Синтетические антибактериальные средства
 Скачать 264.5 Kb.
|
Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек мозга. Выводится преимущественно с мочой. T1/2 сульфаметоксазола - 10-12 ч, триметоприма -8-10 чПобочные эффектыКрапивница.Синдром Стивенса-Джонсона.Синдром Лайелла.Гиперкалиемия.Асептический менингит (чаще у пациентов с коллагенозами).Диспептические явления (тошнота, рвота), диарея.ПоказанияПневмоцистная пневмония (лечение и профилактика при СПИДе).Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез) в регионах с низким уровнем резистентности.Стафилококковые инфекции (препарат второго ряда).Инфекции, вызванные S.maltophilia, B.cepacia.Нокардиоз.Бруцеллез.Токсоплазмоз.ХИНОЛОНЫРазличают 4 поколения хинолонов. В основу их деления положены: -спектр действия, -скорость развития вторичной резистентности, -активность. НЕФТОРИРОВАННЫЕ ХИНОЛОНЫ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯСелективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК . Способность образовывать хелатные соединения с ионами металлов, необходимых для активизации ряда ферментных систем микроорганизмов. В зависимости от концентрации бактериостатическое действие или бактерицидное. СПЕКТР ДЕЙСТВИЯГрамотрицательные микроорганизмыПротей Кишечная палочка Шигеллы Клебсиеллы Сальмонеллы а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Несодержащие фтора имеют ограниченный спектр действия и клиническое применение. ПРИМЕНЕНИЕ -для лечения инфекций мочевыводящих путей (острый цистит, противорецидивная терапия) -некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия). Обусловлено -узким спектром их антибактериальной активности и -быстрым развитием резистентности бактерий, носящей перекрестный характер в пределах всей группы. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ -Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. -Печень: холестатическая желтуха, гепатит. ФТОРХИНОЛОНЫ Не являются «антибиотиками» в теоретическом понимании термина. К антибиотикам относятся соединения: -полученные биосинтетическим путем (из культур грибков) или -синтезированные на их основе Фторхинолоны получают путем -химического синтеза без участия биологических продуцентов. Клинические свойства относят их к антибиотикам. Особенности-широкий антибактериальный спектр -оригинальный механизм действия -бактерицидная активность -хорошая фармакокинетика Высокая эффективность при лечении тяжелых форм инфекций различной локализации. КЛАССИФИКАЦИЯ Фторхинолоны 1 поколения Ломефлоксацин (Ломфлокс, Максаквин и др.) Норфлоксацин (Нолицин, Норбактин и др.) Офлоксацин (Офло, Таривид, Тарицин и др.) Ципрофлоксацин (Сифлокс, Циплокс, Ципробай и др.) Пефлоксацин Энофлоксацин Фторхинолоны 2 поколения Левофлоксацин (Таваник) Спарфлоксацин (Респара, Спарфло) Фторхинолоны 3 поколения Моксифлоксацин (Авелокс) Гемифлоксацин Препараты группы делятся -по поколениям. -по химическому строению на основе количества атомов фтора По спектру антибактериального действия в достаточной степени напоминают аминогликозидные антибиотики. Высокочувствительны -большинство грамотрицательных аэробных бактерий в первую очередь, энтеробактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера, клебсиеллы, протея, серратий) -гемофильной и синегнойной палочек. -стафилококки, листерии, бруцеллы. Умеренно чувствительны -стрептококки (включая пневмококки) -микобактерии туберкулеза -внутриклеточные возбудители - хламидии. Малочувствительны -анаэробы (особенно бактероиды), энтерококки, уреаплазмы Препараты группы, созданные в последние 10-15 лет (III поколение фторхинолонов), отличаются от предыдущих поколений более выраженной -противококковой (в частности противопневмококковой активностью) -активностью в отношениии анаэробов. “МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ” КЛАССИФИКАЦИЯ 1. Классические, без антипневмококковой активности ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, норфлоксацин*, пефлоксацин* *Действуют преимущественно в мочевыводящих путях. 2. Активные в отношении грамположительных кокков и атипичных микроорганизмов- левофлоксацин, спарфлоксацин 3. Активные в отношении грамположительных кокков, атипичных микроорганизмов и анаэробов моксифлоксацин. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ 1. «Мочевые» норфлоксацин, пефлоксацин Активны в отношении кишечной палочки и сапрофитного стафилококка – основных патогенов инфекций мочевыводящих путей. 2. «Классические» ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин Более широкий спектр, чем у «мочевых», недостаточное действие на стрептококки. Ципрофлоксацин – наивысшая активность против синегнойной палочки. Офлоксацин – в отношении хламидий. 3. «Респираторные» левофлоксацин, спарфлоксацин По сравнению с классическими – добавлено действие в отношении пневмококков, в том числе резистентных к пенициллинам и макролидам. И внутриклеточных возбудителей. 4. «Расширенного спектра» моксифлоксацин По сравнению с «респираторными» добавлена активность в отношении анаэробов. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Уникальным механизм действия. Ингибирование ДНК – гиразы (топоизомеразы I) и топоизомеразы IV - ключевых ферментов бактериальной клетки – ответственных за процесс нормального синтеза ДНК микроорганизма. 1) ДНК – гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК, “упаковывая” ее в виде сложной двойной спирали в хромосоме 2) Топоизомераза IV – разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Обеспечивает синтез белков SOS-системы -защищающих микробную клетку от воздействия на нее неблагоприятных факторов внешней среды, -обеспечивающих образование филаментных форм палочковидных бактерий (что является обязательным условием деления клеток). Уровень бактериальной активности хинолонов определяется степенью их сродства к ферментам топоизомеразам. Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНКгиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных ситуация менее однозначная изза существенных противоречий между результатами, получаемыми биохимическими и генетическими методами. При использовании биохимических методов оказывается, что у S.pneumoniae для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, ситафлоксацин и клинафлоксацин обладают приблизительно одинаковой аффинностью к обоим ферментам. По данным, полученным с помощью генетических методов, у спарфлоксацина моксифлоксацина и гатифлоксацина первичной мишенью является ДНК гираза. Гемифлоксацин, ситафлоксацин и клинафлоксацин вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам Высокая избирательность ДНК-гираза у бактерий (прокариотов) принципиально (по структуре, количеству субъединиц и функции) отличается от ДНК-гиразы эукариотов (клетки человека и грибы)/ . Мощное бактерицидное действие препаратов Фторхинолоны -связываются с субъединицей -ингибирование ДНК – гиразу -нарушают процессы спирализации ДНК микроорганизма -приводят к его гибели микроорганизма ПРИМЕНЕНИЕ средства резерваиспользуются только при отсутствии эффекта от парентеральной терапии высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия Препараты назначаются при: Инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит); Инфекциях, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз); Кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, энтероколит, иерсиниоз, холера, кампилобактериоз); Инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, нозокомиальная и атипичная пневмония, муковисцидоз); Хирургических инфекциях (гнойно - воспалительные инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, ожоги, интраабдоменальные инфекции); Инфекциях органов малого таза Септицимии и бактериемии; Инфекциях центральной нервной системы (вторичные бактериальные менингиты, вызванные грамотрицательной флорой); Инфекциях у больных с нейтропенией (лечение и профилактика); Туберкулезе (используются ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин – в качестве препаратов II ряда); Рассматривают как препараты 1 ряда только в следующих случаях: -Осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные полирезистентной флорой. -Тяжелая гнойная хирургическая инфекция. -Терапия в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит) -Длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез, муковисцедоз). -Профилактика (перед операцией) и лечение бактериальных инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями. Хорошо всасываются при приеме внутрь все препараты. Максимальные концентрации в крови обнаруживаются через 1-3 часа. Биодоступность более 70%. Содержатся в высоких терапевтических концентрациях в различных органах и тканях, хорошо проникают внутрь клеток. Норфлоксацин – исключение -находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе. Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется в пределах от 3 - 4 часов (норфлоксацин) до 20 часов (спарфлоксацин). Ципрофлоксацин Самый распространенный и часто применяемый фторхинолон, наиболее активный в отношении большинства чувствительных к этой группе микроорганизмов. Превосходит другие препараты группы по активности в отношении Ps. aeruginosa. Офлоксацин Один из наиболее активных фторхинолонов в отношении хламидий. Включен в схемы лечения устойчивых форм туберкулеза. Пефлоксацин Уступает по активности ципрофлоксацину и офлоксацину в отношении синегнойной палочки. Малоактивен в отношении хламидий и микобактерий туберкулеза. При метаболизме в печени образует активный метаболит – норфлоксацин. Хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер. Норфлоксацин Близок по спектру действия. Используется только как уросептик и средство для лечения кишечных инфекций. Эноксацин Высокоактивен в отношении энтеробактерий. Не действует на синегнойную палочку. Вступает в выраженные лекарственные взаимодействия с теофиллином, Не используется в сочетании с ним для лечения инфекций дыхательных путей. Ломефлоксацин Спектр схож в наибольшей степени с офлоксацином. Высокоактивен в отношении хламидий и микоплазм. Как и офлоксацин применяется для лечения устойчивых форм туберкулеза. Действует длительно, что позволяет назначать его один раз в сутки. Спарфлоксацин Высокая активность против грамположительной кокковой (и пневмококки) флоры. Активно действует также на хламидии, микоплазмы и микобактерии туберкулеза. Грамотрицательные аэробны - активность сопоставима с офлоксацином. Левофлоксацин По спектру аналогичен офлоксацину, но в 2-4 раза активнее его в отношении энтеробактерий, хламидий, микобактерий туберкулеза. Слабо действует на синегнойную палочку. Моксифлоксацин Высокоактивен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков, энтерококков), внутриклеточных микроорганизмов и анаэробов. По влиянию на стафилококки препарат превосходит левофлоксацин. По отношению к грамотрицательным бактериям - аналогичен ципрофлоксацину. Действие препарата на анаэробы сопоставимо с метронидазолом и превосходит другие фторхинолоны. Ломефлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Пефлоксацин, Ципрофлоксацин. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей называют “респираторными” фторхинолонами. Достоинства -низкая токсичность (неть нефро-, гепато- и ототоксичности) -хорошая переносимость в том числе и при длительных курсах лечения -подавляют патогенны, устойчивые к аминогликозидам -снижают частоту внутрибольничной энтерококковой инфекции СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ |