Современные подходы к классификации аномалий мозжечка. РЕФЕРАТ. Реферат Современные подходы к классификации аномалий мозжечка
 Скачать 480.5 Kb.
|
II. Дисплазия мозжечкаГенерализованная дисплазияВрожденная мышечная дистрофия. Среди врождённых мышечных дистрофий выделяют две подгруппы: ассоциированные с мальформациями мозга и когнитивными нарушениями; без вовлечения мозга. К подгруппе врожденных мышечных дистрофий ассоциированных с мальформациями мозга относятся наследственные, как правило, аутосомно-рецессивные заболевания обусловленные дефектом О-гликозилирования ?-дистрогликана, играющего важную роль в формировании мышечного цитоскелета и экстрацеллюлярного матрикса в ЦНС, необходимого для нейрональной миграции. Известны следующие генетические мутации, ведущие к нарушению синтеза белков (Muntoni F, Voit T., 2004): POMT1 (O-Mannosyltransferase 1) POMT2 (O-Mannosyltransferase 2) POMGnT1 (O-linked mannose ?1,2-N-acetylglucosaminyltransferase) Fukutin FKRP (Fukutin-related protein) LARGE (Lacetylglucosaminyltransferase-like protein) В связи с общностью механизмов возникновения для всех случаев характерна диффузная мышечная гипотония со снижением рефлексов, выявляются аномалии ЦНС, различающиеся по тяжести проявлений. У пациентов с Fukuyama congenital muscular dystrophy и Walker-Warburg syndrome описана дисплазия коры полушарий мозжечка по типу «булыжной мостовой», в ряде случаев диагностирована полимикрогирия (van der Knaap MS, Smit LM, Barth PG, et al, 1997; Barkovich AJ., 1998; Farina L, Morandi L, Milanesi I, et al.,1998; Lamer S, Carlier RY, Pinard JM, et al, 1998). Подгруппа мышечных дистрофий, ассоциированных с мальформациями мозга включает: Walker-Warburg syndrome (WWS), Muscle-eye-brain disease (MEB), Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD), Congenital muscular dystrophy 1B, 1C, 1D Limb girdle CMD Пациенты с WWS, MEB, Fukuyama CMD с рождения имеют глубокую мышечную гипотонию, грубое нарушение психомоторных функций, высокий уровень креатинкиназы, структурные аномалии головного мозга и глаз. Клинические признаки CMD 1B,1C, 1D и limb girdle muscular dystrophy 2I менее серьёзны. Рис.10. Пациент страдающий Walker-Warburg syndrome и результаты МРТ головного мозга .  Описанный в 1971 году Walker-Warburg syndrome (WWS) является аутосомно-рецессивным расстройством и включает сочетание глазных аномалий (дисплазию сетчатки, отслойку сетчатки, микрофтальмию, вторичные катаракты) и пороки развития мозга (лиссэнцефалию II типа, гипо- или аплазию мозолистого тела и прозрачной перегородки, окклюзионную гидроцефалию, аплазию червя мозжечка и гипоплазией/дисплазией его полушарий и ствола мозга) и врождённую мышечную дистрофию (CMD). Walker-Warburg syndrome ассоциирован с мутациями в генах POMT1, POMT2, FKRP, Fukutin. В 7–20% случаев определяется мутация гена POMT1, расположенного в хромосоме 9q34. Клиническая картина заболевания представлена окклюзионной гидроцефалией, диффузной мышечной гипотонией со снижением сухожильных рефлексов и повышением уровня креатинкиназы, умственной отсталостью, судорогами. Болезнь мышца-глаз-мозг (muscle-eye-brain disease – MEB) проявляется в течение первых шести месяцев жизни в виде тяжелой прогрессирующей мышечной гипотонии, повышения уровня креатинкиназы в сыворотке крови, развития гидроцефального синдрома, задержки психо-моторного развития, патологии глаз (плавающие движения глазных яблок, крупноразмашистый нистагм, дефекты передней камеры с глаукомой, близорукость, дистрофия сетчатки, вторичная катаракта). Результаты ЭНМГ исследования и биопсии мышечной ткани характерны для прогрессирующей мышечной дистрофии. МРТ головного мозга выявляет лиссэнцефалию II типа, агенезию мозолистого тела, гипоплазию ствола мозга и дисплазию мозжечка. В связи со сходством фенотипических проявлениях WWS и MEB клиническая дифференциальная диагностика невозможна. Однако тяжесть неврологических расстройств меньше при WWS. Прогноз при WWS более благоприятный, но глазные аномалии (дистрофия сетчатки, катаракта) являются не врожденными, а прогрессирующими. Cormand B. et al. (2001) проведены исследования 29 пациентов с фенотипом MEB/WWS, свидетельствующие о генетической гетерогенности заболеваний. При MEB-фенотипе доказана связь с 1p32-p34, у пациентов с фенотипом WWS такой связи не выявлено. Таким образом, в настоящее время дифференциальный диагноз между WWS и MEB базируется на генетических исследованиях: в большинстве случаев muscle-eye-brain disease является следствием мутации в гене POMGnT1, при Walker-Warburg syndrome чаще определяются мутации в гене POMT1 (Uluc Y et all, 2007). Фенотипическое сходство с MEB и WWS имеется и при врожденной мышечной дистрофии Фукуямы (Fukuyama CMD). Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене fukutin расположенном на 9q хромосоме, типично для Японии и впервые описано в 1960г. Fukuyama. Белок, кодируемый данным геном, представлен в аппарате Гольджи клеток скелетных мышц, сердца, головного мозга. Электронная микроскопия выявляет разрушение базальной мембраны мышечных клеток при данной патологии. Рис.11. Пациент с muscle-eye-brain disease, результаты МРТ головного мозга. Типичными клиническими признаками являются низкая двигательная активность плода, слабое сосание, отсутствие попыток удержать голову в неонатальном периоде. В связи с врождённой мышечной слабостью пациенты изредка могут самостоятельно стоять и непродолжительное время самостоятельно ходить. Рис.12. Пациент с Fukuyama CMD. Характерно прогрессирование мышечной слабости и формирование контрактур с возрастом. У большинства пациентов после 10 лет жизни развивается дилатационная кардиомиопатия. Биопсия мышц позволяет выявить их дистрофические изменения. Зрительные расстройства включают миопию, гипоплазию зрительных нервов, микрофтальмию, катаракту. Отмечается умственная отсталость тяжелой степени, 40% пациентов имеют судорожные приступы. Смерть, как правило, наступает в возрасте 10–20 лет. Однако, имеются сообщения о субклиническом проявлении нарушений развития психических функций даже при наличии структурной патологии со стороны ЦНС. Результаты МРТ головного мозга выявляют дефекты нейрональной миграции с формированием лиссэнцефалии или полимикрогирии, дистопии пирамидных трактов в стволе головного мозга, вентрикуломегалию, атрофию коры головного мозга, снижение плотности белого вещества, синдром Денди-Уокера, кисты и дисплазию мозжечка. Врождённая цитомегаловирусная инфекция. Проявления аномалий развития ЦНС вследствие врождённой цитомегаловирусной инфекции сходны в полушариях большого мозга и мозжечка. Описаны лиссэнцефалия с истончением коры головного мозга, маленьким «сморщенным» мозжечком с истончённой корой и мелкими бороздами. Диагностировалась атрофия гемисфер мозжечка, червь не визуализировался, ствол мозга был гипопластичен. В ряде случаев у пациентов с диффузной полимикрогирией мозжечок был нормальных размеров, с негрубыми признаками дисплазии (нарушение ориентации извилин). Рис.13. Дисплазия мозжечка у ребёнка с врождённой цитомегаловирусной инфекцией (Patel S, Barkovich AJ, 2003). Коронарное T1-weighted изображение, демонстрирует выраженное уменьшение размеров мозжечка с признаками его дисплазии. Гиперинтенсивные сигналы в правой его гемисфере являются результатом кальцификации. Кора больших полушарий изменена по типу лиссэнцефалии. В одном случае (Patel S, Barkovich AJ, 2003) выявлена билатеральная гетеротопия в мозговом теле мозжечка (corpus medullare), ассоциированная с нарушением ламинации в обеих гемисферах. Кроме того, у пациента имелись супратенториальные аномалии развития мозга в виде снижения плотности белого вещества мозга, субкортикальной гетеротопии ассоциированной с полимикрогирией. Структура и размеры мозолистого тела не были изменены. Генерализованная дисплазия мозжечка ассоциированная с лиссэнцефалией. Лиссэнцефалия – порок, формирующийся в период 2–3 месяца внутриутробного развития и характеризующийся значительным уменьшением или отсутствием извилин. Степень нарушения может варьировать от агирии (отсутствие извилин и борозд, трёхслойный, дезорганизованный неокортекс с множественными перивентрикулярными нейронными гетеротопиями) до пахигирии (небольшое число плоских расширенных извилин, четырёхслойное строение неокортекса). Лиссэнцефалия является результатом нарушения поздней волны миграции нейронов из герминативного матрикса в область коры головного мозга. В настоящее время группа лиссэнцефалий поделена на синдромы, каждый из которых характеризуется мутацией определённого гена (LISI, DCX, RELN). 1. Классическая лиссэнцефалия (1-й тип): а) связанная с 17-й хромосомой: синдром Миллера-Дикера изолированная лиссэнцефалия б) X – связанная; в) другой локализации. 2. Лиссэнцефалия по типу «булыжной мостовой» (2-й тип): а) врождённая мышечная дистрофия Фукуямы; б) синдром Уокера-Варбурга; в) болезнь «мышца-глаз-мозг». 3. Неклассифицированные лиссэнцефалии. Классическая лиссэнцефалия 1-го типа характеризуется гладкой поверхностью коры головного мозга, при её четырёхслойном строении. Нейровизуализация выявляет агирию лобных и пахигирию теменно-затылочных отделов мозга, вертикально расположенные расширенные сильвиевы борозды. Объём белого вещества мозга уменьшен, при нейровизуализации выявляется прямолинейный характер границы между серым и белым веществом, ленточная гетеротопия нейронов. Может определяться гипоплазия мозолистого тела, ствола мозга. Лиссэнцефалия 1-го типа встречается при изолированном типе лиссэнцефалии, в 20–30% связана с делецией 17p и в 40% – с мутацией гена LISI, а также при аутосомно-доминантном синдроме Миллера-Дикера. Для последнего характерен выраженный черепно-лицевой дизморфизм (микроцефалия, запавшая переносица, гипоплазия срединной части лица), врождённый порок сердца, постаксиальная полидактилия. Нейровизуализация выявляет тяжёлую лиссэнцефалию с очагом кальциноза по средней линии. В 50–70% случаев синдрома Миллера-Дикера найдена делеция 17p13.3. Лиссэнцефалия по типу «булыжной мостовой» (2-й тип) впервые описана Уокером в 1942 году. Проявляется гладкой, утолщённой корой головного мозга с нарушением её цитоархитектоники, аномалией кровеносных сосудов, дезорганизацией фиброглиальных волокон, выраженной гипомиелинизацией белого вещества мозга и нечеткостью границ между серым и белым веществом. Порок связан с нарушением разделения мезенхимы и клеток нервной системы. Главной причиной лиссэнцефалии II типа является повреждение экстрацеллюлярного матрикса. В результате нарушения структуры поверхностной базилярной мембраны происходит эктопия в мягкие мозговые оболочки нейронов и глиальных клеток. Выявлено изменение I, III, VI подтипов коллагена у пациентов с данным пороком. Аномалия ассоциирована с гидроцефалией, агенезией или гипоплазией мозолистого тела, гипоплазией червя мозжечка. Этот тип лиссэнцефалии выявлен при мышечной дистрофии Фукуямы, синдроме Уокера–Варбурга, болезни «мышца-глаз-мозг». Рис.14. Лиссэнцефалия и церебеллярная гипоплазия у новорождённого с мутацией RELN (Patel S, Barkovich AJ, 2003). А – сагиттальное T1-weighted изображение мальформации мозга по типу лиссэнцефалии, гипоплазии/дисплазии мозжечка и ствола мозга. В - Аксиальное T1-weighted изображение демонстрирует гипоплазию/дисплазию гемисфер мозжечка, гипопластичный ствол с центральной расщелиной. Лиссэнцефалия с мутацией RELN. Hong SE et al (2000) описана аутосомно-рецессивная форма лиссэнцефалии ассоциированная с тяжёлыми аномалиями мозжечка, гиппокампа и ствола мозга. Мутантный ген, кодирующий релин (RELN), картирован на 7q22 хромосоме. Данная мутация ведёт к повреждению RELN cDNA, результатом чего является резкое снижение синтеза релин-протеина. Reelin представляет собой экстрацеллюлярный матрикс-ассоциированный протеин, играющий важную роль в обеспечении нейрональной миграции в период развития коры головного мозга (Chang BS et al, 2007). Этот белок имеет молекулярную массу около 388 kD и участвует в связывании нейронов коры головного мозга с рецепторами липопротеинов низкой плотности (VLDLR), аполипопротеином Е рецептора 2 (ApoER2; refs 9–11), alpha3beta1 интегрином. Полученная в эксперименте подобная мутация у мышей ведёт к церебеллярной гипоплазии, аномалиям нейрональной кортикальной миграции и нарушению формирования синаптических контактов. Спектр кортикальных мальформаций таких как лиссэнцефалия ассоциированная с аномалиями мозжечка, называется лиссэнцефалия с церебеллярной гипоплазией (lissencephaly with cerebellar hypoplasia – LCH). Ross ME et al (2001) обследовали 34 ребёнка, имевших данные расстройства, что позволило выделить 6 подтипов LCH. Два из них (LCHa и LCHb) были ассоциированы с мутациями LIS1, DCX и RELN генов. Генные мутации для прочих четырёх подтипов (LCHc, d, e and f) остаются не идентифицированными. Фенотипические проявления заболеваний включают микроцефалию, мальформации коры больших полушарий различные по тяжести проявлений (от агирии до уплощения паттерна извитости при нейровизуализации). Аномалии мозжечка проявляются как в виде срединной гипоплазии его структур, так и в виде выраженной гипоплазии в сочетании с дисплазией. Таким образом, LCH в рамках спектра генетических мутаций DCX и LIS1 ассоциирована не только с мутацией гена RELN вызывающего тяжёлую церебеллярную и гиппокампальную дисплазию, но может быть вызвана другими, не установленными в настоящее время генетическими мутациями. Детальный анализ клинических, нейровизуализационных признаков у пациентов с различными формами синдромальной лиссэнцефалии проведён Richard Leventer (2008) (табл.). Гипоплазия червя мозжечка определяется у 20% пациентов с LIS (изолированной лиссэнцефалической последовательностью), гипоплазия/дисплазия червя и полушарий мозжечка характерна для всех форм LCH (лиссэнцефалии с церебеллярной гипоплазией) и периодически наблюдается при MLIS (микролиссэнцефалии). Таблица 2.
* – мать-носительница может иметь субкортикальную ленточную гетеротопию; † – мать-носительница может иметь агенезию мозолистого тела; MDS – синдром Miller-Dieker, ILS – изолированная лиссэнцефалическая последовательность, LCH – лиссэнцефалия с церебеллярной гипоплазией, XLAG – Х-сцепленная лиссэнцефалия с аномалией гениталий, MLIS – микролиссэнцефалия, LIS – лиссэнцефалия, P>A - более выраженная степень нарушений в задних отделах больших полушарий, A>P- более выраженная степень нарушений в передних отделах больших полушарий. Рис. 15. Т1 и T2-weighted изображения мальформаций головного мозга по типу лиссэнцефалии с гипоплазией/дисплазией мозжечка обусловленные различными генетическими мутациями (из монографии «Malformations of the Nervous System Handbook of Clinical Neurology Series» Harvey B. Sarnat, Paolo Curatolo/ Chapter13. 2008. Lissencephaly type I. Richard Leventer). А – лиссэнцефалия и выраженная гипоплазия гемисфер и червя мозжечка у пациента с LCH, вызванной мутацией RELN. B – лиссэнцефалия с агенезией мозолистого тела у пациента с мужским генотипом и аномалией гениталий, носителя мутацией в ARX гене. С – пациент с врождённой микроцефалией и лиссэнцефалией MLIS. D – пациент с врождённой микроцефалией и лиссэнцефалией, выраженной гипоплазией червя мозжечка, агенезией мозолистого тела, другой вариант MLIS. Генерализованная дисплазия мозжечка ассоциированная с диффузной полимикрогирией. Полимикрогирия характеризуется нарушением нормального паттерна складчатости коры с формированием маленьких извилин и нарушением цитоархитектоники. Тяжесть клинических проявлений вариабельная и варьирует от фокальной эпилепсии с сохранным интеллектом до умственной отсталости при билатеральной генерализованной полимикрогирии. Причиной заболевания могут являться внутриутробные инфекции, внутриутробная ишемия плода и ряд генетических синдромов, в том числе врождённые нарушения метаболизма (некетотическая гиперглицинемия, глютаровая ацидемия, сидром Целлвегера). Хромосомные нарушения при полимикрогирии включают микроделецию 22q11 хромосомы (Sztriha et al.,2004), 1p36 (Jansen and Andermann, 2005) и прочие мутации (Leventer et al., 2001). Полимикрогирия часто ассоциируется с другими мальформациями ЦНС, в том числе, диффузной дисплазией полушарий мозжечка (Ben-Omran and Teebi, 2005). Недавно описана мутация в KIAA1279 у пациента с аутосомно-рецессивным заболеванием - Goldberg–Schprintzen syndrome, характеризующимся болезнью Гиршпрунга и билатеральной генерализованной полимикрогирией (Brooks et al., 2005). Идентифицирован ген GPR56, мутация которого ведёт к возникновению аутосомно-рецессивной бифронтальной париетальной полимикрогирии (Piao et al., 2002, 2004). Некоторые формы билатеральной фронтальной полимикрогирии и билатеральной генерализованной полимикрогирии являются Х-сцепленными (Villard et al., 2002). Рис.16. Кортикальная дисплазия мозжечка у 3-х месячного ребёнка с врождённой цитомегаловирусной инфекцией ассоциированная с полимикрогирией в левом полушарии большого мозга (Patel S, Barkovich J, 2003). А - Аксиальное T2-weighted изображение, выявляет аномальный паттерн складчатости коры мозжечка и нодулярную гетеротопию (стрелки). В – T1-weighted изображение демонстрирует изоинтенсивность узелковых образований серому веществу коры полушарий мозжечка (стрелки). Изменения в левой гемисфере мозга соответствуют полимикрогирии. Фокальная дисплазия. Изолированная дисплазия червяJoubert Syndrome описан впервые Joubert et al в 1969 году у четырех сибсов. В 1997 году Maria обратил внимание на симптом «коренного зуба» (molar tooth sign), выявляемый при МРТ головного мозга, однако, уже тогда было ясно, что данный симптом не является строго специфичным (Satran et al., 1999). Joubert Syndrome включает 6 вариантов аномалии, различных в зависимости от варианта генных мутаций. В настоящее время установлены мутации в следующих генах: AHI1, CORS2, JBTS1, TMEM67, NPHP1, CEP290. В 10% случаев синдрома Joubert цитогенетическое исследование выявляет мутации в генах NPHP1, CEP290, AHI1 и TMEM67(MKS3). Морфологическими признаками синдрома являются отчётливая аномалия мозжечка и ствола мозга. Клинические признаки включают мышечную гипотонию, расстройство психомоторных функций, эпизоды апноэ и тахипноэ, у большинства детей определяется туловищная атаксия. Общим признаком является нарушение развития статикомоторных функций (Saraiva & Baraitser 1992; Steinlin et al 1997; Maria, Bolthauser et al 1999; Bennett et al 2003). Степень когнитивных расстройств вариабельна, от глубокой умственной недостаточности до нормы. Дыхательные расстройства проходят с возрастом (Maria, Quisling et al 1999). Фенотип при синдроме Joubert вариабелен. К часто встречающимся признакам этого синдрома относятся ретинальная дистрофия, колобома радужки, аномалии почек, фиброз печени, полидактилия, оральные гамартомы и эндокраниальные аномалии. Рядом авторов описаны судорожные приступы у пациентов с этим синдромом (Saraiva & Baraitser 1992). Частота встречаемости синдрома в популяции оценивается от 1:258 000 (Flannery & Hudson 1994) до 1:100 000 по последним данным (D Flannery and M Parisi). Диагноз синдрома Joubert базируется на наличии характерных клинических признаков и симптома «коренного зуба» на МРТ головного мозга. Корректное проведение исследования требует выполнения срезов через средний мозг и мост. Характерный вид «коренного зуба» вызван следующими структурными аномалиями (Maria, Quisling et al 1999; Shen WC et al, 1990): При проведении аксиальных срезов: глубокая интерпендункулярная ямка; удлиненные и уплотнённые верхние ножки мозжечка; узкий регион островка; форма IV желудочка, соответствующая форме «крыла летучей мыши»; гипоплазия червя и средней порции мозжечка. При проведении коронарных срезов: гипоплазия червя и средней порции мозжечка; рудиментарный диспластичный червь. При проведении сагиттальных срезов: маленький диспластичный червь; уменьшенный регион островка. При проведении парасагиттальных срезов: плотные, удлиненные верхние ножки мозжечка. Рис. 17. Результат МРТ ребёнка с Joubert Syndrome. Сопутствующие аномалии ЦНС могут быть представлены аномалией заднечерепной ямки по типу варианта Dandy-Walker, которая определяется у 10% пациентов с Joubert-синдромом (Maria et al 2001), затылочным энцефало- или менингоцеле (Genel et al 2004), гидроцефалией, требующей оперативного вмешательства с целью шунтирования без признаков классического синдрома Dandy-Walker (Genel et al 2004), агенезией мозолистого тела (Valente et al 2005), нейроэпителиальными кистами (Marsh et al 2004), полимикрогирией (Gleeson et al 2004, Dixon-Salazar et al 2004), гетеротопией (Saraiva & Baraitser 1992). Внешний вид пациентов с синдромом Joubert характеризуется удлиненным лицом с высокорасположенными изогнутыми бровями, птозом, седловидным носом, треугольным острым ртом, прогнатизмом. Следует отметить, что эти черты встречаются при ряде других синдромов, и, кроме того, не чётко выражены в младенчестве, однако, многие авторы описывают «Joubert facies» (Maria, Bolthauser et al 1999, Braddock et al 2003, 2006). Следует отметить, что симптом «коренного зуба» на МРТ изображении встречается при описании ряда синдромов, имеющих общие признаки с синдромом Joubert. Это свидетельствует об отсутствии на данный момент чёткого представления о диагностических критериях патологии и требует дальнейшего обсуждения для формирования общих взглядов и подходов к диагностике, а также продолжения молекулярно-генетических исследований. Постановка диагноза синдрома Joubert требует проведения высокопольной МРТ с шириной шага в три миллиметра, выполнения стандартных аксиальных, коронарных и сагиттальных проекций, а также аксиальной проекции через средний мозг, мост и заднечерепную ямку. Таблица 3. Молекулярная генетика синдрома Joubert
Таким образом, Joubert-синдром представляет собой врождённое аутосомно-рецессивное заболевание. Риск развития патологии для сибсов составляет 25%, в 50% сибсы могут являться носителями патологического гена, и в 25% могут не иметь патологического гена. Rhombencephalosynapsis (RES) – редкая врождённая аномалия мозжечка характеризующаяся гипоплазией или агенезией червя мозжечка, слиянием по средней линии его гемисфер с поперечным расположением борозд, слиянием верхних и/или средних ножек и зубчатых ядер, отсутствием ядер шатра, их афферентных и эфферентных связей, глубокие ядра мозжечка, как правило, сформированы. Аутопсийное исследование выявляет уменьшение поперечного размера мозжечка. Вид конвекситальной поверхности мозжечка, разделение полушарий на доли не нарушены, на передней и задней поверхности присутствуют все основные борозды, нормально ориентированные извилины полушарий спаяны по средней линии. Отсутствует incisura cerebelli posterior, в норме располагающаяся позади червя мозжечка, также отсутствует передний мозговой парус. Верхние ножки мозжечка спаяны и расположены над Сильвиевым водопроводом. Ядра блоковидных нервов могут быть смещены латерально, в одном случае описано отсутствие ядер тройничного нерва (Gross H, 1959), часто выявляется нарушение структуры оливарного комплекса: могут отсутствовать дорзальные и медиальные добавочные ядра олив, нижние ядра олив при этом остаются не измененными (Gross H, 1959; Schachenmayr W, Friede RL, 1982). Разветвление водопровода описано Kepes JJ et al (1969), сужение водопровода с глиозом окружающих тканей выявлено Isaac M, Best P (1987). Гистологическое исследование может выявить гетеротопию клеток Пуркинье, описанную в трёх источниках. Аномалии ориентации борозд коры мозжечка, описаны, но не типичны и ведут к диагностическим трудностям (Soto et al., 2004). Takanashi et al. (1999) описал случай RES с вертикальной ориентацией борозд полушарий мозжечка и мультифокальными кистоподобными из-менениями коры мозжечка. Первое описание rhombencephalosynapsis было опубликовано Obersteiner в 1914 году и заключалось в описании аномалии мозга обнаруженной при вскрытии трупа 28 летнего покончившего с собой мужчины. Термин «rhombosynapsis» был впервые применён De Morsier (1955) как противопоставление другой мальформации представляющей собой «расщелину» в полушариях мозжечка и определяемой термином «rhomboschizis», Gross и Hoff в 1959 году предложили сохранить термин для определения порока представленного слиянием гемисфер мозжечка. До 1995 году было описано 18 случаев этой редкой патологии, выявленных при патологоанатомическом вскрытии. Публикации о прижизненной ди-агностике rhombencephalosynapsis с помощью методов нейровизуализации появились с 1991 года (Savolaine et al., 1991; Truwit et al., 1991). Всего в литературе описано 58 случаев данной аномалии. В настоящее время возможна пренатальная диагностика RES с помощью методов нейровизуализации (МРТ) (Napolitano M. еt al, 2004). Sener (2000), проведя 3000 МРТ-исследований структур головного мозга у детей, оценил частоту RES как 0,13%. Рис. 18. Rhombencephalosynapsis у 6-и летнего мальчика (Patel S, Barkovich AJ,2003). А - Сагиттальное Т2- взвешенное изображение позволяет увидеть аномалию червя мозжечка. В – Аксиальное изображение демонстрирует спаянные по средней линии гемисферы мозжечка при отсутствии червя мозжечка. В настоящее время, ведущее место как метод диагностики RES имеет магнитно-резонансное исследование головного мозга, позволяющее оценить структуру червя мозжечка, его разделение на дольки, оценить границу между серым и белым веществом, расположение ядер мозжечка. МР-признаки патологии при проведении аксиального среза включают ромбовидную форму IV желудочка, вместо серповидной формы в норме, что связанно с гипоплазией или агенезией червя. Позади IV желудочка могут определяться спаянные зубчатые ядра и верхние ножки мозжечка, спаянные гемисферы мозжечка. Коронарные срезы позволяют выявить продолжение через среднюю линию борозд полушарий при отсутствии между ними червя мозжечка. Большинство случаев RES ассоциированы с супра- и субтенториальными мальформациями. Аномалия может ассоциироваться с вентрикуломегалией, отсутствием прозрачной перегородки, дисгенезией мозолистого тела (Truwit et al., 1991; Simmons et al., 1993; Demaerel et al.,1995; Montull et al., 2000), слиянием структур свода и ядер таламуса (Simmons et al, 1993; Kepes et al., 1969). Вентрикуломегалия описана в 39 из имеющихся 58 случаев. Возможен стеноз водопровода с развитием окклюзи-онной гидроцефалии. Для лечения 14 пациентов потребовалось проведение вентрикулоперитонеального шунтирования (Schachenmayr et Friede, 1982; Truwit et al., 1991; Simmons et al., 1993; Von Boltenster n et al., 1995; Utsonomi ya et al., 1998; Danon et al., 2000; Guyot et al., 2000; Oei et al., 2001; Toelle et al., 2002; Yachnis, 2002). Преобладают аномалии вентральной индукции, формирующиеся параллельно развитию мозжечка в нейроонтогенезе. Голопрозэнцефалия ассоциированная с RES наблюдалась в ряде случаев (Garfinkle, 1996; Sergi et al., 1997; Siebert et al., 2005). В литературе описана гипоплазия височных долей (Montull et al., 2000; Truwit et al., 2001), септооптическая дисплазия с гипоплазией оптических нервов, хиазмы зрительных нервов, и зрительных трактов (De Morsier, 1956; Michaud et al., 1982). Аномалии срединного мозга могут включать, например, спаянные бугорки, агенезию задней доли гипофиза. Задняя черепная ямка обычно меньше, чем в норме. В двух случаях выявлена ассоциация мальформации с энцефалоцеле (Schachenmayr et Friede, 1982; Toelle et al., 2002). Sener RN, Dzelzite S (2003) приводит пример RES ас-социированного с менингомиелоцеле цервикоторокальной локализацией и аномалией Chiari II. С пороком могут ассоциироваться аномалии мышц, скелета, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, дыхательной системы. Описанные в литературе проявления дизморфизма носят неспецифический характер и могут быть представлены такими признаками как низко расположенные ушные раковины, гипертелоризм, высокое нёбо (Truwit C et all, 1991; Toell SP et all, 2002; Romamendo M et all, 1997). В настоящее время не установлена чёткая корреляция между клиническими проявлениями патологии и МРТ признаками аномалии, нередко порок обнаруживался случайно у взрослых (Savolaine E et all, 1991; Bell BD et all, 2005). Прогноз развития психоневрологических функций у пациентов вариабелен и зависит от тяжести сопутствующих супратенториальных аномалий. Клинические проявления изолированного RES в большинстве случаев представлены умеренной туловищной атаксией, в сочетании с нистагмом и/или сходящимся косоглазием, описаны пирамидные и экстрапирамидные расстройства, развитие когнитивных функций у шести пациентов соответствовало возрасту, у одной женщину опи-сана психиатрическая патология при нормальном интеллекте (Demaerel et al.,1995; Truwit C et all, 1991; Toell SP et all, 2002; Guyot LL et al, 2000; Mendonca JL et al., 2004; Bell et al., 2005). Большинство случаев мальформации являются спорадическими. У трёх пациентов с RES подтверждены хромосомные нарушения (Truwit et al., 1991; Castillo M., 1996; Lespinasse et al., 2004), пациенты имели умственную отсталость, обусловленную генетическим дефектом. RES является характерным признаком церебелло-тригемино-дермальной дисплазии - синдрома Gomez–Lopez-Hernandez (Romanengo et al., 1997). Прочие признаки синдрома включают краниостеноз с формированием брахицефалии, анестезию в зоне иннервации тройничных нервов, алопецию с височной и/или теменной локализации, умственную отсталость с нарушением речи, поведения и атаксию. МРТ исследование головного мозга выявляет структурные изменения типичные для RES, вентрикуломегалию. Описано два случая рождения детей с RES от матерей, страдающих сахарным диабетом (Garfinkle, 1996; Sergi et al., 1997). В двух случаях порок сформировался у женщин получавших антиконвульсанты: этосуксимид и комбинацию клоназепама с вальпроевой кислотой (Demaerel et al., 1995; Toelle et al., 2002). Изолированная дисплазия гемисферLhermitte-Duclos-Cowden disease. Данное состояние (Lhermitte-Duclos disease) трудно для прижизненной диагностики, оно может дебютировать у пациентов грудного возраста или в раннем детстве в виде увеличения размеров головы и признаков внутричерепной гипертензии. Посмертно при вскрытии обращает внимание увеличение размеров извилин за счёт сосредоточения узлов патологических клеток. Гистологически определяются скопления гигантских изменённых нейронов в гранулярном слое, и множество аномально миелинизированных волокон во внешнем молекулярном слое. Предполагается идентичность этого синдрома с Cowden's disease (Eng et al., 1994), характерными признаками которого является развитие во второй декаде жизни папулезных ново-образований на коже лица, сосредоточенных вокруг анатомических отверстий и ассоциированных с изменением структуры волос. Маленькие гиперкератозные и бородавчатые бляшки расположены также на тыльной стороне кистей и стоп. Часто встречаются папулезные образования на слизистой оболочке рта, характерен складчатый «мошоночный» язык. Большинство пациентов имеют большую окружность головы и широкий лоб. В молочных железах у женщин формируются фиброзно-кистозные образования склонные к малигнизации, для мужчин характерны аденоматозные полипы желудочно-кишечного тракта. Hanssen and Fryns (1995) в трети случаев при Cowden syndrome у детей описывают прогрессирующую макроцефалию с умеренной задержкой развития психомоторных функций. Padberg et al., (1991) предположил, что данное состояние и Lhermitte-Duclos disease являются проявлением одного и того же заболевания. В обоих случаях описаны гамартоматозные поврежде-ния мозжечка, характеризующиеся наличием ганглиев гипертрофированных нейронов в гранулярном и молекулярном слоях и чрезмерного утолщения миелиновой оболочки аксонов. Eng et al., (1994) описал семью четыре члена которой имели признаки Cowden syndrome и Lhermitte-Duclos disease. Nelen et al., (1996) картировал ген на 10q22-23. Рис. 19. Фокальная церебеллярная дисплазия у ребёнка грудного возраста (Patel S, Barkovich AJ., 2003). Коронарное изображение позволяет увидеть регион фокальной дисплазии (стрелки) в нижнемедиальном отделе левой гемисферы мозжечка. Прочие фокальные дисплазии. Описан случай фокальной дисплазии полушария мозжечка у 12-летнего мальчика, обратившегося для обследования в связи травмой головы. Фокальная дисплазия гемисферы и червя мозжечка была выявлена у 10-месячного младенца с нарушением двигательного развития (Patel S, Barkovich AJ, 2003). В обоих случаях повреждение визуализировалось в виде нарушения архитектоники в области медиальной поверхности гемисферы в одном случае и медиальной поверхности гемисферы и смежной поверхности червя в другом случае. Регион дисплазии имел ту же интенсивность МРТ сигнала, что и кора мозжечка, но сигнал от диспластичного белого вещества мозжечка несколько отличался и был гиперинтенсивным в режиме T2-weighted изображения по сравнению с неизменённым белым веществом полушарий мозжечка. Объём мозжечка был несколько уменьшен в районе дисплазии. Цель приведённой классификации формирование общих представлений у неврологов, молекулярных биологов о закономерностях развития мозжечка и закономерностях нарушения его развития. Классификация удобна для описания пороков развития при проведении нейровизуализации, однако, с точки зрения клинициста нельзя не отметить, ряд недостатков: частое сочетание гипоплазии структуры с явлениями дисгенезии, что делает разделение на классы достаточно условным, отсутствие класса атрофий, что искажает представление о патогенезе достаточно большой группы наследственных прогрессирующих заболеваний с нарушением структуры мозжечка, автор не выделяет типы гистологических и цитологических нарушений, что не позволяет корректно представить этиологию процесса и, следовательно, закономерности формирования порока, классификация аномалий развития отдельно взятой структуры может дать представление о закономерностях формирования, в частности, мозжечка, но не может объяснить комплекс психоневрологических расстройств сопровождающих порок как исход патологического нейроонтогенеза. Таким образом, проблема классификации нарушений развития ЦНС сохраняет своё значение, порок развития отдельно взятой структуры должен рассматриваться элемент нарушения нейроонтогенеза и в рамках нарушения нейроонтогенеза. Исследование физиологической роли мозжечка в функционировании нервной системы не может основываться только на анализе и классификации морфологических и гистологических типов расстройств, но, при современном уровне знаний, должно учитывать варианты нарушения нейротрансмиссии.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||