Ответы к госэкзамену по терапии для терапевтов 2008. Ответы к государственному экзамену по внутренним болезням
 Скачать 4.53 Mb.
|
КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ183. Роль исследования системы HLA-антигенов в диагностике внутренних болезней. МНС (Major Histocompatibility Complex - главный комплекс гистосовместимости, у человека он же HLA - Human Leukocyte Antigen – человеческий лейкоцитарный антиген) – трансплантационные (тканевые) АГ, выполняющие ряд функций: 1) участвуют в межклеточных взаимодействиях при реализации иммунного ответа, т.е.с помощью молекул HLA осуществляется презентация чужеродного АГ для последующего распознавания Т-клеточным антигенраспознающим рецептором 2) определяют иммунологическую реакктивность организма в целом – обусловлена существованием в HLA-регионе специального гена иммунного ответа (Ir -гена), наличие которого определяет способность данного организма развивать иммунный ответ на конкретный АГ; эта же функция HLA-региона связана с предрасположенностью к ряду заболеваний. Обозначение HLA-специфичностей включает три компонента: 1) аббревиатуру всей системы; 2) локус, содержащий данную специфичность; 3) номер антигена (например HLA-B12). В том случае, когда генетическая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточнена, перед его порядковым номером ставят символ "w" (workshop). Гены HLA-системы расположены на коротком плече хромосомы 6 и разделены на три группы: класс I, класс II и класс III; также сгруппированы и молекулы (антигены), которые контролируются этими генами. Взаимосвязь АГ HLA с предрасположенностью к ряду заболеваний. В процессе изучения АГ системы HLA установлена достоверная связь между развитием болезней и локусами А, В HLA-1 и DR HLA-2. Для объяснения механизмов включения продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеваний выдвинуто несколько гипотез: а) рецепторная гипотеза – определенные АГ системы HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку б) гипотеза молекулярной "мимикрии" – некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности, идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина, поэтому развивается толерантность к данным микроорганизмам, не происходит их распознавание иммунной системой и развивается заболевание в) гипотеза о модификации (изменении) собственных АГ - модифицированный аутологичныи АГ распознается иммунной системой как чужеродный, что приводит к срыву толерантности г) гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям – приводит к нарушению селекции антигенных детерминант, наличию "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушению Т-лимфоцит-опосредованной супрессии д) гипотеза о влиянии "неклассических" HLA-генов, картирующихся в пределах МНС - гены HSP, недостаточность С4а и С2 ассоциируется с СКВ и пиогенной инфекцией и др. Ряд ревматических заболеваний (болезнь Бехтерева, синдром Рейтера, РА) имеют общий генетический маркер- HLA-B27, ряд аутоиммунных поражений связано с аллелями HLA DR2, DR3, DR4 (синдром Гудпасчера, целиакия, зоб Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая миастения, вульгарный псориаз, СКВ, витилиго, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка и др.) и т.д. Определение HLA-фенотипа. На мембране клеток организма присутствуют продукты генов всех локусов, размещенных на обеих нитях 6-й хромосомы. У человека два гаплотипа и каждая клетка организма несет на себе диплоидный набор АГ HLA, один из которых кодируется HLA-генами матери, а другой – отца (половые клетки – исключение, содержат только по одному гаплотипу). HLA-фенотип – АГ гистосовместимости, выявляемые на клетках конкретного человека. Определение HLA-фенотипа позволяет установить предрасположенность к ряду заболеваний. Как правило, фенотипируются лимфоциты периферической крови. Т.к. в данном случае неизвестно, какие именно HLA-АГ каким из двух гаплотипов родителей кодируются, производят типирование родителей, устанавливают гаплотипы обследуемого, а затем записывают HLA-фенотип, соблюдая числовой порядок HLA-антигенов (например, HLA-фенотип- А 1,2; В5,12; DR2,5; DQ3,4 и др.) Для фенотипирования используют лимфоцитотоксический тест - основан на способности анти-НLA-АТ в присутствии комплемента разрушать лимфоциты, несущие соответствующие антигенные детерминанты; гибель клеток демонстрируется при помощи добавления трипанового синего, мертвые клетки окрашиваются и под микроскопом считаются или его модификацию - микролимфоцитотоксический тест (в настоящее время заменяет лимфоцитотоксический тест). Также могут применяться методы ДНК-гибридизации, ПЦР (чаще в научных исследованиях). 184. Патогенетическая (базисная) терапия аутоиммунных заболеваний. Иммунокорректоры. Учитывая патогенез большинства аутоиммунных заболеваний, для их лечения используется базисная терапия, заключающаяся в большинстве случаев в применении иммуносупрессивных препаратов в следующей последовательности: ГКС – цитостатики – различные методы экстракорпоральной детоксикации. Иммуносупрессия — это воздействие на иммунную систему, направленное на подавление или удаление антител и/или лимфоцитов, специфически реагирующих на алло- или аутоантигены. 1. ГКС – в основе их противовосполительного и иммуномодулирующего эффекта - классический «геномный» механизм, основанный на взаимодействии ГКС с факторами транскрипции, регулирующими гены цитокинов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др; на клеточном уровне ГКС подавляют преимущественно Т-хелперный иммунный ответ. В частности, ГКС подавляют: а) продукцию провоспалительных цитокинов; б) индуцибельную фосфолипазу А2; в) индуцибельные циклооксигеназу и синтетазу NO; д) адгезивные молекулы, усиливает: а) продукцию ИЛ-10; б) экспрессию антагониста рецептора ИЛ-1 и др. В зависимости от дозы эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях (в низких концентрациях реализуется геномный механизм, при назначении высоких и сверхвысоких доз – как геномный, так и негеномный: изменение физико–химических свойств биомембран, подавление экспрессии рецепторов, регуляция активации лимфоцитов, ингибиция синтеза ФНО и др. механизмы). 2. Цитостатики – оказывают иммуносупрессивное действие по следующим механизмам: а) подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-хелперами (циклоспорин, FK-506 / такролимус). б) подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии (микофенолат мофетил – действует селективно в лимфоцитах, азатиоприн – действует неселективно на все пролиферирующие клетки) в) подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора (моноклональные анти-CD3-антитела) г) нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления его связывания с рецепторами к ИЛ-2 (рапамицин) д) множественный механизм воздействия (ГКС, поликлональные антилимфоцитарные глобулины) е) подавление гликолизации адгезивных молекул – интегринов и селектинов (микофенолат мофетил) ж) подавление тирозинкиназ, ассоциирующихся с Т-клеточными распознающими рецепторами или с цитокинами (лефлюнамид) Для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов: 1) иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект, который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат 2) неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (нефротоксичность циклоспорина или FK-506 и т.д.) – необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной терапи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии. 3) неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита с последующим возникновением инфекционных осложнений или опухолей. 3. Экстракорпоральная детоксикация – плазмаферез – улучает функцию ретикулоэндотелиальной системы, позволяет удалить АТ, ЦИК и воспалительные медиаторы из кровяного русла, обладает иммуномодулирующим эффектом. Иммунокоррекция делится на: а) иммуностимуляцию - способ активации иммунитета (специфическая - активация определенного клона иммунокомпетентных клеток и неспецифическая – общее усиление иммунной защиты); показана при первичных и вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути, пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном лечении больных с онкопатологией. б) иммуномодуляцию - система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию; показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напряжение либо максимальные физические нагрузки, лицам с синдромом повышенной усталости. Основные группы иммунокорректоров: I. Продукты физиологического происхождения: 1. Препараты, полученные из тимуса: тимоптин, вилозен, тактивин 0,01% - 1 мл п/к по 1 мл на ночь 5-14 дней, тималин, тимостимулин - усиливают лимфопоэз, индуцируют дифференцировку Т-клеток, увеличивают их ответ на митогены, продукцию различных цитокинов 2. Препараты костномозгового происхождения: миелопид п/к по 1-2 ампуле (порошок растворяют в 1 мл физ. р-ра) через день, всего 3-5 инъекций - способствует ускорению созревания В-лимфоцитов в костном мозге, увеличивает количество клеток, вырабатывающих АТ, повышает общую резистентность организма, оказывает антистрессорное действие. 3. Препараты селезенки: спленин 2 мл в/м 1 раз/сут 20 дней, лейкомакс – нормализуют иммунную систему, повышают содержание Т-лимфоцитов, усиливают их способность к ответу на митогены и ГКС, снижают содержание ЦИК 4. Препараты иммуноглобулинов для в/в введения (ВВИГ): сандоглобулин, пентаглобин N, цитотек, иммуноглобулин антистафилококковый человеческий, комплексный иммуноглобулиновый препарат и др. - для заместительного лечения и для иммуномодуляции II. Продукты микробного происхождения: 1. Живые бактерии: БЦЖ 2. Экстракты: биостим, пицибанил, уроваксом 3. Лизаты: бронхомунал по 3,5 мг утром 10-30 дней в острой фазе, 10 дней в месяц для профилактики, IRS-19 по 2 впрыскивания аэрозоля в каждый носовой ход ежедневно до исчезновения симптомов инфекции, имудон, бронховаксом, риновак и др. 4. Липополисахариды: пирогенал, продигиозан – усиливают синтез АТ и фагоцитарную активность ряда клеток 5. Дрожжевые полисахариды: зимозан, нуклеинат натрия – стимуляторы лейкопоэза 6. Грибковые полисахариды: кестин, бестатин, лентинан, глюкан – повышают фагоцитарную активность ряда клеток, усиливают синтез АТ 7. Рибосомы + протеогликан: рибомунил по 3 таблетки натощак в первые 4 дня в течение 3 недель 1-го месяца лечения, а затем в первые 4 дня каждого из последующих 5 месяцев; содержит рибосомы бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (вакцинный препарат с иммуномодулирующей активностью) 8. Пробиотики: бластен, биоспорин, линекс – нормализуют, сохраняют и поддерживают физиологическое равновесие кишечной микрофлоры (местный иммунитет) III. Синтетические препараты: тимоген, ликопид, диуцифон, левамизол (декарис), кемантан, леакадин, полиоксидоний, гроприносин, изопринозин, неовир, циклоферон. IV. Витамины и антиоксидантные комплексы: Три-Ви, Три-Ви плюс, витамины А, С, Е и др. V. Растительные препараты: иммунофлам, дифур, бластофаг, манакс, иммунал, эхингин VI. Комплексные ферментные препараты: вобензим, флогензим по схемам в зависимости от заболевания (при РА – по 10 драже 3 раза/сут до года и более) – стимулируют фагоцитоз, разрушают ЦИК и отложившиеся в тканях иммунные комплексы, уменьшают повреждения, индуцированные комплементом за счет снижения активности последнего, нормализуют продукцию провосполительных цитокинов, регулируют экспрессию молекул адгезии и др. 185. Типы аллергических реакций. Нозологические формы, связанные с конкретными типами. Псевдоаллергия. Аллергия – проявления повышенной чувствительности иммунной системы организма к аллергену при повторном с ним контакте, клинически характеризующееся повреждением в первую очередь тех тканей организма, через которые проникает аллерген: слизистой оболочки бронхов, пищевого канала, носовой полости, кожи, конъюнктивы. Стадии аллергического процесса: 1. иммунная – от момента первичного контакта иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации 2. патохимическая – развивается при повторном контакте иммунной системы со специфическим аллергеном, характеризуется высвобождением большого количества биологически активных веществ 3. патофизиологическая – нарушение функционирования клеток и тканей организма под влиянием выделенных биологически активных веществ 4. клиническая – развитие клинических проявлений патофизиологичекой стадии Классификация реакций гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу: I тип - анафилактический – первичное попадание аллергена в организм --> захват аллергена антигенпредставляющими клетками (АПК – макрофаги и др.) --> процессинг АГ и презентация его Т-лимфоцитам-хелперам --> активация Т-хелперов, продукция ряда цитокинов (ИЛ-3, 4) --> превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие IgE, усиление пролиферации базофилов с увеличенным количеством рецепторов к Fc-фрагменту IgE на их поверхности --> фиксация IgE на тканевых базофилах и базофилах периферической крови --> повторное попадание аллергена, связывающегося с IgE --> дегрануляция базофилов с высвобождением ряда БАВ (тромбоцитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др.) --> повышение проницаемости МЦР, выход жидкости из сосудов с развитием отека, серозное воспаление, гиперсекреция слизи, спазм ГМК и др. Нозологические формы, связанные с I типом гиперчувствительности: БА, аллергические ринит, конъюнктивит, крапивница, ангионевротический отек, кожный зуд и др. II тип – цитотоксический – поступление АГ в организм (некоторых ЛС – АБ, сульфаниламидов, препаратов золота и др.) --> захват аллергена АПК --> процессинг АГ и презентация его Т-лимфоцитам-хелперам --> активация Т-хелперов, продукция ряда цитокинов --> превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие IgG (классы 1-3), IgM --> взаимодействие образованных АТ с измененными (под действием аллергена) антигенными детерминантами на поверхности клеток и внеклеточных структур организма --> запуск комплемент-зависимого или антителозависимого цитолиза клеток. Нозологические формы, связанные со II типом гиперчувствительности: аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный тиреоидит, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопения, гломерулонефрит, инфекционно-аллергические миокардит, гепатит, полиневрит и др. III тип – иммунокомплексный – поступление АГ в организм (чаще всего - хорошо растворимых белков при инъекциях сыворотки или плазмы крови, вакцинациях, укусах некоторых насекомых, опухолях и др.) --> захват аллергена АПК --> процессинг АГ и презентация его Т-лимфоцитам-хелперам --> активация Т-хелперов, продукция ряда цитокинов --> превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие преципитирующие IgM и IgG --> взаимодействие с вновь поступившими в кровь аллергенами --> формирование иммунных комплексов АГ-АТ --> циркуляция ИК в крови, отложение их в тканях и органах --> активация комплемента, высвождение лизосомальных ферментов, образование кининов, супероксидных радикалов, высвобождение гистамина, серотонина, повреждению эндотелия, агрегация тромбоцитов --> повреждение тканей. Нозологические формы, связанные со III типом гиперчувствительности: сывороточная болезнь, местные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические альвеолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), мембранозный гломерулонефрит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии, узелковый полиартериит и др. IV тип – реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) – поступление АГ в организм (АГ микроорганизмов, грибов, паразитов, вирусов; собственные, но измененные и чужеродные белки) --> захват и процессинг АГ АПК --> презентация АГ Т-лимфоцитам-хлеперам --> активация Т-лимфоцитов – киллеров (цитотоксических лимфоцитов) в месте внедрения АГ, образование Т-лимфоцитов памяти и их циркуляция в крови --> повторное поступление в организм аллергена --> бласттрансформация Т-лимфоцитов памяти --> пролиферация большого количества цитотоксических лимфоцитов --> взаимодействие с поступившим вновь АГ с Т-клеточным разрушением носителя АГ, образованием и высвобождением ряда цитокинов, вовлечением в реакцию гранулоцитов, макрофагов --> повреждение тканей. Нозологические формы, связанные с IV типом гиперчувствительности: аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотрансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, протозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания (диффузный гломерулонефрит) и др. Псевдоаллергическая реакция - патологический процесс, клинически подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии своего развития. Механизмы псевдоаллергии: а) гистаминовый механизм – обусловлен увеличением концентрации гистамина в результате: 1) высвобождения гистамина под влиянием различных либераторов (неиммунной природы – ионы кальция, аминосахара бактериальной клетки, свободные радикалы, ацетилхолин, морфин, тубокурарин, рентгеноконтрастные вещества, психический и физический стресс и иммунной природы – ИЛ-1, 3, компоненты комплемента С5а, С3а, С4а, бактериальные липополихасахриды, гамма-интерферон и др.) 2) при нарушении механизмов инактивации гистамина (при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков, АБ) 3) при поступлении гистамина и других аминов с пищей 4) при усиленном образовании гистамина из гистидина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью (при дисбактериозе) б) механизм, обусловленный нарушением активации системы комплемента в) механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты 186. Диагностика аутоиммунных и аллергических заболеваний, иммунодефицитных состояний. Диагностика иммунодефицитных состояний: 1. ОАК с СОЭ, БАК с определением уровня С-реактивного белка 2. Оценка клеточного (Т-звена) иммунитета: количество популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8); соотношение CD4+/CD8+ клеток; кожные тесты с recall-антигенами (столбнячный и дифтерийный токсин, туберкулин, кандида, трихофитон, протей и стрептококк); оценка пролиферативной активности в реакции бласттрансформации с ФГА и др. 3. Оценка гуморального (В-звена) иммунитета: количество В-лимфоцитов (CD 19, CD20, CD23); уровень сывороточных Ig M, Ig G, Ig A, Ig E, секреторного Ig A. 4. Оценка системы фагоцитов: количество фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов; активность фагоцитоза; кислородзависимый метаболизм по НСТ-тесту. 5. Оценка системы комплемента: определение количеств С3 и С4; определение общего комплемента по СН50. При необходимости более глубокого изучения иммунного статуса определяют: 1. Количество и функцию ЕК-клеток (CD16/CD56) 2. АГ, к которым в организме человека обязана сохраняться иммунологическая память 3. HLA-фенотип 4. Продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, гамма-ИФН, альфа-ФНО, ИЛ-8, ИЛ-12) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13) 5. Наличие специфических аутоантител 6. Наличие специфической клеточной сенсибилизации 7. Наличие Т- и В-клеток с признаками активации (DR, CD25, CD71). Т.к. имммуная система функционирует комплексно на основе сочетанных функций многих подсистем, анализ иммунограммы должен проводиться согласно следующим рекомендациям: - полноценную информацию можно получить, проводя анализ иммунограммы в комплексе с оценкой клинической картины у данного пациента - комплексный анализ иммунограмм более информативен, чем оценка каждого показателя в отдельности - реальную информацию в иммунограмме несут только устойчивые выраженные сдвиги показателей - анализ иммунограммы в динамике более информативен как в диагностическом, так и в прогностическом отношении, чем однократно полученная иммунограмма; в подавляющем большинстве случаев анализ только одной иммунограммы дает возможность сделать лишь ориентировочные, а не безусловные выводы диагностического и прогностического характера - в заключении, составляемом на основании клинической картины и анализа иммунограммы, ведущим должен быть клинический диагноз - отсутствие сдвигов иммунограммы при наличии клинической картины воспалительного процесса должно трактоваться как атипичная реакция иммунной системы и является отягощающим признаком течения процесса - оценка иммунного статуса - не единственный, но один из важнейших этапов выявления болезней, в основе которых лежат нарушения в иммунной системе человека Последовательность этапов исследования для постановки диагноза иимунодефицитного состояния: |