Программа Онкология
 Скачать 0.9 Mb.
|
|
84. Злокачественные лимфомы. Этиопатогенез. Классификация. В современной клинической медицине термин ≪злокачественные лимфомы≫ принят для обозначения группы опухолей, гистогенетическим источником которых являются клетки лимфоидного ростка кроветворения. Популярным остается и другой термин — ≪неходжкинские лимфомы≫. Несмотря на то что -болезнь Ходжкина и неходжкинскиелимфомы объединены в одно понятие лимфом, по существу — это два различных заболевания. Прежде всего они отличаются по происхождению неопластических клеток и клиническому ответу на лечение. Резко отличаются показатели излеченности: лимфогранулематоз( болезнь Ходжкина) может быть излечен у 75% больных с использованием стандартной терапии, а неходжкинские лимфомы излечиваются менее чем у 25% больных. Злокачественные лимфомы — это большая гетерогенная группа неопластических клональных заболеваний лимфоидного ростка кроветворения, различных по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям и прогнозу. В Республике Беларусь JIX в структуре онкологической заболеваемости составляет 0,8—0,9%. Подтверждается наличие двух пиков заболеваемости у взрослого населения Беларуси: первый пик наблюдается в возрасте 20—34 года, второй —50—60 года. Этиология по лекции:1) ионизирующее излучение 2) химические канцерогены 3) биологические вирусы: Эпштейн Барр. Этиология и патогенез лимфомы Ходжкина. Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию клеток при ЛХ, до настоящеговремени не установлена. Лимфогранулематоз имеет ряд черт, сближающих его с воспалительным процессом (волнообразная лихорадка, профузные поты, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ). Однако разнообразие выявляемой флоры у больных — ЛХ и неэффективность проводимой противовоспалительной терапии не позволяют полностью признать инфекционную природу данного заболевания. Доказательством возможной вирусной этиологии ЛХ послужили результаты эпидемиологических и гистологических исследований, свидетельствующих о повышении риска возникновения лимфомы Ходжкина у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Возбудителем инфекционного мононуклеоза считают вирус Эпстайна—Барр (ЭБВ), первоначально выделенный из культур клеток лимфомы Беркитта. На связь между этими заболеваниями и возможную роль ЭБВ в этиологии ЛХ указывает сходство клеток в лимфридной ткани при инфекционном мононуклеозе с клетками Березовского—Штернберга, а также выявление высокого титра гуморальных антител к антигену ЭБВ у больных ЛХ. Таким образом, в настоящее время нельзя полностью отвергнуть инфекционную или вирусную природу JIX. Вместе с тем нет абсолютных доказательств непосредственной роли этих агентов в развитии заболевания. Очевидно, вирусная инфекция предшествует опухолевой трансформации клеток при ЛХ. Существует точка зрения, что ЛХ является следствием хронического иммунного конфликта в организме. Это предположение базируется на сходстве клинической картины ЛХ и морфологических изменений в лимфогранулеме с морфологическими проявлениями, наблюдаемыми при иммунных реакциях типа ≪трансплантат против хозяина≫. Лимфома Ходжкина представляется как аутоиммунный процесс, развившийся вследствие бластоматозной трансформации лимфоидных клеток под влиянием длительного антигенного раздражения. Однако до конца механизм нарушений в системе иммунитета больных ЛХ остается неясным. Очень важным представляется вопрос о происхождении опухолевых клеток при ЛХ. В результате многочисленных исследований с использованием методов иммунофенотипирова- ния и цитогенетики установлено, что опухолевый клон при ЛХ имеет В-клеточное происхождение и в редких случаях патологический процесс развивается в результате малигнизации Т- лимфоцитов. Клетки Березовского—Штернберга составляют 1% в общей клеточной популяции. Им сопутствует воспалительная реакция, которая на ранних стадиях болезни может быть доминирующей, что затрудняет диагностику. При этом важное диагностическое значение приобретает обнаружение в лимфогранулеме не только клеток Березовского-Штернберга, но и одноядерных клеток Ходжкина, являющихся промежуточным звеном в злокачественной трансформации. Цитогенетическими исследованиями показано, что в лимфатических узлах при ЛХ присутствуют клетки измененного кариотипа, причем изменения эти касаются как количества, так и структуры хромосом. Этиология и патогенез неходжкинских лимфом. В последние десятилетия XX в. отмечена стойкая тенденция к возрастанию заболеваемости неходжкинскими лимфомами( мужчины чаще). Среди возможных этиологических факторов злокачественных лимфом изучают вирус Эпстайна—Барр, который ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта. Вирус Т-клеточно- го лейкоза человека считается причиной Т-клеточной лейкемии (лимфомы) среди населения. Особое место занимает MALT-лимфома желудка благодаря установленной связи инициации В-клеточной лимфопролифе- рации в слизистой желудка возбудителем Helicobakter pylori. Впервые в 1972 г. были описаны определенные хромосомные нарушения у больных неходжкинскими лимфомами. Патогенез злокачественных лимфом складывается из многих этапов. Предрасполагающими факторами могут быть хроническая антигенная стимуляция, врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния, вирусные инфекции. Первичным онкогенным событием, с которого начинается лимфогенез, считают его генетические нарушения на самых ранних этапах. Примерами первичных онкогенных событий являются транслокации в 11-й и 14-й хромосомах при лимфоме из клеток мантийной зоны, в 14-й и 18-й хромосомах при фолликулярной лимфоме. К вторичным онкогенным событиям относят генетические нарушения, появляющиеся в динамике опухолевого процесса. В большинстве случаев это повреждение генов, ответственных за нормальный клеточный цикл. В целом генетические повреждения при лимфомах делят на две категории: активация протоонкогенов и инактивация генов- супрессоров опухолевого роста При лимфомах протоонкоген обычно перемещен в область генов-иммуноглобулинов, где постоянно экспрессируется под влиянием новых для него стимулов. Транслокации возникают случайно и такие клетки обычно погибают. Злокачественная лимфома возникнет только в том случае, если хромосомная транслокация окажется в определенной субпопуляции лимфоцитов и на определенном этапе их дифференцировки. Каждый этап созревания лимфоцитов происходит в результате реализации определенных генетических программ. Определение этих антигенов называется иммунофенотипированием, сами антигены являются кластерами дифференцировки (СД). Для постановки реакции иммунофе- нотипирования используют панель высокоспецифичных антител. Установлено, что каждый вид злокачественной лимфомы имеет специфический иммунофенотип, характеризующийся особым набором кластеров дифференцировки, к которым создано свыше тысячи СД-антител. Для постановки реакции иммунофенотипирования они классифицированы в 160 СД- кодов. Число СД-кодов постоянно совершенствуется и обновляется. Кроме иммунофенотипического облика для каждого вида злокачественной лимфомы описаны специфические цитогенетические и молекулярно-генетические характеристики, а также их маркеры. Идентификация специфических маркеров для В- и Т-лимфоцитов позволяет определить линию происхождения практически всех типов неходжкинских лимфом. Установлено, что в 90—95% случаев злокачественные лимфомы происходят из В-линии. Классификации: Гистологическая классификация ЛХ. Выделяют пять морфологических вариантов лимфомы Ходжкина: 1) нодулярный склероз (75%); 2) смешанно-клеточный вариант (20%); 3) лимфоидное истощение (1—2%); 4) вариант с большим количеством лимфоцитов (встречается редко); 5) лимфоидное преобладание (3—5%). Первых четыре гистологических варианта JIX объединяются понятием «классическая болезнь Ходжкин» и имеют одинаковый иммунологический фенотип. Для «классической ЛХ» характерна экспрессия на клетках Березовского—Штернберга СД15 и СДЗО маркеров. Пятый вариант отличается от «классических» иммунологическим фенотипом и более благоприятным клиническим течением. Опухолевые клетки при морфологическом варианте лимфоидного преобладания экспрессируют В-клеточные маркеры СД20 и СД79а и не экспрессируют СД15 и СДЗО. Клиническая классификация ЛХ: К лимфатическим структурам относятся: лимфатические узлы, селезенка, вилочковая железа, вальдейерово кольцо, аппендикс, пейеровы бляшки. Современная клиническая классификация ЛХ, учитывающая анатомическое распространение процесса и проявления общей интоксикации, принята в г. Анн-Арбор (США) в 1971 г. Согласно этой классификации выделяют четыре стадии болезни: I стадия — поражение одной лимфатической зоны или лимфатической структуры (I) или локальное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE); II стадия — поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралимфатйческого органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов с (без) поражением других лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (НЕ); III стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III Е), или с поражением селезенки (IIIS), или с поражением того и другого (ИЁЕ + S); IV стадия — диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с (без) поражением лимфатических узлов, или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов. Вовлечение в процесс легкого, ограниченного одной долей или корнем, в сочетании с поражением лимфатических узлов на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с вовлечением или без вовлечения в процесс легкого, но с поражением на той же стороне прикорневых лимфатических узлов расценивается как экстралимфатическое распространение заболевания (Е). Поражение печени и костного мозга всегда расценивается как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия). Каждая стадия подразделяется на А и Б в зависимости от отсутствия (А) и наличия (Б) общих симптомов: необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 месяцев, необъяснимые подъемы температуры тела выше 38 °С в течение трех дней, профузные ночные поты. Крупным считается очаг 10 см и более в диаметре, в средостении — больше 1/3 поперечного размера грудной клетки на уровне Th5—Th6 (на вдохе). Классификация по лекции неходжкинских лимфом: Агрессивные Эндолентные Промежуточные Могут быть еще: T-клеточные N-клеточные NK-клеточные Классификация по книге неходжкинских лимфом: Национальный институт рака (США) предлагает на основе многочисленных наблюдений различных клинических вариантов течения злокачественных лимфом использовать следующую клиническую схему: ► Индолентные (средняя выживаемость исчисляется в годах): • лимфоцитарная из мелких клеток; • фолликулярная из мелких клеток с расщепленными ядрами; • фолликулярная смешанная; • диффузная из мелких клеток с расщепленными ядрами; • лимфома мантийной зоны; • кожная Т-клеточная лимфома. ► Агрессивные (средняя выживаемость исчисляется в месяцах): • фолликулярная крупноклеточная; • диффузная смешанная; • диффузная В-клеточная крупноклеточная; • диффузная иммунобластная. ► Высокоагрессивные (средняя выживаемость исчисляется в неделях): • диффузная из мелких клеток с нерасщепленными ядрами (лимфома Беркитта); • диффузная из мелких клеток с расщепленными ядрами (беркиттоподобная лимфома); • лимфобластная; • Т-клеточная лейкемия (лимфома). Классификация по книге неходжкинских лимфом: I.)В-клеточные опухоли: Б-лимфобластная лимфома (лейкоз) из клеток-предшественни- ков (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-пред- шественников). II)В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) клеток: 1) В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (лимфома) из малых лимфоцитов: • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; • лимфоплазмоцитарная лимфома; • селезеночная лимфома маргинальной зоны (Ѓ}) ворсинчатые лимфоциты); • волосатоклеточный лейкоз; 2) плазмоклеточная миелома (плазмоцитома); 3) экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа: • нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (Ѓ}) моноцитоидные В-клетки); 4) фолликулярная лимфома; 5) лимфома из клеток мантийной зоны; 6) диффузная В-крупноклеточная лимфома: • медиастинальная диффузная В-крупнокпеточная лимфома; • лимфома, первично ассоциированная с выпотом; 7) лимфома (лейкоз) Беркитта. III )T - и НК-клеточные опухоли: 1)из предшественников Т-клеток: • Т-лимфобластная лимфома (лейкоз) из клеток-предшествен- ников (острый лимфобластныйлейкоз из Т-клеток предшественников); 2) Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток: • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; • Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз; • агрессивный НК-клеточный лейкоз; • Т-клеточная лимфома (лейкоз) взрослых (HTLV1+); • экстранодальная НК(Т)-клеточная лимфома, назальный тип; • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией; • гепатолиенальная γδ Т-клеточная лимфома; • Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки; ВОЗ-классификация лимфоидных неоплазий (1999) 3) грибовидный микоз (синдром Сезари): • анапластическая крупноклеточная лимфома, Т(0)-клеточная, с первичным поражением кожи; 4) периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная; 5) ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома: • анапластическая крупноклеточная лимфома, Т(0>клеточная, с первичным системным поражением. Примечание. Жирным шрифтом выделены наиболее распространенные 85. Злокачественные лимфомы. Клиника. Симптомы интоксикации. 1. Клиническая картина Лимфомы Ходжкина . Лимфома Ходжкина отличается многообразием клинических симптомов, обусловленных поражением различных групп лимфатических узлов и органов. Клинические симптомы ЛХ можно разделить на две группы: общие симптомы и местные проявления заболевания. Общие симптомы(!!!Симптомы интоксикации) наблюдаются почти у каждого третьего больного ЛХ. К ним относятся: повышение температуры тела, потливость, особенно по ночам, слабость, быстрая утомляемость, похудение, кожный зуд (на всем теле или отдельно на гр. клетке, конечностях) , головные боли, боли в костях, суставах. Повышение температуры тела является одним из ранних симптомов JIX. В начале заболевания температура может быть субфебрильной и повышение ее чаще происходит по вечерам. По мере прогрессирования заболевания наблюдается подъем температуры до 39—40 °С, по ночам отмечается озноб и обильные поты. Нередко больные жалуются на общую слабость. Иногда слабость появляется задолго до установления диагноза и ведет к снижению трудоспособности. Кожный зуд является необязательным симптомом JIX и может отсутствовать на протяжении всего течения болезни, а иногда появляется задолго до поражения лимфатических узлов и органов и длительно остается единственным симптомом заболевания. Зуд кожи может быть генерализованным с распространением по всему телу, иногда он локализуется в определенных областях — передней поверхности грудной клетки, волосистой части головы, нижних или верхних конечностях, на ладонях, подошвах. Местные проявления JTX обусловлены локализацией и размерами пораженных лимфатических узлов и других паталогических очагов в различных органах и тканях. Поражение лимфатических узлов выше диафрагмы встречается почти в 90% случаев и только у 10% больных изменения наблюдаются в подциафрагмальных лимфатических коллекторах. Заболевание чаще всего начинается с увеличения узлов шеи — в 50—75% всех случаев. Пораженные лимфатические узлы имеют эластическую консистенцию, не спаяны между собой и с подлежащими тканями, пальпация их безболезненна. Кожа над опухолевым конгломератом не изменена, не гиперемирована и не инфильтрирована. Поражение надключичных лимфатических узлов наблюдается в 25% случаев. Они локализуются обычно во внутреннем углу надключичной ямки и не достигают больших размеров. Поражение лимфатических узлов подмышечной области наблюдается в 13% случаев. Наличие подмышечного сплетения лимфатических сосудов, широкие связи с другими анатомическими зонами способствуют быстрому распространению опухолевого процесса на медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы, расположенные под грудной мышцей, на молочную железу. Первичное поражение лимфатических узлов средостения наблюдается в 10—20% случаев. Клинические проявления обусловлены как поражением собственно лимфатических узлов средостения, так и сдавлением и прорастанием их в соседние органы и ткани. К числу ранних и сравнительно частых симптомов относятся кашель, вначале незначительный, сухой и боли в грудной клетке. Локализация болей различна, они бывают тупыми, постоянными, усиливающимися при кашле и глубоком вдохе. Иногда больных беспокоят колющие боли в сердце, чувство распирания в грудной клетке. При дальнейшем росте лимфатических узлов одышка усиливается. Клинические проявления поражения забрюшинных лимфатических узлов у больных ЛХ встречается редко (0,6-7,5%). Вначале поражение может протекать бессимптомно и только при значительном увеличении забрюшинных лимфатических узлов возникают боли и чувство онемения в поясничной области, метеоризм, склонность к запорам. Отмечено, что прием небольшого количества алкоголя (20—40 г) вызывает появление или усиление болей в этой зоне. В литературе это известно под термином «алкогольные боли». Начало заболевания с поражением подвздошных и паховобедренных лимфатических узлов встречается редко (3—%), но протекает более злокачественно и отличается плохим прогнозом. При изменениях в подвздошных и подмышечных лимфатических узлах одним из ведущих симптомов являются боли в нижней части живота, постоянные или схваткообразные. Первичная ЛХ селезенки встречается не часто и характеризуется относительной доброкачественностью течения и большой продолжительностью жизни больных по сравнению с другими формами заболевания. Вовлечение селезенки в процесс происходит в 65—86% случаев. Единственным симптомом, сигнализирующим о ее поражении, является увеличение органа, что определяется методом УЗИ или радионуклидного исследования. Вместе с тем нормальные размеры селезенки не означают отсутствие изменений, равно как и увеличение ее не всегда свидетельствует о специфическом поражении. Поражение костей наблюдается у 15—30% больных ЛХ. Наиболее часто наблюдается вовлечение в опухолевый процесс позвоночника (свыше 50% всех костных поражений), второе место занимают ребра, затем — грудина, тазовые кости. В трубчатых костях и костях черепа процесс локализуется весьма редко. Ведущим клиническим симптомом поражения костей являются боли. При поражении позвонков боли носят иррадиирующий характер и могут усиливаться при надавливании на остистые отростки измененных позвонков. При изменениях в нижнегрудных и верхнепоясничных позвонках возникают чувство онемения, слабость и подергивание в ногах. Поражение печени при JIX выявляется в 5—10% случаев при первичной диагностике, по данным аутопсии — в 30—80% случаев. Клиническими симптомами, свидетельствующими о поражении печени, являются..тошнота, изжога, чувство тяжести в правом подреберье, неприятный вкус во рту. У больных JIX может наблюдаться желтуха механического, паренхиматозного или гемолитического происхождения. Наличие желтухи значительно ухудшает прогноз заболевания. Поражения костного мозга при JIX не имеют специфических особенностей и диагностируются в 2—5% случаев, на аутопсии опухоль выявляется в 20—29% случаев. При JIX могут поражаться и другие органы и ткани: кожа, нервная система, щитовидная железа, слизистая полости рта, глоточного кольца, сердечная мышца, органы мочеполовой системы, молочные железы. Однако в литературе встречается небольшое количество публикаций, посвященных выявлению этих изменений. |