Современные подходы к классификации аномалий мозжечка. РЕФЕРАТ. Реферат Современные подходы к классификации аномалий мозжечка

• Название: Реферат Современные подходы к классификации аномалий мозжечка
• Анкор: Современные подходы к классификации аномалий мозжечка
• Дата: 14.06.2021
• Размер: 480.5 Kb.
• Имя файла: РЕФЕРАТ.doc
• Тип: Реферат; #217358
• страница: 6 из 8

II. Дисплазия мозжечка

Генерализованная дисплазия

Врожденная мышечная дистрофия. Среди врождённых мышечных дистрофий выделяют две подгруппы:

• 
  ассоциированные с мальформациями мозга и когнитивными нарушениями;
  
• 
  без вовлечения мозга.
  
• 
  К подгруппе врожденных мышечных дистрофий ассоциированных с мальформациями мозга относятся наследственные, как правило, аутосомно-рецессивные заболевания обусловленные дефектом О-гликозилирования ?-дистрогликана, играющего важную роль в формировании мышечного цитоскелета и экстрацеллюлярного матрикса в ЦНС, необходимого для нейрональной миграции. Известны следующие генетические мутации, ведущие к нарушению синтеза белков (Muntoni F, Voit T., 2004):
  
• 
  POMT1 (O-Mannosyltransferase 1)
  
• 
  POMT2 (O-Mannosyltransferase 2)
  
• 
  POMGnT1 (O-linked mannose ?1,2-N-acetylglucosaminyltransferase)
  
• 
  Fukutin
  
• 
  FKRP (Fukutin-related protein)
  
• 
  LARGE (Lacetylglucosaminyltransferase-like protein)
  

В связи с общностью механизмов возникновения для всех случаев характерна диффузная мышечная гипотония со снижением рефлексов, выявляются аномалии ЦНС, различающиеся по тяжести проявлений. У пациентов с Fukuyama congenital muscular dystrophy и Walker-Warburg syndrome описана дисплазия коры полушарий мозжечка по типу «булыжной мостовой», в ряде случаев диагностирована полимикрогирия (van der Knaap MS, Smit LM, Barth PG, et al, 1997; Barkovich AJ., 1998; Farina L, Morandi L, Milanesi I, et al.,1998; Lamer S, Carlier RY, Pinard JM, et al, 1998).

Подгруппа мышечных дистрофий, ассоциированных с мальформациями мозга включает:

• 
  Walker-Warburg syndrome (WWS),
  
• 
  Muscle-eye-brain disease (MEB),
  
• 
  Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD),
  
• 
  Congenital muscular dystrophy 1B, 1C, 1D
  
• 
  Limb girdle CMD
  

Пациенты с WWS, MEB, Fukuyama CMD с рождения имеют глубокую мышечную гипотонию, грубое нарушение психомоторных функций, высокий уровень креатинкиназы, структурные аномалии головного мозга и глаз. Клинические признаки CMD 1B,1C, 1D и limb girdle muscular dystrophy 2I менее серьёзны.

Рис.10. Пациент страдающий Walker-Warburg syndrome и результаты МРТ головного мозга .



Описанный в 1971 году Walker-Warburg syndrome (WWS) является аутосомно-рецессивным расстройством и включает сочетание глазных аномалий (дисплазию сетчатки, отслойку сетчатки, микрофтальмию, вторичные катаракты) и пороки развития мозга (лиссэнцефалию II типа, гипо- или аплазию мозолистого тела и прозрачной перегородки, окклюзионную гидроцефалию, аплазию червя мозжечка и гипоплазией/дисплазией его полушарий и ствола мозга) и врождённую мышечную дистрофию (CMD). Walker-Warburg syndrome ассоциирован с мутациями в генах POMT1, POMT2, FKRP, Fukutin. В 7–20% случаев определяется мутация гена POMT1, расположенного в хромосоме 9q34. Клиническая картина заболевания представлена окклюзионной гидроцефалией, диффузной мышечной гипотонией со снижением сухожильных рефлексов и повышением уровня креатинкиназы, умственной отсталостью, судорогами.

Болезнь мышца-глаз-мозг (muscle-eye-brain disease – MEB) проявляется в течение первых шести месяцев жизни в виде тяжелой прогрессирующей мышечной гипотонии, повышения уровня креатинкиназы в сыворотке крови, развития гидроцефального синдрома, задержки психо-моторного развития, патологии глаз (плавающие движения глазных яблок, крупноразмашистый нистагм, дефекты передней камеры с глаукомой, близорукость, дистрофия сетчатки, вторичная катаракта). Результаты ЭНМГ исследования и биопсии мышечной ткани характерны для прогрессирующей мышечной дистрофии. МРТ головного мозга выявляет лиссэнцефалию II типа, агенезию мозолистого тела, гипоплазию ствола мозга и дисплазию мозжечка.

В связи со сходством фенотипических проявлениях WWS и MEB клиническая дифференциальная диагностика невозможна. Однако тяжесть неврологических расстройств меньше при WWS. Прогноз при WWS более благоприятный, но глазные аномалии (дистрофия сетчатки, катаракта) являются не врожденными, а прогрессирующими. Cormand B. et al. (2001) проведены исследования 29 пациентов с фенотипом MEB/WWS, свидетельствующие о генетической гетерогенности заболеваний. При MEB-фенотипе доказана связь с 1p32-p34, у пациентов с фенотипом WWS такой связи не выявлено. Таким образом, в настоящее время дифференциальный диагноз между WWS и MEB базируется на генетических исследованиях: в большинстве случаев muscle-eye-brain disease является следствием мутации в гене POMGnT1, при Walker-Warburg syndrome чаще определяются мутации в гене POMT1 (Uluc Y et all, 2007).

Фенотипическое сходство с MEB и WWS имеется и при врожденной мышечной дистрофии Фукуямы (Fukuyama CMD). Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене fukutin расположенном на 9q хромосоме, типично для Японии и впервые описано в 1960г. Fukuyama. Белок, кодируемый данным геном, представлен в аппарате Гольджи клеток скелетных мышц, сердца, головного мозга. Электронная микроскопия выявляет разрушение базальной мембраны мышечных клеток при данной патологии.

Рис.11. Пациент с muscle-eye-brain disease, результаты МРТ головного мозга.



Типичными клиническими признаками являются низкая двигательная активность плода, слабое сосание, отсутствие попыток удержать голову в неонатальном периоде. В связи с врождённой мышечной слабостью пациенты изредка могут самостоятельно стоять и непродолжительное время самостоятельно ходить.

Рис.12. Пациент с Fukuyama CMD.



Характерно прогрессирование мышечной слабости и формирование контрактур с возрастом. У большинства пациентов после 10 лет жизни развивается дилатационная кардиомиопатия. Биопсия мышц позволяет выявить их дистрофические изменения. Зрительные расстройства включают миопию, гипоплазию зрительных нервов, микрофтальмию, катаракту. Отмечается умственная отсталость тяжелой степени, 40% пациентов имеют судорожные приступы. Смерть, как правило, наступает в возрасте 10–20 лет. Однако, имеются сообщения о субклиническом проявлении нарушений развития психических функций даже при наличии структурной патологии со стороны ЦНС.

Результаты МРТ головного мозга выявляют дефекты нейрональной миграции с формированием лиссэнцефалии или полимикрогирии, дистопии пирамидных трактов в стволе головного мозга, вентрикуломегалию, атрофию коры головного мозга, снижение плотности белого вещества, синдром Денди-Уокера, кисты и дисплазию мозжечка.

Врождённая цитомегаловирусная инфекция. Проявления аномалий развития ЦНС вследствие врождённой цитомегаловирусной инфекции сходны в полушариях большого мозга и мозжечка. Описаны лиссэнцефалия с истончением коры головного мозга, маленьким «сморщенным» мозжечком с истончённой корой и мелкими бороздами. Диагностировалась атрофия гемисфер мозжечка, червь не визуализировался, ствол мозга был гипопластичен. В ряде случаев у пациентов с диффузной полимикрогирией мозжечок был нормальных размеров, с негрубыми признаками дисплазии (нарушение ориентации извилин).

Рис.13. Дисплазия мозжечка у ребёнка с врождённой цитомегаловирусной инфекцией (Patel S, Barkovich AJ, 2003).



Коронарное T1-weighted изображение, демонстрирует выраженное уменьшение размеров мозжечка с признаками его дисплазии. Гиперинтенсивные сигналы в правой его гемисфере являются результатом кальцификации. Кора больших полушарий изменена по типу лиссэнцефалии.

В одном случае (Patel S, Barkovich AJ, 2003) выявлена билатеральная гетеротопия в мозговом теле мозжечка (corpus medullare), ассоциированная с нарушением ламинации в обеих гемисферах. Кроме того, у пациента имелись супратенториальные аномалии развития мозга в виде снижения плотности белого вещества мозга, субкортикальной гетеротопии ассоциированной с полимикрогирией. Структура и размеры мозолистого тела не были изменены.

Генерализованная дисплазия мозжечка ассоциированная с лиссэнцефалией. Лиссэнцефалия – порок, формирующийся в период 2–3 месяца внутриутробного развития и характеризующийся значительным уменьшением или отсутствием извилин. Степень нарушения может варьировать от агирии (отсутствие извилин и борозд, трёхслойный, дезорганизованный неокортекс с множественными перивентрикулярными нейронными гетеротопиями) до пахигирии (небольшое число плоских расширенных извилин, четырёхслойное строение неокортекса). Лиссэнцефалия является результатом нарушения поздней волны миграции нейронов из герминативного матрикса в область коры головного мозга. В настоящее время группа лиссэнцефалий поделена на синдромы, каждый из которых характеризуется мутацией определённого гена (LISI, DCX, RELN).

1. Классическая лиссэнцефалия (1-й тип):

а) связанная с 17-й хромосомой:

• 
  синдром Миллера-Дикера
  
• 
  изолированная лиссэнцефалия
  

б) X – связанная;

в) другой локализации.

2. Лиссэнцефалия по типу «булыжной мостовой» (2-й тип):

а) врождённая мышечная дистрофия Фукуямы;

б) синдром Уокера-Варбурга;

в) болезнь «мышца-глаз-мозг».

3.    Неклассифицированные лиссэнцефалии.

Классическая лиссэнцефалия 1-го типа характеризуется гладкой поверхностью коры головного мозга, при её четырёхслойном строении. Нейровизуализация выявляет агирию лобных и пахигирию теменно-затылочных отделов мозга, вертикально расположенные расширенные сильвиевы борозды. Объём белого вещества мозга уменьшен, при нейровизуализации выявляется прямолинейный характер границы между серым и белым веществом, ленточная гетеротопия нейронов. Может определяться гипоплазия мозолистого тела, ствола мозга.

Лиссэнцефалия 1-го типа встречается при изолированном типе лиссэнцефалии, в 20–30% связана с делецией 17p и в 40% – с мутацией гена LISI, а также при аутосомно-доминантном синдроме Миллера-Дикера. Для последнего характерен выраженный черепно-лицевой дизморфизм (микроцефалия, запавшая переносица, гипоплазия срединной части лица), врождённый порок сердца, постаксиальная полидактилия. Нейровизуализация выявляет тяжёлую лиссэнцефалию с очагом кальциноза по средней линии. В 50–70% случаев синдрома Миллера-Дикера найдена делеция 17p13.3.

Лиссэнцефалия по типу «булыжной мостовой» (2-й тип) впервые описана Уокером в 1942 году. Проявляется гладкой, утолщённой корой головного мозга с нарушением её цитоархитектоники, аномалией кровеносных сосудов, дезорганизацией фиброглиальных волокон, выраженной гипомиелинизацией белого вещества мозга и нечеткостью границ между серым и белым веществом. Порок связан с нарушением разделения мезенхимы и клеток нервной системы. Главной причиной лиссэнцефалии II типа является повреждение экстрацеллюлярного матрикса. В результате нарушения структуры поверхностной базилярной мембраны происходит эктопия в мягкие мозговые оболочки нейронов и глиальных клеток. Выявлено изменение I, III, VI подтипов коллагена у пациентов с данным пороком. Аномалия ассоциирована с гидроцефалией, агенезией или гипоплазией мозолистого тела, гипоплазией червя мозжечка. Этот тип лиссэнцефалии выявлен при мышечной дистрофии Фукуямы, синдроме Уокера–Варбурга, болезни «мышца-глаз-мозг».

Рис.14. Лиссэнцефалия и церебеллярная гипоплазия у новорождённого с мутацией RELN (Patel S, Barkovich AJ, 2003).



А – сагиттальное T1-weighted изображение мальформации мозга по типу лиссэнцефалии, гипоплазии/дисплазии мозжечка и ствола мозга.

В - Аксиальное T1-weighted изображение демонстрирует гипоплазию/дисплазию гемисфер мозжечка, гипопластичный ствол с центральной расщелиной.

Лиссэнцефалия с мутацией RELN. Hong SE et al (2000) описана аутосомно-рецессивная форма лиссэнцефалии ассоциированная с тяжёлыми аномалиями мозжечка, гиппокампа и ствола мозга. Мутантный ген, кодирующий релин (RELN), картирован на 7q22 хромосоме. Данная мутация ведёт к повреждению RELN cDNA, результатом чего является резкое снижение синтеза релин-протеина. Reelin представляет собой экстрацеллюлярный матрикс-ассоциированный протеин, играющий важную роль в обеспечении нейрональной миграции в период развития коры головного мозга (Chang BS et al, 2007). Этот белок имеет молекулярную массу около 388 kD и участвует в связывании нейронов коры головного мозга с рецепторами липопротеинов низкой плотности (VLDLR), аполипопротеином Е рецептора 2 (ApoER2; refs 9–11), alpha3beta1 интегрином. Полученная в эксперименте подобная мутация у мышей ведёт к церебеллярной гипоплазии, аномалиям нейрональной кортикальной миграции и нарушению формирования синаптических контактов.

Спектр кортикальных мальформаций таких как лиссэнцефалия ассоциированная с аномалиями мозжечка, называется лиссэнцефалия с церебеллярной гипоплазией (lissencephaly with cerebellar hypoplasia – LCH). Ross ME et al (2001) обследовали 34 ребёнка, имевших данные расстройства, что позволило выделить 6 подтипов LCH. Два из них (LCHa и LCHb) были ассоциированы с мутациями LIS1, DCX и RELN генов. Генные мутации для прочих четырёх подтипов (LCHc, d, e and f) остаются не идентифицированными. Фенотипические проявления заболеваний включают микроцефалию, мальформации коры больших полушарий различные по тяжести проявлений (от агирии до уплощения паттерна извитости при нейровизуализации). Аномалии мозжечка проявляются как в виде срединной гипоплазии его структур, так и в виде выраженной гипоплазии в сочетании с дисплазией.

Таким образом, LCH в рамках спектра генетических мутаций DCX и LIS1 ассоциирована не только с мутацией гена RELN вызывающего тяжёлую церебеллярную и гиппокампальную дисплазию, но может быть вызвана другими, не установленными в настоящее время генетическими мутациями. Детальный анализ клинических, нейровизуализационных признаков у пациентов с различными формами синдромальной лиссэнцефалии проведён Richard Leventer (2008) (табл.). Гипоплазия червя мозжечка определяется у 20% пациентов с LIS (изолированной лиссэнцефалической последовательностью), гипоплазия/дисплазия червя и полушарий мозжечка характерна для всех форм LCH (лиссэнцефалии с церебеллярной гипоплазией) и периодически наблюдается при MLIS (микролиссэнцефалии).

Таблица 2.

Clinical, imaging and genetic features of the main lissencephaly syndromes
Syndrome	Main clinical features	Imaging features	Inheritance	Gene defect
MDS	Facial dysmorphism Profound global developmental delay Hypotonia Intractable epilepsy Feeding problems Death within first 2 years	Severe LIS (grade I or 2) with a P>A gradient Moderately dilated lateral ventricles	AD (sporadic or related to parental balanced translocation involving 17p13.3)	Deletions of 17p13.3 including LISI and 14-3-3є
ILS (LISI)	Global developmental delay (usually severe) Intractable epilepsy Evolving spasticity	Mild to severe LIS (grades 2-1) with a P>A gradient Mildly dilated lateral ventricles	AD (sporadic or related to parental balanced translocation involving 17pl3.3) X-linked - sporadic or familial*	Deletions or intragenic mutations of LISI
ILS(OCX)	Global developmental delay (usually were) Intractable epilepsy Evolving spasticity	Moderate to severe LIS (grades 1-3) with an A>P gradient Mildly dilated lateral ventricles Mild cerebellar vermis hypoplasia (?20%)		Intragenic mutations of DCX
LCH	Variable clinical features, however most have severe disability with epilepsy, spasticity and often neonatal death RELN LCH - severe global developmental delay, hypotonia, epilepsy	Cerebellar vermis and hemisphere hypoplasia Variable lissencephaly grade and gradient Occasional brainstem hypoplasia RELN mutations: A>P gradient and abnormal hippocampi	AD, AR or X-linked – sporadic and familial forms	Most causes unknown LISI DCX or RELN intragenic mutations reported
XLAG	Abnormal or ambiguous genitalia (male) Temperature instability Neonatal seizures Death in neonatal period or infancy	Complete agenesis of the corpus callosum Occasional interhemispheric cyst Mild LIS with a P>A gradient	X-linked - sporadic or familial	Intragenic mutation of ARX
MLIS	Congenital microcephaly <3SD below mean Variable clinical features including other congenital malformations Neonatal death common	Variable grade and gradient of LIS Occasional periventricular gray matter heterotopia, corpus callosum, brainstem or cerebellar abnormalities	AR sporadic	Unknown

* – мать-носительница может иметь субкортикальную ленточную гетеротопию; † – мать-носительница может иметь агенезию мозолистого тела;                                                      

MDS – синдром Miller-Dieker, ILS – изолированная лиссэнцефалическая последовательность, LCH – лиссэнцефалия с церебеллярной гипоплазией, XLAG  – Х-сцепленная лиссэнцефалия с аномалией гениталий, MLIS – микролиссэнцефалия, LIS – лиссэнцефалия,  P>A  - более выраженная степень нарушений в задних отделах больших полушарий, A>P- более выраженная степень нарушений в передних отделах больших полушарий.

Рис. 15. Т1 и T2-weighted изображения мальформаций головного  мозга по типу лиссэнцефалии с гипоплазией/дисплазией мозжечка обусловленные различными генетическими мутациями (из монографии «Malformations of the Nervous System Handbook of Clinical Neurology Series» Harvey B. Sarnat, Paolo Curatolo/ Chapter13. 2008. Lissencephaly type I.  Richard Leventer).

• 
  А – лиссэнцефалия и выраженная гипоплазия гемисфер и червя мозжечка у пациента с LCH, вызванной мутацией RELN.
  
• 
  B – лиссэнцефалия с агенезией мозолистого тела у пациента с мужским генотипом  и аномалией гениталий, носителя мутацией в ARX гене.
  
• 
  С – пациент с врождённой микроцефалией и лиссэнцефалией MLIS.
  
• 
  D – пациент с врождённой микроцефалией и лиссэнцефалией, выраженной гипоплазией червя мозжечка, агенезией мозолистого тела, другой вариант MLIS.
  

Генерализованная дисплазия мозжечка ассоциированная с диффузной полимикрогирией. Полимикрогирия характеризуется нарушением нормального паттерна складчатости коры с формированием маленьких извилин и нарушением цитоархитектоники. Тяжесть клинических проявлений вариабельная и варьирует от фокальной эпилепсии с сохранным интеллектом до умственной отсталости при билатеральной генерализованной полимикрогирии. Причиной заболевания могут являться внутриутробные инфекции, внутриутробная ишемия плода и ряд генетических синдромов, в том числе врождённые нарушения метаболизма (некетотическая гиперглицинемия, глютаровая ацидемия, сидром Целлвегера). Хромосомные нарушения при полимикрогирии включают микроделецию  22q11 хромосомы (Sztriha et al.,2004), 1p36 (Jansen and Andermann, 2005) и прочие мутации  (Leventer et al., 2001). Полимикрогирия часто ассоциируется с другими мальформациями ЦНС, в том числе, диффузной дисплазией полушарий мозжечка (Ben-Omran and Teebi, 2005). Недавно описана мутация в  KIAA1279 у пациента с аутосомно-рецессивным заболеванием -  Goldberg–Schprintzen syndrome, характеризующимся болезнью Гиршпрунга и билатеральной генерализованной полимикрогирией (Brooks et al., 2005). Идентифицирован ген GPR56, мутация которого ведёт к возникновению аутосомно-рецессивной бифронтальной париетальной полимикрогирии (Piao et al., 2002, 2004). Некоторые формы билатеральной фронтальной полимикрогирии и билатеральной генерализованной полимикрогирии  являются Х-сцепленными (Villard et al., 2002).

Рис.16. Кортикальная дисплазия мозжечка у 3-х месячного ребёнка с врождённой цитомегаловирусной инфекцией ассоциированная с полимикрогирией в левом полушарии большого мозга  (Patel S, Barkovich J, 2003).

• 
  А - Аксиальное T2-weighted изображение, выявляет аномальный паттерн складчатости коры мозжечка и нодулярную гетеротопию (стрелки).
  
• 
  В – T1-weighted изображение демонстрирует изоинтенсивность узелковых образований серому веществу коры полушарий мозжечка (стрелки). Изменения в  левой гемисфере мозга соответствуют полимикрогирии.