Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
 Скачать 1.99 Mb.
|
|
Увеличение массы сердца происходит вследствие утолщения каждого мышечного волокна, что сопровождается изменением соотношения внутриклеточных структур. Объем клетки при этом увеличивается пропорционально кубу линейных размеров, а поверхность — пропорционально их квадрату, что приводит к уменьшению клеточной поверхности на единицу массы клетки. Известно, что через поверхность клетки происходит ее обмен с внеклеточной жидкостью — поглощение кислорода, питательных веществ, выведение продуктов метаболизма, обмен воды и электролитов. В силу перечисленных изменений возникают условия для ухудшения снабжения мышечного волокна, особенно его центральных отделов. Клеточная мембрана играет большую роль в проведении возбуждения и в сопряжении процессов возбуждения и сокращения, осуществляемом через тубулярную систему и саркоплазматический ретикулум. Поскольку рост этих образований при гипертрофии мышечного волокна также отстает, то создаются предпосылки для нарушения процессов сокращения и расслабления кардиомиоцитов: вследствие замедления выхода ионов кальция в миоплазму ухудшается сокращение, а в результате затруднения обратного транспорта ионов кальция в ретикулум — расслабление, иногда могут возникать локальные контрактуры отдельных кардиомиоцитов. При гипертрофии увеличение объема клетки происходит в большей степени, чем объема ядра. Способность ядра высокодифференцированной клетки к делению резко ограничена. При этом увеличиваются только линейные размеры ядер за счет увеличения числа хромосом, что сопровождается некоторым увеличением содержания ДНК. А так как роль ядра заключается в обеспечении белкового синтеза, а следовательно, и процессов восстановления внутриклеточных структур, то относительное уменьшение ядра может привести к нарушению синтеза белков и ухудшению пластического обеспечения клетки. В процессе развития гипертрофии масса митохондрий вначале увеличивается быстрее, чем масса сократительных белков, создавая условия для достаточного энергетического обеспечения и хорошей компенсации функции сердца. Однако в дальнейшем, по мере усугубления процесса, увеличение массы митохондрий начинает отставать от роста массы цитоплазмы. Митохондрии начинают работать с предельной нагрузкой, в них развиваются деструктивные изменения, снижается эффективность их работы, нарушается окислительное фосфорилирование. Это ведет к ухудшению энергетического обеспечения гипертрофированной клетки. Увеличение массы мышечных волокон зачастую не сопровождается адекватным увеличением капиллярной сети, особенно в случаях быстрого развития недостаточности сердца. Крупные венечные артерии также не обладают необходимым приспособительным ростом. Поэтому во время нагрузки ухудшается сосудистое обеспечение гипертрофированного миокарда. В гипертрофированном сердце нарушена структура вставочных дисков и z-полос, что имеет своим следствием изменение электрической активности миокарда, ухудшение координированности сокращения сердца в целом. При развитии гипертрофии миокарда в процесс обязательно вовлекается нервный аппарат сердца. Наблюдается усиленное функционирование внутрисердечных и экстракардиальных нервных элементов. Однако рост нервных окончаний отстает от роста массы сократительного миокарда. Происходит истощение нервных клеток; нарушаются трофические влияния, уменьшается содержание норадреналина в миокарде, что ведет к ухудшению его сократительных свойств, затруднению мобилизации его резервов. Следовательно, нарушается и регуляторное обеспечение сердца. Гипертрофированное сердце вследствие увеличения массы его сократительного и энергообеспечивающего аппарата способно длительное время выполнять значительно большую работу, чем сердце нормальное, сохраняя при этом нормальный метаболизм. Однако способность приспосабливаться к изменяющейся нагрузке, диапазон адаптационных возможностей у гипертрофированного сердца ограничены. Уменьшен функциональный резерв. Это делает гипертрофированное сердце в силу указанной выше несбалансированности внутриклеточных и тканевых структур более ранимым при различных неблагоприятных обстоятельствах. Длительная и интенсивная нагрузка на сердечное мышечное волокно ведет к его истощению и нарушению функции. При этом могут возникнуть нарушения сократительной функции мышечного волокна вследствие нарушения образования энергии митохондриями и нарушения использования энергии сократительным аппаратом. При разных формах недостаточности сердца один из этих патологических вариантов может преобладать, в частности при длительной гиперфункции сердца ведущим является нарушение использования энергии. При этом наряду с плохой сократимостью наблюдается затруднение расслабления мышечного волокна, возникновение мышечных локальных контрактур, а в дальнейшем — дистрофия и гибель кардиомиоцитов. Повышенная нагрузка неравномерно распределяется между различными группами мышечных волокон: более интенсивно функционирующие волокна быстрее выходят из строя, гибнут и замещаются соединительной тканью (кардиосклероз), а оставшиеся принимают на себя все более повышенную нагрузку. Кардиосклероз ведет к сдавлению кардиомиоцитов, изменению механических свойств сердца, еще большему ухудшению диффузии, углублению обменных нарушений. Считается, что при замене соединительной тканью 20—30% массы сердца его нормальная работа невозможна. Дистрофические изменения сердечной мышцы сопровождаются расширением полостей сердца, снижением силы сердечных сокращений — возникает миогенная дилатация сердца, сопровождающаяся увеличением остающейся во время систолы в полостях сердца крови и переполнением вен. Повышенное давление крови в полостях правого предсердия и отверстиях полых вен прямым действием на синусно-предсердный узел и рефлекторно (рефлекс Бейнбриджа) вызывает тахикардию, которая усугубляет обменные нарушения в миокарде. Поэтому расширение полостей сердца и тахикардия служат грозными симптомами начинающейся декомпенсации. При оценке биологического значения гипертрофии миокарда следует обратить внимание на внутреннюю противоречивость данного явления. С одной стороны, это весьма совершенный приспособительный механизм, который обеспечивает длительное выполнение сердцем повышенной работы в нормальных и патологических условиях, а с другой — особенности структуры и функции гипертрофированного сердца служат предпосылкой для развития патологии. Преобладание одной из сторон в каждом конкретном случае определяет особенности протекания патологического процесса. По динамике изменений обмена, структуры и функции миокарда в компенсаторной гипертрофии сердца выделяют три основные стадии (Ф. 3. Меерсон). 1. Аварийная стадия развивается непосредственно после повышения нагрузки, характеризуется сочетанием патологических изменений в миокарде (исчезновение гликогена, снижение уровня креатинфосфата, уменьшение содержания внутриклеточного калия и повышение содержания натрия, мобилизация гликолиза, накопление лактата) с мобилизацией резервов миокарда и организма в целом. В этой стадии повышены нагрузка на единицу мышечной массы и интенсивность функционирования структуры (ИФС)-, происходит быстрое, в течение недель, увеличение массы сердца вследствие усиленного синтеза белков и утолщения мышечных волокон. 2. Стадия завершившейся гипертрофии и относительно устойчивой гиперфункции. В этой стадии процесс гипертрофии завершен, масса миокарда увеличена на 100 — 120% и больше не прибавляется, ИФС нормализовалась. Патологические изменения в обмене и структуре миокарда не выявляются, потребление кислорода, образование энергии, содержание макроэргических соединений не отличаются от нормы. Нормализовались гемодинамические показатели. Гипертрофированное сердце приспособилось к новым условиям нагрузки и в течение длительного времени компенсирует ее. 3. Стадия постепенного истощения и прогрессирующего кардиосклероза характеризуется глубокими обменными и структурными изменениями, которые исподволь накапливаются в энергообразующих и сократительных элементах клеток миокарда. Часть мышечных волокон гибнет и замещается соединительной тканью, ИФС снова возрастает. Нарушается регуляторный аппарат сердца. Прогрессирующее истощение компенсаторных резервов приводит к возникновению хронической недостаточности сердца, а в дальнейшем — к недостаточности кровообращения. 4) Стресс – неспецифический нейроэндокринный компонент мобилизацион ответа целостного организма на любое предъявляемое требование. Стрессоры: -раздражители, реально угрожающие гомеостазу; например боль, гипоксия и тд. -раздражители, потенциально опасные - раздражители неожиданные или нарушающие стереотип. Стресс как нейроэндокринный процесс впервые описан канадским патофизиологом Г.Селье в 1936 году. Стадии 1. Стадия тревоги. Осуществляется выработка гипоталамических сигналов, запуск стресс(кортиколиберин, вазопрессин, симпатический нервный сигнал). Начинается продукция аденогипофизарных гормонов-регуляторов стресса (пропиомеланокортин и его производные, включая АКТГ) 2. Стадия резистентности. Формируется общий адаптационный синдром(ОАС). Организм насыщается глюкокортикоидами и другими кортикостероидными гормонами, а также катехоламинами. Увеличение т-та кислорода и энергосубстратов. В рез-те острого кнтринсулярного д-я стрессорных гормонов на метаболизм происх перераспределение энергетическ ресурсов в пользу орг и тк, располагающих инсулин-независим транспортёрами глю (ЦНС, миокард, диафрагм дых мышца, сами надпочечники, гонады, ретина и др). Мобилизуются эндогенные пути получения глю – гликогенолиз и глюконеогенез. При этом часть орг временно оказывается в состоянии энергетической депревации.(лим.орг, соед.тк, оп-двиг аппарат, полые орг жкт, сосудист ст и др) 3.При сильных и длительных стрессирующих возд-х или наличии недостаточности ф-ций гипоталамуса, гипофиза, надпочечников – функц ресурсы нейро-эндокрин ап могут быть превышены. Стресс доходит до ст истощения. – наступ необратим некробиотическ и апоптотические изменения. Стресс, приведший к ст истощения называется дистресс.Дистресс – фактор риска многих заболеваний, поражающих орг и тк, оказывающиеся при стрессе в услов энергодепривации(болезни нарушенной адаптации – атероск-з, гипертензия, вторичный иммунодефицит, ожирение, остеохондроз, артриты и др.) При норм тече ст истощении не наступает и после прекращения действия стрессора бывает фаза «физиологического выхода из стресса». Для её осуществления необходимы биорегуляторы(эндогенные опиаты, андрогены, инсулин идр.) Такое развитие событий называется эустресс. Модели острого стресса: - Модель Селье – на крысах, продлённая иммобилизация на сроки 6-72 часа при комнатной и понижен темп. Приводит к выражен стрессу, доходящему до ст истощения. Демонстрир явление дисстресса. Не адекватна реальн ситуации при остр стрессе у чел -Модель Дж.В.Мэйсона – на част-но обездвижен обезьянах, животные подвергаются действию слабого раздраж электротока через нерегулярные промежутки времени, но могут избегать действия электротока, обучаясь определённой интенсивности воздействия на управляющую ркоятку. тБолее адекватна стрессу у человека, допускает альтернативный выход из стрессав дистресс или эустресс. -Ротационная модель на мышах, вращением на граммофонном диске -Холодовая модель на грызунах, 5-ти минутным погружением в услов холода (-20 градусов) -Плавание в холл воде в течение 5 мин. Наиб действенная модель Практическая работа – течение кислородного голодания у мышей с искусственно изменённой антигипоксической резистентностью. (см протокол) Родовой стресс – стресс для н/р. Особенности заключаются в том, что у ребёнка вместо адреналина выделяется норадреналин, и у н/р имеется 4 зона коры надпочечников, кот вырабатывает фетальный андроген.(андрогены – эндогенные опиаты) 18 1) Тромбоциты имеют дисковидную форму, диаметр от 2 до 5 мкм, объем 5— 10 мкм3 (рис. 7.6). В тромбоците выделяют несколько зон: периферическую, золя-геля, внутриклеточных органелл. На наружной поверхности периферической зоны располагается покров толщиной до 50 нм, содержащий плазматические факторы свертывания крови, энзимы, рецепторы, необходимые для активации тромбоцитов, их адгезии (приклеивания к субэндотелию) и агрегации (приклеивания друг к другу). Периферическая зона. Мембрана тромбоцитов содержит «мембранный фосфолипидный фактор 3» — «фосфолипидную матрицу», формирующую активные коагуляционные комплексы с плазменными факторами свертывания крови. Мембрана богата арахидоновой кислотой, из которой фермент мембраны — фосфолипаза А2 образует свободную арахидоновую кислоту для синтеза простагландинов. Метаболиты простагландинов формируют короткоживущий агент — тромбоксан А2, вызывающий мощную агрегацию тромбоцитов. Фосфолипаза А2 активируется при контакте с адгезивным белком субэндотелия — коллагеном, обнажающемся при повреждении эндотелия, и с фактором Виллебранда, адгезирующемуся к субэндотелию после повреждении эндотелия сосудов. В липидный бислой мембраны тромбоцита «встроены» гликопротеины I (субъединицы Ia, Ib, Ic), II (субъединицы IIа, IIIb), III (субъединицы IIIа, IIIb), ГУ, V, VI, которые обусловливают адгезивные и агрегационные функции тромбоцитов. Функции гликопротеинов. Iа — рецептор адгезии (прилипание, приклеивание) тромбоцитов к коллагену субэндотелия. Комплекс «Ib — фактор свертывания крови IX» обеспечивает рецепцию фактора Виллебранда, что необходимо для адгезии пластинок на поврежденный субэндотелий. Iс — взаимодействуя с адгезивным белком субэндотелия фибронектином, обеспечивает адгезию пластинки к субэндотелию. IIа и IIb — необходимы для всех видов агрегации тромбоцитов. IIIа с гликопротеином IIb образуют Са2+-зависимый комплекс, связывающий на тромбоцитах фибриноген, что обеспечивает дальнейшую агрегацию тромбоцитов и ретракцию (сокращение) сгустка. V — гидролизуется тромбином, поддерживает агрегацию тромбоцитов. Недостаток в мембране тромбоцитов различных субъединиц гликопротеинов I—V вызывает повышенную кровоточивость. Зона золя - геля гиалоплазмы прилегает к нижнему краю периферической зоны тромбоцита и, в свою очередь, отделяет зону внутриклеточных орга-нелл. В указанной зоне вдоль края клетки располагается сократительный аппарат тромбоцита — краевое кольцо микротрубочек, контактирующее с микрофиламентом. При стимуляции тромбоцита кольцо микротрубочек, сокращаясь, смещает гранулы к центру тромбоцита («централизация гранул»), сжимает их, вызывая секрецию содержимого гранул через систему открытых канальцев в плазму крови. Сокращение кольца микротрубочек позволяет тромбоциту образовывать псевдоподии (выросты цитоплазмы), что увеличивает его способность к агрегации. Зона плотных и а-гранул I и II типа. Плотные гранулы содержат АДФ, АТФ, кальций, серотонин, норадреналин и адреналин. Кальций участвует в регуляции адгезии, сокращения, секреции тромбоцитов, активации его фосфолипаз и, следовательно, продукции в мембране тромбоцитов простагландинов, необходимых для образования тромбоксана А2. При адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда плотные гранулы начинают секретировать в больших количествах АДФ, которая усиливает приклеивание циркулирующих тромбоцитов к адгезированным, т. е. агрегацию тромбоцитов, поддерживая тем самым и рост тромбоцитарного агрегата. Реакция «освобождения гранул» усиливает секрецию серотонина, вызывающего вазоконстрикцию в районе поврежденного участка ткани, что уменьшает кровотечение из нарушенных травмой сосудов. а-Гранулы I типа содержат и секретируют антигепариновый фактор тромбоцитов 4, тромбоцитарный ростовой фактор, тромбоспондин (глико-протеин G). АДФ, тромбин, адреналин вызывают секрецию антигепаринового фактора тромбоцитов 4, что усиливает агрегацию тромбоцитов. Тромбоспондин, взаимодействуя с фибриногеном, образует на поверхности активированных тромбоцитов комплекс, необходимый для формирования тромбоцитарных агрегатов. Тромбоцитарный ростовой фактор — полипептид, стимулирующий рост гладких мышц сосудов и фибробластов, восстановление сосудистой стенки и соединительной ткани. Благодаря его свойствам тромбоциты поддерживают целостность сосудистой стенки. У больных тромбоцитопенией имеется сниженная устойчивость стенки капилляра, поэтому петехии (точечные кровоизлияния в коже) появляются вслед за легкими травмами или изменениями давления крови. Петехии вызываются слущиванием эндотелия капилляров. В нормальных условиях возникающий дефект в стенке капилляров устраняется тромбоцитами, секрети-рующими тромбоцитарный ростовой фактор. а-Гранулы II типа содержат лизосомальные энзимы (кислые гидролазы). После адгезии или агрегации большая часть гранул в тромбоците исчезает. Данный феномен получил название «реакции освобождения гранул». Он имеет место после активации тромбоцитов тромбоксаном А2, АДФ, адреналином, тромбином, протеолитическими энзимами, бактериальными эндотоксинами, коллагеном. Тромбоцитопатии: 1 с тромбоцитопенией А) ум образование тромб -врождённый гипомегакариоцитоз - врожд -циклическдисгенез мегакариоцитов – врожд -приобретён (инфекции, облучение, лекарства, лейкоз, гиповитаминоз В12) Б) ув разрушение -синдром Вискотта-Олдрича - врожд -Аномалия Мая-Хеглина – врожд -ИТП (б Верльгофа) – приобр -СКВ – приобр _ДВС – приобр -Сепсис – приобр -Лейкоз – приобр -Алкоголь, лекарства – приобр 2. Без тромбоцитопении А) ум адгезии -бВиллебранда, б Бернара-Сулье – врожд -лекарства, ат-экранирующие, болезни тяж цепей(миеломн) – приобр Б) ум агрегации -Тромбастения Гланцмана, Атромбия (врожд) -лекарства аспирин, анальгетики, индометацин) – приобр В) ум РОТ -дефект рот – врожд -ХПН – приобр При тромбоцитопатиях – кровотечен из слизист, маточн кровотечен, экхимозы (несимметричн) – чаще на нижн конечности, тазовое кольцо. |