. Основные механизмы нарушений рецепторного аппарата клетки – нарушения • взаимодействие с регуляторными молекулами (гормонами, медиаторами); • фосфорилирования (активации) протеинкиназ; • образования и эффектов вторичных мессенджеров. Общие проявления повреждения клетки: • специфические и неспецифические проявления; • морфологические и функциональные нарушения: - уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра и увеличение адгезивных свойств этих клеточных структур к красителям; - изменение вязкости цитоплазмы; - изменение биологических процессов; - повышение проницаемости мембран; - снижение мембранного потенциала; - изменение баланса ионов Nа+, К+, Са2+; - отек и набухание клетки; - нарушение функций клетки • дистрофии и дисплазии клетки, паранекроз, некробиоз, некроз, аутолиз. Механизмы защиты и адаптации клеток при повреждающих воздействиях: • микросомальные механизмы детоксикации: - буферные системы и антиоксиданты клетки; - антимутационные механизмы; • приспособительные изменения функциональной активности клетки (рецепторного и генетического аппарата, метаболизма); • клеточная и субклеточная регенерация; • пути повышения устойчивости клеток к действию патогенных факторов. В антиоксидантную систему защиты клеток включены следующие факторы: • ферменты, инактивирующие свободные радикалы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.); • хелаторы ионов металлов с переменной валентностью (трансферрины, ферритин, церулоплазмин и др.); • фенольные соединения – «ловушки» свободных радикалов – альфа-токоферол (витамин Е), коэнзимQ и др.; • аскорбиновая кислота (витамин С); • каротиноиды – жирорастворимые растительные пигменты; • тиоловые соединения (SH-содержащие). |