Ответы к госэкзамену по терапии для терапевтов 2008. Ответы к государственному экзамену по внутренним болезням
 Скачать 4.53 Mb.
|
|
Острые лейкозы (ОЛ) – гетерогенная группа опухолевых заболеваний, при которых бластами (морфологически незрелыми клетками) поражается костный мозг с вытеснением нормальных элементов кроветворения и инфильтрируются внутренние органы. Эпидемиология: заболеваемость 5 на 100 тыс. ежегодно. Этиология достоверна неизвестна, предрасполагающие факторы: а) ионизирующее излучение (частота возникновения ОЛ прямо пропорциональна дозе облучения) б) химиотерапия и лучевая терапия других опухолей в) курение (возможная причина 20% всех лейкозов) г) химические агенты (бензол, летучие органические растворители, левомицетин, бутадион) д) вирус Т-клеточной лейкемии – лимфомы человека е) врожденные заболевания с повышенной хромосомной нестабильностью (болезнь Дауна, синдром Блума) ж) Т-клеточный вирус 1-ого типа е) накопление в организме метаболитов триптофана и тирозина (обменная теория) Патогенез ОЛ: Мутация в генетическом материале кроветворной клетки и ее размножение с образованием опухолевого клона диссеминация опухолевых клеток (метастазирование по кроветворной системе) распад бластных клеток с повышением мочевой кислоты в сыворотке (вторичная гиперурикемия), их пролиферация: а) в костном мозге с угнетением нормального кроветворения и развитием гранулоцитопении, анемии, тробмоцитопении б) экстрамедуллярно в ЦНС, печени, селезенке, л.у., других органах В результате повышенной изменчивости хромосом периодически наблюдается опухолевая прогрессия – образование новых субклассов бластов, из-за которых изменяются свойства опухоли в сторону большей агрессивности. ФАБ-классификация ОЛ. В основу положены внешний вид, цитохимические и генетические особенности, иммунофенотип бластных клеток: а) нелимфобластные (миелоидные) лейкозы – 8 типов (М0-М7) б) лимфобластные лейкозы – 3 типа (L1-L3) в) миелопоэтические дисплазии – 4 типа Клинические проявления для всех видов острого лейкоза одинаковы: а) начальная стадия - начало заболевания острое (с высокой температурой тела, выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, при глотании, в животе и т.д.) или медленное (с нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением л.у., небольшими геморрагиями на коже) б) стадия развернутой клинической картины – ряд синдромов («барометров лейкоза»): 1) гиперпластический синдром – обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей: безболезненное увеличение л.у., миндалин, печени, селезенки; гиперплазия десен и развитие язвенно-некротического стоматита; субпериостальные лейкемические инфильтраты (выраженная болезненность костей при поколачивании); лейкемиды на коже (лейкозные инфильтраты в виде распространенных красновато-синеватых папулообразных бляшек); болезненная инфильтрация яичек; нейролейкемия 2) геморрагический синдром - обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности стенки сосудов, нарушением коагуляционной активности крови в связи с дефицитом свертывающих факторов, повышение фибринолитической активности крови: обширные внутрикожные кровоизлияния, носовые, желудочные, кишечные, почечные, легочные, маточные, внутрицеребральные кровотечения 3) анемический синдром – обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией и кровотечением 4) интоксикационный синдром – характеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, проливными потами ночью, головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, тошнотой и рвотой. 5) иммунодефицитный синдром – обусловлен гранулоцитопенией и интоксикацией; характерны тяжелые инфекционные заболевания (пневмонии и др. инфекции вплоть до сепсиса) Диагностика острых лейкозов: 1. ОАК: нормохромная нормоцитарная анемия; различное количество лейкоцитов (от 5*109/л до 200*109/л), нейтропения (не зависит от количества лейкоцитов), абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения; «лейкемичекий провал» - присутствие бластов, зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных; при ОМЛ – азурофильные гранулы и палочки Ауэра. 2. Миелограмма: увеличение содержания бластных клеток с различной морфологией (в зависимости от типа ОЛ) более 5% и вплоть до тотального бластоза; угнетение красного ростка кроветворения; мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно + цитохимическое исследование (при ОЛЛ – положительная ШИК-реакция, при ОМЛ – положительная миелопероксидазная реакция) + иммунофенотипирование бластов (определение CD-маркеров) + цитогенетическое исследование (определение хромосомных аномалий). 3. Исследование ликвора: повышенный цитоз за счет бластов при нейролейкемии 4. Рентгенограмма органов грудной клетки: расширение тени средостения за счет увеличения внутригрудных л.у., лейкемиды в легких. 5. УЗИ органов брюшной полости: увеличение печени и селезенки; очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах и др. исследования по показаниям Лечение ОЛ: 1) основной принцип лечения – максимально полное удаление лейкозных клеток на всех этапах При ОЛ есть 2 популяции клеток – пролиферирующая (находится в митотической фазе цикла, на нее действует полихимиотерапия) и непролиферирующая. Терапия должна быть интенсивной, длительной, сочетать циклоспецифические и циклонеспецифические препараты с целью достижения стабильной ремиссии (5 лет и >). 2) терапия ОЛЛ: программа CALGB: курс I – индукция ремиссии (4 нед); курс II – ранняя интенсификация (4 нед); курс III – ЦНС-профилактика и межкурсовая поддерживающая терапия (12 нед); курс IV – поздняя интенсификация (8 нед); курс V – длительная поддерживающая терапия (до 24 месяцев от момента установления диагноза) При рецидиве или рефрактерных формах используют специальные схемы – 5-дневная RACOP, COAP, COMP, а затем основная схема. Другие препараты, применяемые для лечения ОЛ: а) алкилирующие соединения, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: циклофосфан б) антиметаболиты – предшественники нуклеиновых кислот: 6-меркаптопурин, метотрексат в) антимитотические средства – блокируют митоз в стадии метафазы путём денатурации тубулина: винкристин г) противоопухолевые АБ – антрациклины, подавляют синтез ДНК и РНК: рубомицин д) ферменты: L-аспарагиназа (разрушает L-аспарагин, т.к. у бластов в нём повышенная потребность) е) ГКС: преднизолон 3) терапия ОМЛ: «7+3»: цитозин-арабинозид 7 дней, затем даунорубицин 3 дня 4) на фоне полихимиотерапии обязательна терапия прикрытия: АБ; дезинтоксикация, включая гемосорбцию, плазмаферез; заместительная компонентная терапия при глубокой цитопении (переливание эритроцитарной массы, тромбоцитов); аллопуринол (из-за массивного клеточного распада); растворы АК и жировые эмульсии; профилактика вирусных и грибковых осложнений и др. 5) трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга показана при рецидивах или невозможности достичь стойкой ремиссии 58. Хронический миелолейкоз: этиология, патогенез, клиника, диагностика, принципы лечения Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводит к расширению ростков кроветворения, представленных преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Закономерным исходом ХМЛ является бластный криз. Эпидемиология: 20% всех лейкозов, на 3-ем месте по распространенности после острых лейкозов и ХЛЛ. Клеточный субстрат ХМЛ: преимущественно гранулоциты (в основном нейтрофилы). Этиология ХМЛ – достоверно доказана роль в возникновении ХМЛ: а) ионизирующего излучения (пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию) б) химических агентов (бензол и др. органические растворители) Патогенез ХМЛ: 1. Перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малой терминальной части длинного плеча 9 хромосомы на хромосому 22 с образованием Рh-хромосомы («филадельфийской» - диагностический признак для ХМЛ) 2. На длинном плече хромосомы 9 расположен протоонкоген ABL, кодирующий образование белка семейства тирозинпротеинкиназ; при транслокации часть протоонкогена переносится на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR; в результате этого слияния на хромосоме 22 образуется ген BCR-ABL, который кодирует химерный белок, имеющий более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип. 3. Активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации. Клиника и диагностика ХМЛ: а) начальная стадия – ХМЛ практически не выявляется (при случайном исследовании ОАК можно выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует б) стадия акселерации (развернутая стадия): - появляется быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела - тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу); возможны инфаркты селезенки с отрыми болями - печень слабо увеличена - л/у практически не увеличены - геморрагический синдром обычно отсутствует - в легких – пневмония, связанная с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией Диагностика: 1) ОАК – нормохромная анемия средней степени тяжести, лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного – моноцитов, присутствие всех форм нейтрофилов (миелобластов, промиелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядерных, лейкемический провал отсутствует), тромбоциты умеренно снижены, СОЭ ускорено 2) миелограмма - увеличение числа мегакариоцитов, процента незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме – 3-4 : 1); снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед; Ph-хромосома в кроветворных клетка миелоидного ряда 3) БАК - увеличение витамина В12 в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), значительное повышение ЛДГ. в) терминальная стадия (бластный криз) – характерно появление в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений, в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают: - ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного - увеличение селезенки и в меньшей степени печени - дистрофические изменения внутренних органов - рефрактерность к проводимой терапии - геморрагический синдром - частые инфекционные осложнения и др. проявления острого лейкоза Лечение ХМЛ: 1. Химиотерапия: В лечении ХМЛ применяются ряд препаратов: а) миелосан (бусульфан, милеран) – алкилирующий препарат, использовался в лечении ХМЛ первым; б) гидроксимочевина (литалир) - ингибитор рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК; в) α-интерферон – позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В12; г) цитозар - пиримидиновый нуклеозид, активный метаболит которого угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток; д) рубомицин-антрациклин В настоящее время фазу акселерации и терминальную фазу применяют схему 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар) каждые 1,5-2 месяца. Новые препараты в терапии ХМЛ: а) гомохаррингтонин – синтетический аналог китайского растительного алкалоида б) децитабин – ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза) в) полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) + IFNα г) топотекан – ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК д) ГМ-КСФ + IFNα е) ингибитор мутантной тирозинкиназы Гливек (иматиниб мозилат) – соединяесь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы, он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных 2. Лучевая терапия: показана при резко выраженной спленомегалии и перисплените, при экстрамедуллярных опухолевых образованиях, угрожающих жизни больного 3. При угрозе разрыва селезенки показана спленэктомия. 4. В период клинико-гематологической ремиссии показана трансплантация костного мозга. 59. Хронический лимфолейкоз: этиология, патогенез, клинические варианты, диагностика, осложнения, принципы лечения. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов. Эпидемиология: около 30% всех лейкозов; заболеваемость 2,7 на 100 тыс.; болеют в основном пожилые; в 95% случаев клеточный субстрат представлен В-лимфоцитами, в 5% - Т-лимфоцитами Этиология ХЛЛ: 1) ретровирусы – их роль в развитии ХЛЛ сегодня уже очевидна 2) наследственная предрасположенность (хромосомные аномалии, обнаруживаются в 100% случаев; наиболее характерны трисомия 12, делеция длинного плеча 13 хромосомы, избыток генетического материала в 14 хромосоме и др.) В настоящее время развитие ХЛЛ не ассоциируется с воздействием ионизирующего излучения, лекарств, химических веществ. Патогенез В-клеточного ХЛЛ (как наиболее частой формы): 1. Возникновение патологического клона клеток-предшественниц, дифференцирующихся только по В-лимфоцитарному пути, вследствие воздействия вирусов или спонтанных генетических мутаций 2. Развитие патологического клона клеток по законам опухолевой прогрессии, но значительно медленнее и менее агрессивно, чем при остром лейкозе, с преобладанием зрелых лимфоцитов, накапливающихся вначале в лимфатических узлах, далее – в лимфоидных тканях, печени, селезенки, костном мозге. 3. Прогрессирующая лимфоцитарная инфильтрация костного мозга, приводящая к нарушениям гемопоэза (анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении), продукции иммуноглобулинов, возникновению аутоиммунных конфликтов (из-за неполноценности лимфоцитов патологического клона). Клинические проявления и диагностика ХЛЛ: а) начальный период: - общее состояние удовлетворительное, жалобы на небольшую слабость, потливость, частые простудные заболевания - небольшое увеличение л.у. (в первую очередь – шейных, затем подмышечных, остальные л.у. увеличиваются в развернутой стадии заболевания); л.у. эластично-тестотваты, безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются Диагностика: лейкоцитоз 10-30*109/л, не имеющий тенденции к увеличению; абсолютный лимфоцитоз до 60-80% б) период выраженных клинических проявлений: - жалобы на резко выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела - выраженная лимфаденопатия (увеличены практически все группы периферических л.у. в различной степени – от горошины до куринового яйца); л.у. эластично-тестоватые, безболезненные, не спаяны между собой и с кожей - неспецифические поражения кожи (обострения ранее существовавших болезней – экземы, псориаза; опоясывающий герпес, иногда генерализованного характера; крапивница, нейродермит; грибковые поражения) - проявления лейкемической инфильтрации внутренних органов: - значительно увеличенная селезенка (но меньше, чем при ХМЛ), плотная селезенка с гладкой поверхностью, реже – увеличенная печень с загругленным плотноватым краем и гладкой поверхностью - язвенное поражение желудка, ДПК, желудочно-кишечные кровотечения, синдром мальабсорбции (из-за лейкемической инфильтрации слизистой ЖКТ) - очаговые (клинически не проявляются) или диффузные диссеменированные (клинически – одышка, кашель, кровохарканье, крепитация над всей поверхностью легких) инфильтраты в легких; фибринозный или экссудативный плеврит; частые инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания - очаговые поражения миокарда (клинически не проявляются) или миокардиодистрофия; повышение проницаемости сосудов различного калибра - поражение почек с умеренной протеинурией, реже микрогематурией без нарушения их функции - приапизм у мужчин (длительная и болезненная эрекция из-за лейкемической инфильтрации кавернозных тел) - нейролейкемия с развитием менингита, менингоэнцефалита, параличей и даже комы Диагностика: 1) ОАК: лейкоцитоз (50-200*109/л), резкий лимфоцитоз периферической хрови (10*109/л и более при норме < 4,5*109/л); в лейкоцитарной формуле лимфоцитов 80-90%, преимущественно зрелых (размеры 10-12 мкм, форма округлая или овальная, ядро расположено экцентрично, хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая); тени Боткина-Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов); нормохромная нормоцитарная анемия; тромбоцитопения; увеличение СОЭ 2) миелограмма: выраженная лимфоидная инфильтрация (более 30% лимфоцитов от общего числа миелоцитов), значительное уменьшение гранулоцитов 3) пункция л.у. – проводится в трудных дифференциально-диагностических случаях; пунктат состоит из преимущественно зрелых малых лимфоцитов 4) пункция селезенки – выполняется при алейкемическом лимфолейкозе, протекающем без увеличения л.у. и без четких морфологических проявлений ХЛЛ в стернальном пунктате), главным образом при доминировании в клинической картине спленомегалии; характерно значительное увеличение количества лимфоцитов и пролимоцитов 5) ОАМ: протеинурия, нерезко выраженная микрогематурия 6) БАК: гипогаммаглобулинемия, которая усугубляется по мере прогрессирования процесса; гипоальбуминемия; изменения ферментов печени 7) иммунологический анализ крови и иммунотипирование: определение В- или Т-клеточной формы ХЛЛ; снижение содержания в крови IgG и особенно IgA и IgM; цитогенетическое и цитохимическое исследование лимфоцитов 8) методы инструментальной диагностики (УЗИ, КТ и др.) для выявления поражения внутренних органов. |