Российское общество акушеровгинекологов
 Скачать 1.22 Mb.
|
|
Рекомендации У пациенток с бессимптомным эндометриозом при случайном обнаружении его во время выполнения оперативного вмешательства, не связанного с эндометриозом, требуется хирургическое удаление очагов (особенно при кистозных формах) при минимальном потенциальном риске развития осложнений с последующим медикаментозным лечением для профилактики прогрессирования заболевания (уровень доказательности IIIa). Объем операции и тактика дальнейшего ведения больной должны быть согласованы с пациенткой (получение информированного согласия). 6.2. ЭНДОМЕТРИОЗ И РАК Взаимосвязь эндометриоза и повышения риска развития рака была описана еще в 1925 г. J. Sampson, который впервые сообщил о случае злокачественной трансформации эндометриоза в рак яичника, руководствуясь следующими критери- ями: наличие рака и эндометриоза в одном и том же яичнике; сходные гистологические признаки; исключение другого первичного источника новообразования. С тех пор эта корреляция была подтверждена во многих эпидемиологических и клинических исследованиях [Brinton LA. et al., 1997; Vercellini P. et al., 2000; Obata K., 2000; Melin A. et al., 2006], в 79% случаев – именно с раком яичников, меньше данных о взаимосвязи эндометриоза и экстраовариальных форм рака. 46 Взаимосвязь эндометриоза и эпителиального рака яичников (ЭРЯ) остается предметом исследований и дискуссий в течение многих лет. Согласно гистопатологическим и молекулярно-генетическим данным, ЭРЯ составляет более чем 95% от всех случаев рака яичника. Выделяют пять основных подтипов ЭРЯ: • высокодифференцированный серозный рак (70% от всех случаев ЭРЯ); • эндометриоидный рак (10%); • светлоклеточный рак (10%); • низкодифференцированный серозный рак (менее 5%); • муцинозный рак (3%). Согласно дополнительной классификации, эндометриоидный, светлоклеточный, низкодифференцированный серозный и муцинозный рак определяют как тип I ЭРЯ, тогда как высокодифференцированный серозный рак – как тип II. Давно из- вестно, что рак, связанный с эндометриозом, как правило, является эндометриоидным или светлоклеточным раком, что соответствует типу I ЭРЯ. Только атипичный эндометриоз (атипичный эндометриоз характеризуется атипией и чрезмерной пролиферацией клеток – прим. переводчика), а не эндометриоз вообще следует считать «предшественником» эндометриоидного, светлоклеточного и, возможно, низкодифференцированного рака яичника. Атипичный эндометриоз выявляют только в 2–3% биоптатов эндометриоидной ткани. Доступные данные свидетельствуют о том, что у женщин с эндометриозом отмечается увеличение (приблизительно на 50%) риска развития заболевания с относительно лимитированной частотой. Возможны две гипотезы для объяснения взаимосвязи эндометриоза и различных форм рака, особенно рака яичника: первая – эндометриоидные имплантаты подвергаются непосредственному злокачественному преобразованию, возможно, через фазу так называемого атипичного эндометриоза; вторая – эндометриоз и рак имеют общие предрасполагающие к развитию этих заболеваний механизмы и/или факторы (наследственные генетические полиморфизмы эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, а также важнейших ферментов их метаболизма, геномная нестабильность, иммунная/анги- огенная дизрегуляция, устойчивость к апоптозу, воздействие токсинов, присутствующих в окружающей среде и др.). Более предпочтительным представляется второе объяснение. Эндометриоз, как правило, проявляется как хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся сложной си- стемой активации и ингибирования важнейших цитокинов и ростовых факторов, что может приводить к нерегулируемому митотическому делению, росту, дифференцированию и миграции клеток, свойственным онкологическим заболеваниям. Способность эндометриоидной ткани к инфильтративному росту и проникновению в окружающую ткань с ее последующей деструкцией, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительно-тканной капсулы, тенденция к метастазированию и другие признаки сближают эндометриоз с опухолевым процессом. При попадании на брюшину эндометриальная ткань должна избежать разрушения под влиянием факторов иммунной системы. Макрофаги, T- и B-лимфоциты, клетки - естественные киллеры (ЕК), по-видимому, играют существенную роль в том, состоится ли выживание, внедрение и пролиферация эндометриальных и эндометриоидных клеток или они будут ликвидированы (Sharpe-Timms et al., 2005, 2010; Osuga et al., 2011; Berbic et al., 2011). Прикрепление макрофагов является первым этапом фагоцитоза, но оно значительно уменьшается посредством связывания их с уникальной формой гли- козилированного гаптоглобина, продуцируемого в эндометриоидных очагах, менструальных выделениях и эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом, что не характерно для эндометрия женщин без эндометриоза [Sharpe-Timms et al., 2002, 2005, 2010]. В других работах показано снижение активности цитостатических T-клеток и ЕК, секреции цитокинов Т- хелперами и продукции аутоантител B-лимфоцитами у женщин с эндометриозом [Osuga et al.,2011; Berbic et al., 2011; Sikora, 2011; Olovsson, 2011]. Кроме того, транскрипционная деятельность внутриядерного фактор каппа-В (NF-kB) модули- рует функцию провоспалительных клеток, что способствует инициированию и развитию эндометриоза. Несмотря на низкую распространенность рака яичников в популяции, как незначительную частоту его выявления при эндометриозе (менее 1%), взаимосвязь эндометриоза и рака яичников имеет высокое клиническое значение. Рак яичников является основной причиной летального исхода в случае гинекологических онкологических заболеваний и пятой по частоте причиной смерти от рака в целом. Заболевание редко диагностируют на ранних стадиях из-за отсутствия специфических клинических проявлений, характеризуется неблагоприятным прогнозом при запоздалом диагностировании и высоким риском развития рецидивов. В РКИ, проведенном в общей американской популяции женщин, при одновременном выполнении скрининга СА-125 и трансвагинального УЗИ и установлена такая же частота смертности от рака яичников, как при традиционном наблюдении [Buys S.S. et al., 2011], а клиническая польза применения новых маркеров в качестве скринингового метода диагностики рака яичников не доказана. Эндометриоз и рак яичника имеют несколько общих предрасполагающих к их развитию факторов: раннее менархе, корот- кий менструальный цикл, бесплодие и поздняя менопауза. К мерам профилактики эндометриоза и рака яичника относят: трубную стерилизацию, которая предотвращает ретроградную менструацию; несколько родов с длительным периодом лактации; прием КОК по крайней мере в течение 5 лет. Изучение молекулярно-генетических механизмов развития эндометриоза и рака показало, что мутации в генах: PTEN, p53, и BCL обнаруживают, как в очагах длительно существующего эндометриоза, так и в опухолевой ткани яичников, молочной 47 железы и кишечника. С увеличением продолжительности заболевания, повышается риск развития рака: критической мож- но считать длительность эндометриоза 10–15 лет. Результаты шведского когортного исследования свидетельствуют, что эндометриоз коррелировал также с повышением частоты развития опухолей эндокринной системы, головного мозга и неходжкинской лимфомы. В настоящее время много внимания уделяют изучению полигенов детоксикации в развитии эндометриоза и различных форм рака, полиморфные ва- рианты которых могут приводить к оксидативному стрессу. Следует учитывать, что такие факторы загрязнения окружающей среды, как полихлорированные бифенилы и диоксины, служат причиной развития эндометриоза и некоторых форм рака, например рака молочной железы и неходжкинской лимфомы. Профилактика развития рака при эндометриозе Все образования в области придатков матки, выявленные во время гинекологического осмотра и/или при использовании визуализационных методик, должны быть тщательно исследованы. При возникновении подозрения на эндометриоидную кисту яичников нужно следовать рекомендациям по ведению женщин с опухолями яичников, включая ультразвуковую оценку и определение уровня СА-125, хотя нужно учитывать, что эндометриоз может способствовать повышению уровня этого онкомаркера. При проведении хирургического лечения любого эндометриоза, должен быть исключен сопутствующий злокачественный процесс при гистологическом исследовании биоптата эндометриоидной ткани. После лечебно-диагностической лапароскопии для подтверждения диагноза и исключения злокачественного процесса при выявлении распространенных и инфильтративных форм эндометриоза целесообразно проведение длительного ме- дикаментозного лечения не только с целью профилактики рецидива, но и для предотвращения возможной малигнизации, принимая во внимание данные шведских ученых о повышении этого риска при длительном течении заболевания. В связи с этим применяемый метод терапии должен иметь следующие характеристики: метаболическая нейтральность и хорошая переносимость, комплексное воздействие на отдельные патогенетические звенья эндометриоза (создание гипоэстроген- ного гормонального окружения благодаря центральному и периферическому воздействию на гипоталамо-гипофизарно- яичниковую систему, антипролиферативное, противоспалительное, проапоптотическое и антиангиогенное воздействие на очаги эндометриоза). Многие из этих эффектов отмечают в случае применения даназола и аГнРГ, однако эти препараты нельзя использовать длительно из-за выраженных побочных реакций. Определенные преимущества может иметь терапия прогестагенами, которые вводят внутриматочно или внутрь, либо КОК. Пероральную гормональную терапию необходимо осуществлять в непрерывном режиме, применяя препараты в дозе, вызывающей аменорею, чтобы не только устранить симптомы боли, но и предотвратить развитие новых поражений и добиться регресса имеющихся очагов. В связи с этим, особый интерес представляет прогестаген диеногест в дозе 2 мг/сут, который так же эффективен, как и медроксипрогестерона ацетат (МПА), но превосходит его в отношении безопасности (уровень доказательности Ib). Для ле- чения эндометриоза МПА нужно применяться внутрь в дозе не менее 30 мг/сутки, что может быть связано с выраженными побочными реакциями, обусловленными его остаточными андрогенным и глюкокортикоидным эффектами. В исследовании in vitro и in vivo диеногест активно влиял на процессы, связанные с пролиферацией эпителиальных и стромальных эндометриоидных клеток, апоптозом, миграцией, инфильтрацией и неоангиогенезом, являющимися ключевыми звеньями канцерогенеза. Диеногест разрушает важное звено патогенеза эндометриоза – взаимосвязь гормональных и провоспа- лительных нарушений, ингибируя образование простагландина Е2 и экспрессию ароматазы в культуре эпителиальных эндометриоидных клеток. Сочетание уникальных характеристик диеногеста позволило японским исследователям, активно изучающим его свойства с конца 90-х годов, отнести препарат к разряду противоопухолевых. Для подтверждения данной концепции необходимо дальнейшее накопление клинического материала. Поскольку смертность при раке яичников достаточно высока, а возможности его профилактики ограничены из-за отсут- ствия надежных маркеров для своевременного установления диагноза, возможная связь между эндометриозом и раз- витием некоторых форм рака яичников приобретает жизненно важное клиническое значение, что клиницисты должны принимать во внимание. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить факторы, которые могут привести к злокачественному перерождению эндометриоза, для своевременного выявления предрасположенных к этим нарушениям женщин, в связи с чем может потребоваться более тщательное наблюдение. 6.3. ЭНДОМЕТРИОЗ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ Особые трудности возникают при диагностике и лечении эндометриоза у подростков и женщин, находящихся в постмено- паузе, поскольку многие врачи считают, что его развитие возможно только в репродуктивном периоде. Причины достаточно высокой распространенности эндометриоза среди подростков и юных девушек неясны, тем более что в последнее время частота выявления эндометриоза в раннем возрасте повышается. В постменопаузе заболевание выявляют у 2–5% женщин и оно необязательно бывает связано с проведением заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Хотя имплантационная теория имеет много сторонников, однако тот факт, что эндометриоз наблюдается у женщин в препубертатном возрасте, при врожденном отсутствии матки и в постменопаузе, свидетельствует о более сложных этиопатогенетических механизмах развития этого заболевания. Во время эмбриональной дифференцировки женских 48 половых органов различные неблагоприятные экологические или генетические факторы могут вызвать эпигенетические изменения в эндометриальных стволовых (прогениторных) клетках, предназначенных для формирования различных органов и тканей в малом тазе, оказывающие негативное влияние на экспрессию ключевых генов. В пользу данной теории свидетельствует развитие эндометриоза у детей и подростков 11–12 лет, а также достаточно частое сочетание эндометриоза с пороками развития половых органов. Что касается развития эндометриоза у женщин, находящихся в постменопаузе, то существует мнение, что заболевание может возникнуть de novo вследствие периферической конверсии андростендиона в эстрогены или проведения ЗГТ. По-видимому, в большинстве случаев в развитии эндометриоза в эти возрастные периоды принимают участие несколько этиопатогенетических факторов. Эндометриоз у подростков Эпидемиология По данным Всемирной ассоциации эндометриоза, у 38% женщин симптомы заболевания появляются в возрасте до 19 лет; у 21% – до 15 лет, у 17% – между 15 и 19 годами. В ходе недавно проведенного общемирового исследования под эгидой Международного общества по эндометриозу Global Study of Women’s Health (GSWH) с участием женщин в возрасте 18–45 лет с лапароскопически подтвержденным эндометриозом, установлено, что диагностика продолжалась в среднем 7 лет. Это во многом объяснялось тем, что врачи не готовы ставить диагноз эндометриоз в раннем возрасте. Две трети женщин находились в поисках медицинской помощи по поводу наблюдавшихся у них симптомов до возраста 30 лет и лишь одна пятая – до возраста 19 лет. Распространенность эндометриоза среди девушек моложе 19–21 года, у которых наблюдались дисменорея и ХТБ, не поддающиеся лечению НПВП и КОК, по данным лапароскопии, составила от 35,5 до 73%. Сходные с эндометриозом поражения (сосудистая пролиферация, отложения гемосидерина, наличие стромы, но не эндометриальных желез) были выявлены у девочек до возраста менархе с развитием молочных желез I–III степени, без каких-либо аномалий развития мюллеровых протоков. Клиническая картина Клинические проявления эндометриоза у подростков могут отличаться от таковых у взрослых женщин: примерно 9,4% пациенток предъявляют жалобы только на циклическую боль, у более чем 90% отмечаются ациклические боли с дисменореей или без таковой. На начальных этапах появления боли ее связывают с первичной дисменореей и, следовательно, относят к «нормальным» для подросткового возраста симптомам. Нередко пациентки обращаются к врачу только в том случае, если боль нарушает ежедневную активность и мешает учебе. Следует помнить, что у 10% подростков дисменорея является вторичной и связана с другими нарушениями. Вторичная дисменорея должна быть заподозрена у пациенток, не отвечающих на терапию НПВП и КОК, обычно применяемых для лечения первичной дисменореи. Эндометриоз − самая частая причина развития вторичной дисменореи у подростков. Поскольку первичная дисменорея возникает с момента установления овуляторных циклов (в среднем и позднем подростковом периоде), развитие дисменореи сразу после менархе (в течение первых 6 мес.) может свидетельствовать о возможном нарушении оттока менструальной крови из-за пороков развития матки или уже развившемся эндометриозе. Таким образом, при проведении дифференциальной диагностики и обследовании юных женщин, у которых наблюдаются тазовая боль и дисменорея, важно рассматривать возможность наличия эндометриоза, что поможет избежать задержки с установлением правильного диагноза и проведением своевременного лечения. Врожденные аномалии репродуктивного тракта, как важнейший фактор риска развития этого заболевания выявляют у 11% подростков с эндометриозом и, наоборот, заболевание диагностировалось у 76% пациенток с аномалиями развития мюллеровых протоков и нарушением оттока менструальной крови. Следует помнить, что в таких случаях оперативное вмешательство должно быть направлено только на устранение препятствий для оттока менструальной крови, что в дальнейшем можетпривести к регрессу всех симптомов эндометриоза. Диагностика Диагностика у юных пациенток должна включать: тщательный сбор анамнеза; соответствующий возрасту осмотр; ректоабдоминальное исследование по показаниям; визуализацию органов малого таза с использованием ультрасонографии и МРТ, которая имеет особенное значение при подозрении на аномалию развития органов малого таза. При осмотре подростков с эндометриозом редко выявляются какие-либо отклонения, поскольку у большинства из них заболевание находится на ранней стадии. Поскольку примерно у 70% девочек-подростков, у которых наблюдается ХТБ, имеется эндометриоз, этой группе пациенток независимо от возраста необходимо проводить все необходимые диагностические исследования. Не существует четких рекомендаций относительно выбора времени проведения хирургического лечения у подростков; оно показано при тяжелой генерализованной тазовой боли, которая не купируется медикаментозной терапией, при наличии объемных образований (эндометриоидная киста) в области яичников. Для исключения кист функционального характера необходимо наблюдение в течение 1–2 менструальных циклов. Проведение лапароскопии позволяет подтвердить диагноз эндометриоза перед началом длительной медикаментозной терапии. Лапароскопию, если она показана, должен выполнять опытный хирург. Следует помнить о том, что у юных 49 пациенток чаще выявляют эндометриоидные поражения в виде светлых пузырьков и очагов красного цвета и реже – классические поражения в виде «порохового ожога». Для купирования боли необходимо произвести иссечение или аблацию очагов эндометриоза. Лечение При лечении молодых пациенток с эндометриозом необходимо использовать «пошаговый» подход. Эндометриоидные кисты яичников требуют оперативного лечения, ревизии тазовых органов лапароскопическим доступом, минимально инвазивного объема операции и послеоперационной реабилитации. Эмпирическое использование НПВП и КОК можно отнести к терапии первой линии у большинства подростков с дисменореей. Современные низкодозированные КОК характеризуются хорошим профилем побочных эффектов, подавляют менструации и купируют боль, а главное, предотвращают прогрессирование заболевания при непрерывном режиме приема. Прогестины, применяемые в непрерывном режиме, также эффективны, хорошо переносятся, вызывают децидуализацию, а затем атрофию эндометриоидной ткани, подавляют ее способность к имплантации и росту благодаря сочетанию антипролиферативного, противовоспалительного, иммуномодулирующего и антиангиогенного эффектов. Диеногест в дозе 2 мг/сут имеет определенные преимущества перед другими прогестинами в отношении сохранения МПК, оказывая менее выраженное ингибирующее влияние на продукцию эстрогенов в яичниках, а также не приводит к метаболическим нарушениям и появлению акне благодаря антиандрогенному эффекту, что представляется значимым в этой популяции пациенток. Для юных пациенток особенно важны подробные инструкции (особенно при непрерывном режиме приема) о необходимости принимать КОК (только гормонально-активные таблетки в течение 21–24 дней в зависимости от препарата) или прогестагены ежедневно в одно и то же время, так как возникновение кровотечений прорыва при нарушении режима приема они обычно воспринимают крайне болезненно, что может привести к отказу от дальнейшего лечения. Можно воспользоваться одним из преимуществ сотовой телефонной связи: установить звуковой сигнал на определенное время или отправить самой себе SMS-сообщения, что воспринимается положительно в молодежной среде. В тяжелых случаях назначать терапию аГнРГ можно только девушкам старше 18 лет из-за возможного неблагоприятного влияния этой терапии на МПКТ в том случае, если еще не достигнута пиковая масса кости. Эти препараты назначают обязательно в сочетании с «возвратной» терапией, при этом дополнительно должны быть даны рекомендации относительно сохранения костной ткани в нормальном состоянии (потребление адекватного количества кальция и витамина D) и проведение тщательного контроля за МПКТ с использованием Z-критерия. В последние годы у многих молодых женщин из-за стремления похудеть отмечаются расстройства пищевого поведения/чрезмерные физические нагрузки/нарушение режима питания или комбинация этих факторов. Кроме того, снижение МПКТ может быть связано с недостаточной выработкой витамина D в организме из-за широкого применения солнцезащитных средств. В одном РКИ при длительном назначении аГнРГ с добавлением «возвратной» терапии минеральная плотность в бедренной кости оставалась нормальной у большинства подростков, однако у 1/3 девушек отмечался клинически значимый дефицит МПКТ в позвоночнике. В одном из немногих исследований, в которых изучали долговременные последствия терапии различными лекарственными средствами у подростков, отмечена тенденция к отсутствию прогрессирования заболевания и необходимости в повторном оперативном вмешательстве в случае длительного проведения адекватно подобранной терапии. Помимо гормональной терапии, как и у взрослых женщин с ХТБ, при лечении подростков следует использовать психосоци- альную поддержку и некоторые альтернативные методы терапии (поведенческая терапия, релаксация, когнитивная терапия, иглоукалывание и др.), которые могут оказаться эффективными. |