Российское общество акушеровгинекологов
 Скачать 1.22 Mb.
|
|
Основные принципы хирургического лечения с позиций доказательной медицины: • Лапароскопия является предпочтительным хирургическим доступом («золотой стандарт») при лечении эндометриоза независимо от тяжести и степени распространения патологического процесса вследствие лучшей визуализации очагов благодаря их оптическому увеличению, минимальной травматизации тканей и более быстрой реабилитации пациенток, чем после лапаротомии (уровень доказательности Ia); • Лечебно-диагностическая лапароскопия с удалением очагов эндометриоза обеспечивает более значительное уменьшение интенсивности ассоциированных с эндометриозом болей по сравнению с диагностической лапароскопией (уровень доказательности Ia). В одном РКИ сравнивали действие лазерной аблации эндометриоза I–II ст. с воздействием диагностической лапароскопии. При наблюдении в течение 6 мес. 63% пациенток сообщили об уменьшении выраженности или регрессии симптомов, в то время как в контрольной группе только 23%. Наименее значительный эффект лечения отмечен у пациенток с минимальными формами эндометриоза (уровень доказательности Ia). Во втором РКИ у больных эндометриозом различной степени распространения в случайном порядке были выполнены либо диагностическая процедура, либо хирургическое удаление очагов, а через 6 мес. − повторная лапароскопия. После первой хирургической лапароскопии о снижении интенсивности тазовой боли, а также об общем повышении качества жизни сообщили значительно большее число женщин, чем после диагностической процедуры (80 и 32% соответственно). При оценке через 12 мес. женщины в обеих группах сообщили о значительном снижении интенсивности боли по всем параметрам, кроме дисхезии, по сравнению с оценкой через 6 мес. • Эндометриомы яичников у женщин с тазовой болью должны быть удалены хирургическим путем при лапароскопии (уровень доказательности Ia). У пациенток репродуктивного возраста при сохранении максимального объема непораженной ткани яичников принципиально важно полностью удалить капсулу кисты, что значительно снижает риск развития рецидивов в отличие от других методик (пункция, дренирование кисты, алкоголизация и уничтожение капсулы путем воздействия энергии различных видов). • Несмотря на ограниченность данных, полученных в ходе РКИ, выполненных с целью оценки эффективности оперативного вмешательства в плане снижения интенсивности боли, очевидно, что оно является высокоэффективным в большинстве случаев. Тем не менее, клиническая практика показывает, что у некоторых женщин отмечается слабый ответ на хирургическое лечение либо из-за неполного удаления очагов или развития послеоперационного рецидива, либо из-за того, что боль была вызвана не эндометриозом. • Очаги инфильтративного эндометриоза ректовагинальной перегородки, как правило, могут быть удалены лапароскопическим или комбинированным лапароскопически-влагалищным доступом, при необходимости в сочетании с одновременной резекцией пораженного участка стенки прямой кишки или в едином блоке с маткой (у женщин, незаинтересованных в беременности). При вовлечении в эндометриоидный инфильтрат толстой кишки в области ректовагинальной перегородки с характерными клиническими проявлениями (дисменорея, диспареуния, дисxезия) иногда следует выполнить резекцию кишки. Критериями для принятия решения о резекции кишки являются размер очага поражения более 2–3 см, степень вовлечения окружности кишки (более 1/3 окружности), глубина инвазии в мышечный слой 5 мм и более. При отсутствии показаний к резекции кишки возможно иссечение только эндометриоидного инфильтрата c использованием органосберегающей методики «shaving». Хирургическое лечение инфильтративных форм эндометриоза с вовлечением толстой кишки, мочевого пузыря и мочеточников необходимо проводить исключительно в специализированных экспертных лечебных центрах с применением мультидисциплинарного подхода (уровень доказательности IIIa). Выполнение резекции кишки или мочевого пузыря должен осуществлять хирург, имеющий сертификат о праве на проведение подобных операций (колоректальный хирург, уролог и т.д.). • Радикальным методом лечения аденомиоза можно считать лишь тотальную гистерэктомию (экстирпация матки), которая может быть выполнена путем лапароскопии. При осуществлении гистерэктомии одновременно следует удалить все видимые эндометриоидные очаги, при этом билатеральная сальпингоофорэктомия может способствовать более эффективному купированию боли и уменьшению вероятности выполнения повторного оперативного вмешательства, однако вопрос об удалении яичников следует обсуждать с каждой пациенткой индивидуально (уровень доказательности Ia). • Аблация крестцово-маточного нерва (операция LUNA) незначительно повышает степень разрешения тазовой боли (уровень доказательности Ib). • В том случае, если пациентка не отвечает на органосохраняющую операцию, но воздерживается от радикального хирургического лечения, можно выполнить пресакральную нейрэктомию, особенно при тяжелой дисменорее, хотя данные о ее эффективности спорные (уровень доказательности Ib). 35 5.2. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЭНДОМЕТРИОЗА Поскольку до сих пор не разработана универсальная медикаментозная терапия эндометриоза, она является неспецифиче- ской, нацелена в основном на уменьшение выраженности имеющихся симптомов и подбирают ее индивидуально, исходя из характеристик и потребностей каждой пациентки. Эндометриоз нередко характеризуется персистирующим рецидивирующим течением, поэтому особое внимание при выборе лечения следует уделять не только его эффективности, но и долговременной безопасности и переносимости, в связи с тем что может понадобиться достаточно длительная терапия. Необходимо также принимать во внимание экономическую рентабельность лечения. Следует помнить, что лапароскопия не всегда необходима перед началом медикаментозной терапии тазовой боли при подозрении на эндометриоз и отсутствии анатомических изменений (за исключением кистозных форм заболевания). При лечении эндометриоза любые методы медикаментозной терапии нужно использовать в течение 3 мес. при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов, после чего оценивают ее эффективность и в случае необходимости производят замену препарата или выполняют оперативное лечение. Обоснование необходимости проведения сочетанной терапии При полном удалении гистологически верифицированных эндометриоидных кист яичников (энуклеация капсулы, вапори- зация), а также очагов эндометриоза на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках и других локализациях можно ограничиться хирургическим лечением, однако следует помнить о достаточно высокой частоте развития рецидивов и персистенции заболевания. В целом частота возникновения рецидивов эндометриоза после хирургического лечения через 1–2 года составляет 15– 21%, спустя 5 лет – 36–47%, через 5–7 лет – 50–55% и является наиболее высокой при распространенном эндометриозе или в случае невозможности удалить инфильтративные очаги с сохранением органов репродуктивной системы (узловые формы аденомиоза, ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря и т.д.). В этих случаях целесообразно клиническое течение квалифицировать как прогрессирование заболевания, а не рецидив. Частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников в течение 2–5 лет после операции варьирует от 12 до 30%. Повторные операции на яичнике у женщин с бесплодием должны выполняться строго по показаниям, так как имеются доказательства снижения овариального резерва (уровня антимюллерова гормона) после удаления эндометриоидных кист яичника. В связи с этим в большинстве случаев лечение эндометриоза является комплексным и проводят его с использованием различных медикаментозных средств. Нестероидные противовоспалительные препараты В течение многих десятилетий нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко использовали для лечения боли, связанной с эндометриозом, особенно, дисменореи, однако их эффективность была оценена только в нескольких РКИ, в которые не выявлено статистически значимых различий в степени купирования боли между этими препаратами и плацебо. Недостаточно убедительными оказались и данные о количестве неблагоприятных побочных эффектов НПВП по сравнению с таковыми плацебо. Неселективные НПВП подавляют активность обеих изоформ фермента циклоксигеназы, вовлеченного в синтез простагландинов, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, хотя в эктопическом эндометрии обнаруживают повышение экспрессии только последней изоформы. Результаты только что опубликованного мета-анализа данных о влиянии наиболее широко распространенных НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб и люмиракоксиб) свидетельствуют о повышении сердечно-сосудистого риска при их использовании. В 2004 г. были опубликованы данные об эффективности селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба при лечении умеренно выраженных проявлений дисменореи, диспареунии и хронической тазовой боли, а через год он был изъят из клинической практики из-за повышения риска развития инфаркта миокарда и инсульта при длительном применении препарата в высоких дозах. Таким образом, эффективность и безопасность применения НПВП при длительной терапии эндометриоза вызывают сомнения, следует особо учитывать риск длительного применения этих препаратов в высоких дозах. Однако кратковременное лечение боли, связанной с эндометриозом, с помощью препаратов этого класса может быть полезным, в том числе в ходе ожидания купирования симптомов после назначения целенаправленных методов медикаментозного или хирургического лечения (уровень доказательности IIIа). Так, НПВП могут быть с успехом применены в ходе терапии аГн- РГ, начатой в лютеиновую фазу цикла или во время менструации, для купирования дисменореи, которая может усилиться в течение одного цикла из-за начального эффекта активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, наблюдаемой на фоне этих препаратов. Гормональная терапия Хотя гормональная терапия не является специфической, ее роль в комплексном лечении пациенток с эндометриозом трудно переоценить, поскольку она эффективна, достаточно безопасна, служит профилактикой рецидивирования и 36 прогрессирования заболевания, снижает риск выполнения повторного оперативного вмешательства. Патогенетической основой гормональной терапии является временное угнетение функции яичников с моделированием состояния «псевдоменопаузы» с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ) или антагонистов Гн-РГ (антГн-РГ), ингибиторов ароматазы или инициирование состояния псевдодецидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза за счет воздействия прогестагенов (принимаемых внутрь или вводимых внутриматочно), селективных модуляторов прогестероновых рецепторов или КОК. Имеется гипотеза, согласно которой в отдельных случаях формирование эндометриоидных кист может происходить на месте овулирующего фолликула, поэтому подавление овуляции, сопровождающееся ингибированием характерного для нее «провоспалительного каскада», может послужить мерой профилактики рецидива заболевания. Гормональная терапия может быть применена в качестве, во-первых, эмпирической терапии при лечении пациенток с сим- птомами, свидетельствующими о высокой вероятности наличия эндометриоза при отсутствии кистозных (овариальных) форм, а, во-вторых, адъювантной терапии для профилактики рецидивов после лапароскопического подтверждения эндометриоза и/или удаления видимых очагов, капсулы эндометриоидной кисты либо удаления эндометриоза при инфильтративной форме заболевания (ретроцервикальной локализации, мочевого пузыря и др. локализаций). Гормональная терапия, способствует сохранению фертильности, повышению работоспособности, социальной активности и качества жизни женщин. В настоящее время имеются прямые показания к лечению эндометриоза аГн-РГ, антГн-РГ и некоторыми прогестагенами. Перед назначением гормональной терапии необходимо провести общепринятое обследование, включающее сбор семей- ного и личного анамнеза с акцентом на выявление наследственных форм тромбофилий; гинекологический осмотр; инстру- ментальные и лабораторные исследования для оценки состояния сердечно-сосудистой системы, биохимических параметров печени и почек для исключения противопоказаний,трансвагинальное УЗИ,УЗИ молочных желез или маммография в завимости от возраста и семейного риска, ПАП-мазок, уровень онкомаркера СА-125 (по показаниям). Затем комплекс этих методов обследования следует повторять каждые 12 мес. в течение всего курса гормональной терапии. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами Согласно рекомендациям ведущих гинекологических обществ, КОК относят к препаратам первого выбора (хотя и без одо- бренных показаний), которые применяют для купирования связанной с эндометриозом тазовой боли у женщин, не имеющих противопоказаний и не планирующих беременность на данный момент времени. Потенциальными преимуществами КОК являются низкая цена, небольшое количество побочных эффектов и возможность длительного лечения. Хотя КОК использовали в течение многих лет, только в нескольких РКИ было проведено их сравнение с другими медикаментозными методами терапии (уровень доказательности Ia). Результаты многих исследований свидетельствуют, что применение КОК значимо снижает интенсивность боли, связанной с эндометриозом (уровень доказательности Ib). Механизм их лечебного действия обусловлен блокадой синтеза Гн-РГ и как следствие подавлением циклической секреции ФСГ и ЛГ, что сопровождается ановуляцией, децидуализацией стромы и атрофией очагов эндометриоза. Непрерывный режим приема КОК имеет значительные преимущества при лечении эндометриоза по сравнению с циклическим режимом. Установлено, что перевод женщин с тяжелой формой дисменореи с циклического на непрерывный режим приема препаратов способствовал снижению интенсивности боли через 6 мес. на 58%, а через 2 года – на 75% (p<0,001). Хотя КОК неэффективны при лечении рецидивов, однако они достаточно эффективны в качестве ингибирующей после- операционной терапии для профилактики рецидивов, в том числе эндометриомы, и купирования дисменореи, что было продемонстрировано в недавно опубликованном систематическом обзоре (6 проспективных исследований, из которых 4 РКИ). Тем не менее, пока недостаточно данных о влиянии эстрогенного компонента в составе КОК на течение заболевания; теоретически нельзя исключить потенциальную стимуляцию развития, прогрессирования или рецидивирования заболевания в зависимости от его характеристик, поскольку эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием. Также недостаточно доказательных данных, подтверждающих долговременную безопасность такого лечения. В систематическом обзоре показано, что в отличие от дисменореи, КОК не оказывают должного влияния на ХТБ и диспареунию. Прогестагены Согласно рекомендациям ведущих мировых гинекологических обществ, монотерапию прогестагенами (принимаемые внутрь, вводимые внутримышечно или подкожно) можно рассматривать в качестве терапии первой линии (уровень доказательности Ia). Во-первых, прогестагены оказывают центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно- яичниковую ось и тем самым уменьшая секрецию эстрогенов яичниками. Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что, в конечном счете, приводит к его атрофии при использовании прогестагенов в непрерывном режиме. В-третьих, прогестагены активируют фермент 17β-гидростероид-дегидрогеназу 37 типа 2 (17β-ГСД-2), преобразующий эстрадиол в менее активный эстрон. Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландина E2 (ПГE2), играющего ключевую роль в патогенезе эндометриоза и способствующего повышению синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на экспрессию фермента ароматазы. Терапию прогестагенами необходимо осуществлять в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея. Такой подход позволяет не только устранить боль, предотвратить развитие новых поражений, но и обеспечить регресс уже имеющихся очагов (уровень доказательности Ib). Естественно следует учитывать противопоказания и побочные явления. В настоящее время для лечения эндометриоза применяют пероральные прогестагены: медроксипрогестерона ацетат (МПА); Провера), мегестерола ацетат (Мегейс), норэтистерона ацетат (НЭТА), дидрогестерон (Дюфастон), диеногест (Визанна), а также парентеральные формы прогестагенов: МПА, вводимых внутримышечно (Депо-провера), и внутриматочная система с левоноргестрелом (Мирена). Рекомендуемые дозы большинства пероральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно велики, что не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе). В наиболее низкой дозе используют диеногест (Визанна 2 мг/сут. перорально) и левоноргестрел (внутриматочно в составе системы Мирена 20 мг/сут.). С целью минимизации возможных нежелательных эффектов прогестагенов, возникающих при их длительном непрерывном приеме, следует принимать во внимание не только прогестагенную активность этих препаратов, но и сродство к эстрогенным, андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидным рецепторам. При лечении прогестагенами могут быть получены и дополнительные лечебные воздействия, в частности антиандрогенный эффект у пациенток с признаками гиперандрогении. При назначении прогестагенов следует учитывать, что их стоимость, как и частота побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогенов (уменьшение МПК, вазомоторные симптомы и др.), возникающих на фоне лечения аГн-РГ, ниже, как и андрогенные воздействия, отмечающиеся на фоне даназола и неместрана. Наиболее частым побочным эффектом непрерывного приема прогестагенов являются кровотечения прорыва, вероятность возникновения которых снижается по мере увеличения продолжительности лечения. Пероральные прогестагены Медроксипрогестерона ацетат В ходе прямого сравнения в рандомизированном испытании установлена эффективность МПА – производного 17-гидрок- сипрогестерона, в отношении купирования боли при эндометриозе сходную с таковой КОК (уровень доказательности Ib). Однако для лечения эндометриоза МПА при пероральном приеме необходимо применять в достаточно высоких дозах, что может обусловить выраженные побочные эффекты и неблагоприятное влияние на липидный профиль, определяемые его остаточными андрогенными и глюкортикоидными свойствами. Прием прогестагенов – производных 19-нортестостерона в высоких дозах, может способствовать увеличению массы тела, возникновению изменений настроения, депрессии и раздражительности. Норэтистерона ацетат НЭТА относится к производным 19-нортестостерона второго поколения. Недавно в пилотном исследовании продемонстрирована эффективность НЭТА в дозе 2.5 мг/сут в отношении ХТБ, диспареунии, дисменореи и симптомов нарушения деятельности кишечника, однако даже в небольшой дозе прием прогестагенов с остаточными андрогенными свойствами в непрерывном режиме может сопровождаться метаболическими нарушениями, а именно увелечинием веса, дислипидемией, гиперинсулинемией, что способствует повышению атерогенного потенциала крови и риска развития нарушений толерантности к глюкозе (уровень доказательности IIb). Дидрогестерон Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона. Однако при анализе 7 РКИ было доказано, что непрерывный режим прогестагенов и гестринон одинаково эффективны при лечении болевого синдрома. Циклический режим прогестагенов (дидрогестерон 40–60 мг в течение 6–18 мес.) не эффективен по отношению к плацебо. Диеногест Диеногест относится к прогестагенам четвертого поколения, сочетая в себе свойства как производных 19-нортестостерона, так и производных прогестерона. Как производное 19-нортестостерона он характеризуется высокой селективностью к про- гестероновым рецепторам, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, относительно коротким периодом полу- выведения (примерно 9–11 ч) и высокой биоступностью (приблизительно 90%), что снижает риск кумуляции при ежедневном приеме. Как производному прогестерона диеногесту свойственна хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических и сосудистых эффектов, что является хорошей основой для проведения длительного лечения. 38 Диеногест оказывает антипролиферативное, антиангиогенное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие и вызывает прямое ингибирование внутриядерного фактора каппа В (NFkB), играющего ключевую роль в процессах воспа- ления и неоангиогенеза. К достоинствам этого прогестагена относят особый механизм блокады овуляции, направленный на апоптоз гранулезных клеток растущего фолликула, слабый центральный эффект (ингибирование уровня ФСГ и ЛГ) и умеренное снижение продукции эстрадиола, уровень которого находится в пределах терапевтического окна, позволяющего избежать развития симптомов эстрогенного дефицита при сохранении выраженного антипролиферативного эффекта. В нескольких рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях установлено, что диеногест в дозе 2 мг/сут купирует связанную с эндометриозом боль (дисменорея, диспареуния и диффузная тазовая боль), значительно уменьшает распространенность эндометриодных очагов, что определяют по данным rAFS при повторной лапароскопии, и не уступает по эффективности аГн-РГ (уровень доказательности Ib). Препарат подходит для долгосрочного лечения эндометриоза, поскольку его хорошо переносят больные и он не оказывает негативного влияния на метаболический профиль и функцию печени. Частота возникновения кровотечений прорыва сопоставима с таковой при лечении другими прогестагенами и снижается по мере увеличения длительности терапии. К настоящему времени получены результаты долговременных (продолжительностью до 65 недель) исследований, которые продемонстрировали не только высокую эффективность, но и безопасность диеногеста при лечении эндометриоза (уровень доказательности Ib). |