Патофизиология. Основные положения общей нозологии
 Скачать 2.26 Mb.
|
|
7. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ Все болезни человека подразделяются на врожденные и приобретенные. Врожденными принято называть заболевания, с которыми человек появляется на свет. Они, в свою очередь, делятся на две группы: - наследственные болезни, которые являются результатом повреждения генетического аппарата половой клетки и передаются от поколения к поколению; - ненаследственные (собственно врожденные), возникающие вследствие воздействия внешних факторов на зародыш или какой-либо из его зачатков (тератогенное действие). Понятие о ненаследственной врожденной патологии Механизмы возникновения ненаследственных аномалий плода связаны с критическими периодами развития. Установлено, что наиболее чувствительными к вредным воздействиям в онтогенезе являются следующие процессы. 1. Гаметогенез. Имеет «узловые точки» с повышенной чувствительностью. Так, для процесса сперматогенеза характерна высокая чувствительность к различным воздействиям, особенно к рентгеновским лучам, на стадии сперматогоний 2-го типа и их превращения в сперматоциты 1-го порядка. В этот период в сперматогониях происходит усиленное накопление ДНК, необходимое для последующего образования сперматоцитов 1-го и 2-го порядка и развития сперматозоидов. В процессе образования яйцеклеток наиболее ответственным является период редукционных делений. 2. Эмбриогенез. Как известно, в эмбриогенезе в строго определенные сроки происходит закладка и формообразование различных зачатков и органов. Критические периоды имеют следующие особенности: - преобладание процессов активной клеточной и тканевой дифференцировки; - значительное повышение обмена веществ; - снижение способности тканей к регенерации. Наиболее чувствительными к вредным воздействиям являются периоды: - имплантации (7-8-й день после зачатия); - органогенеза (3-6-я недели эмбриогенеза); - плацентации (на 5-10-й неделе). Причины врожденной патологии Этиология. Врожденную патологию могут вызывать 1) инфекции, особенно вирусные, (в частности, коревая краснуха), действующие в периоды повышенной чувствительности гаметогенеза и эмбриогенеза; 2) профессиональные вредности; 3) вредные привычки и различные отравления; 4) лучистая энергия; 5) бесконтрольный прием лекарственных препаратов; 60 эндокринные расстройства у родителей; 7) возраст матери; 8) частые аборты; 9) питание матери во время беременности. Вирусы, химические канцерогены, ионизирующие воздействия могут вызывать изменения генома (мутации), которые приводят к различным врожденным заболеваниям, а именно: - поражение генетического аппарата половой клетки приводит к наследственной патологии; - при изменениях генетического аппарата соматических клеток возникают злокачественные опухоли, аутоаллергические процессы, патология сосудов, усиливаются процессы старения. Вредное действие курения 1. Установлено, что у мужчин, выкуривающих более 20 сигарет в сутки, резко снижается подвижность сперматозоидов; восстановление их активности происходит только через несколько месяцев после полного прекращения курения. 2. У курящих женщин смертность новорожденных в 1,5 раза выше, роды наступают на неделю раньше, чем у некурящих. У детей наблюдается снижение показателей роста, подверженность респираторным и другим заболеваниям. 3. Механизмы негативных эффектов: - ухудшение аппетита беременной женщины; - затруднение поступления питательных веществ через плаценту из-за сосудосуживающего действия никотина; - прямое влияние на плод токсических продуктов табачного дыма и никотина; - снижение оксигенации фетальной крови из-за повышения содержания в крови угарного газа. Вредное действие алкоголя - «пьяное зачатие» (в состоянии опьянения родителей) приводит к увеличению числа мертворожденных и недоношенных детей; - злоупотребление алкоголем женщиной во время беременности вызывает учащение самопроизвольных абортов, преждевременных родов; нарушает психическое и физическое развитие плода и ребенка, в частности провоцирует развитие врожденных пороков сердца. Механизмы негативных эффектов: мембранотоксическое, гипотоксическое, нейромедиаторное, ангиопатическое, метаболическое (молекулярное действие, в частности, нарушение обмена фолиевой кислоты и синтеза ДНК, синтеза белка и размножения клеток. У детей с отягощенной алкогольной наследственностью наблюдается склонность к психическим нарушениям и алкоголизму, а в последующих поколениях – психическое недоразвитие, вплоть до проявлений дебильности и идиотизма. Действие лекарственных веществ Установлено, что вредным действием на развитие эмбриона и плода обладают антибластические препараты, антиметаболиты, сульфаниламиды, антибиотики аминогликозидного ряда, гипогликемические (антидиабетические) сульфаниламиды, гормональные препараты, тиреостатические и наркотические вещества, антикоагулянты и другие препараты. Характер повреждающего действия часто зависит от стадии развития зародыша в момент приема. Некоторые из лекарств обладают тропным действием, вызывая специфические нарушения в развитии плода. Так, применение экстрогенов при явлениях угрожающего аборта вызывает у плодов мужского пола развитие признаков псевдогермафродизма, а у девочек – аденоз влагалища и предрасположенность к воздействию новообразований влагалища и шейки матки. Эндокринные расстройства у родителей, особенно у женщин, обусловливают изменения обменных процессов в организме и вызывают значительные нарушения гаметогенеза и эмбриогенеза. Наибольшее значение из эндокринных расстройств матери имеют сахарный диабет, патология щитовидной железы, патология надпочечников. Возраст матери. С возрастом матери увеличивается число хромосомных аномалий, связанных с неправильным расхождением хромосом в процессе редукционного деления. Риск подобных нарушений повышается у матерей старше 40 лет. Одной из распространенных причин бесплодия женщин и врожденных уродств у детей являются частые аборты, которые приводят к ·атрофии слизистой матки; ·развитию воспалительных и склеротических изменений в матке, что ведет к нарушению имплантации яйца, а затем – к нарушению формирования плаценты. Питание матери. Дефицит пищевых веществ в питании тем неблагоприятней, чем менее зрелым является организм и чем выше интенсивность роста. Так, белковая недостаточность в организме матери сказывается не только на показателях общего физического развития плода, но и на развитии мозга. Дети, испытывающие недостаток белка на протяжении первых 3 лет жизни (период интенсивного формирования мозга), резко отстают в интеллектуальном развитии. Эти последствия обычно не удается купировать в последующие годы жизни. Не должно быть также дефицита витаминов и микроэлементов в пищевом рационе матери. С другой стороны, избыточное питание в эмбриональном периоде способствует формированию в первые месяцы и годы жизни повышенного числа жировых клеток и предрасположенность к ожирению. Видимо, большая вероятность состояния гиповитаминоза у матери в зимне-весенний период может объяснять тот факт, что, если на него приходится прогенез и ранний эмбриогенез плода, число врожденных аномалий выше (это дети, рождающиеся в осенне-зимний период). Нарушение гестационной доминанты (доминанты беременности) Это нарушение может возникать у женщин при неожиданной (непланируемой) беременности или нежелании иметь детей. Его последствия: - замедление созревания плода и дальнейшего развития ребенка с ослаблением активности многих функциональных систем. Понятие наследственной патологии Заболевания, связанные с поражением генетического аппарата половой клетки, могут проявляться в виде наследственных болезней или болезней с наследственным предрасположением и передаются от поколения к поколению. Характерной особенностью наследственной болезни является то, что дефект генетического аппарата проявляется при воздействии на организм нормальных, обычных факторов окружающей среды. (Пример – энзимопатии: фенилкетонурия, алкаптонурия, галактоземия и др.). Наследственные предрасположения реализуются только при действии на организм патогенных факторов внешней среды. (Примером может быть гипогаммаглобуменемия, котораяпроявляется в тяжелом течении всех инфекций). Развитие болезни в таких случаях детерминируется как генетическими, так и экзогенными факторами. Такие заболевания называются мультифакториальными (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь 12-перстной кишки, ишемическая болезнь сердца и др.) В целом в зависимости от роли наследственности и среды можно выделить следующие группы болезней: собственно наследственные болезни; болезни генетической предрасположенности (мультифакториальные); болезни, возникновение которых определяется только факторами внешней среды (травматические повреждения, инфекционнные заболевания), а индивидуальные особенности человека влияют в той или иной степени на их развитие и выраженность. Основные методы изучения наследственной патологии
h=% сходства у ОБ - % сходства у ДБ 100%-%сходства у ДБ где h= 1 – проявление признака обусловлено наследственностью, при h= 0 – появление признака обусловлено средовыми факторами, ОБ – однояйцевые близнецы, ДБ – двуяйцевые.
Функциональные особенности белка определяют пути реализации наследственных признаков в онтогенезе. В настоящее время в зависимости от того, какую функцию выполняют мутантные белки в организме, считают, что наследственные заболевания могут реализоваться по следующим путям.
Так, например, развитие серповидноклеточной анемии обусловлено тем, что при генотипе «SS» в цепи глобина глютаминовая кислота, несущая отрицательный заряд, заменяется нейтральным валином. Молекулы «мутантного» гемоглобина при восстановлении теряют заряд и лишаются способности ко взаимному отталкиванию. В силу этого образуются кристаллоподобные структуры, эритроциты деформируются, возникают стазы, интенсивный гемолиз эритроцитов, тромбозы, инфаркты.
Мутантный ген ведет к нарушению образования фермента и развитию наследственного нарушения обмена веществ. При этом наблюдается дефицит синтеза жизненно важных молекул и избыточная продукция определенных метаболитов – непосредственных и отдаленных субстратов блокируемых реакций. К таким заболеваниям относятся фенилкетонурия, галактоземия, различные формы гликогенозов и т.д. Диагностика наследственных метаболических аберраций основывается на биохимических показателях. Переход от обнаружения патологического метаболита к выявлению дефектного фермента при этих заболеваниях существенно повышает точность исследований и диагностики.
К этому типу заболеваний относятся кретинизм, вирилизация у девочек и раннее половое созревание у мальчиков. · Наследственный кретинизм возникает в результате блокады йодного-аминокислотного обмена на почве инактивации или отсутствие ферментов, обеспечивающих синтез тироксина. · Следующие виды патологии возникают на почве нарушения синтеза кортизона и накопления его предшественников. Как известно, функция коры надпочечников и синтез кортизола регулируется передней долей гипофиза через АКТГ. Нормальное или повышенное содержание кортизона в крови тормозит выделение АКТГ, а при падении уровня кортизола в крови выделение АКТГ усиливается до тех пор, пока стимуляция коры надпочечников под действием АКТГ не приблизит уровень кортизола в крови к норме. Но так как в результате наследственных блокад синтеза кортизола обратная связь коры надпочечников с передней долей гипофиза нарушается. Стимуляция коры надпочечников не прекращается и ведет к накоплению больших количеств предшественников кортизола, которые вызывают различные заболевания. Так, блокада 17-гидроксилазы и 21-гидроксилазы ведет к избыточному накоплению андрогенных гормонов, что у девочек способствует развитию женского псевдогермафродитизма, а у мальчиков в возрасте 2-5 лет происходит ранняя маскулинизация. Если блокада синтеза кортизола обусловлена неактивностью фермента ІІ-гидроксилазы, то образуется большое количество гипертензирующих стероидов, которые обусловливают развитие гипертонии или сочетание вирилизации с гипертонией. Профилактика и лечение наследственных заболеваний Профилактика и лечение наследственных заболеваний основываются на ранней диагностике их и хорошем знании путей реализации и патогенеза наследственных дефектов. Медико-генетические консультации при наличии подготовленных специалистов-генетиков, цитогенетической и биохимической лабораторий смогут обеспечивать раннюю диагностику наследственных заболеваний. Ранняя диагностика может быть пренатальной и постнатальной. - Пренатальная диагностика осуществляется путем амниоцентеза, прямых и непрямых исследований плода. Трансабдоминальный аминоцентез позволяет на 13-15 неделях беременности получать амниотическую жидкость и производить биохимический и кариологический анализ содержащихся в ней клеток. Эмбриона. При обнаружении патологии можно прервать беременность. - Ранняя постнатальная диагностика основана на цитогенетическом и биохимическом исследованиях новорожденного и его выделений и позволяет назначать патогенетическую терапию. Методы лечения І. Воздействие на фенотип. Это патогенетическое лечение, позволяющее избежать тяжелых проявлений наследственных болезней. Повреждение же генетического аппарата сохраняется и передается по наследству. 1) Диетотерапия–это исключение из диеты веществ, которые в результате наследственной патологии приводят к образованию токсических продуктов. Например, при фенилкетонурии исключение из фенилаланина предупреждает развитие фенилпировиноградной олигофрении. Исключение из диеты молока при галактоземии способствует нормальному развитию ребенка. Частые приемы пищи малыми порциями резко улучшают течение гликогенозов. 2) Заместительная терапия – при эндокринных наследственных заболеваниях, начатая в ранние сроки, значительно устраняет патологические проявления при кретинизме, адрено-генитальном синдроме. 3) Элиминационная терапия – терапия, направленная на выведение из организма токсических веществ. При гепатолентикулярной дегенерации назначение тионитарной кислоты обеспечивает выведение из организма меди и предупреждает поражение печени и мозга. 4) При морфологических дефектах применяются хирургические методы лечения – это корректирующая, но по сути симптоматическая терапия. ІІ. Воздействие на генотип. Это этиотропное лечение, которое требует использования генной инженерии. Направления поиска при разработке радикального лечения: - исправление дефекта с помощью обратной мутации; - замена дефектного гена нормальным. 8. РОЛЬ КОНСТИТУЦИИ В ПАТОЛОГИИ Конституция человека играет важную роль в предрасположенности к развитию различных форм патологии. Конституция – это совокупность относительно устойчивых структурных и функциональных особенностей, оказывающих влияние на реактивность организма и его сопротивляемость к действию болезнетворных факторов. Классификация типов конституции Единой классификации конституциональных типов не существует. Предложены несколько классификаций. В нашей стране наиболее популярна классификация типов конституции по Черноруцкому М.В. Согласно этой классификации различают 3 основные типа: астеники, нормостеники, гиперстеники. Астенический тип характеризуется преобладанием продольных размеров над поперечными: - относительно короткое туловище, длинные конечности; - плоская длинная грудная клетка с острым эпигастральным углом; - узкие плечи, длинная шея, небольшой объем живота. Для гиперстеников характерно преобладание поперечных размеров тела: - относительно длинное туловище и короткие конечности; - короткая шея, широкая короткая грудная клетка с увеличенным переднезадним размером; - большой, часто выступающий вперед живот. У нормостеников наблюдается пропорциональное телосложение: - широкий плечевой пояс, выпуклая грудная клетка; - хорошо развитая мускулатура. Таблица Особенности обмена веществ и предрасположенность к заболеваниям у лиц с различными типами конституции (по Черноруцкому М.В.)
Классификация конституциональных типов по Сиго: дыхательный, пищеварительный, церебральный, мышечный, в зависимости от преимущественного развития соответствующей системы. Классификация конституциональных типов по Кретчмеру: пикнический, астенический и атлетический. Пикнический тип характеризуется избыточным отложением жира, большим животом, астенический - высоким ростом, худощавым телосложением, длинными конечностями, а атлетический – хорошо развитой мускулатурой. Классификация различных типов высшей нервной деятельности была предложена И.П. Павловым. Эта классификация основана на характеристике освойств основных нервных процессов (возбуждения и торможения): силе, уравновешенности и подвижности. Различают 4 типа высшей нервной деятельности: - сильный, неуравновешенный; - сильный, уравновешенный, подвижный; - сильный, уравновешенный, инертный; - слабый. |