Билология поли. Содержание введение 3 Теоретические аспекты изучения геномных мутаций и их классификация 5 1Общая характеристика геномных мутаций 5 2Классификация геномных мутация
 Скачать 95.54 Kb.
|
СОДЕРЖАНИЕВведение 3 1.Теоретические аспекты изучения геномных мутаций и их классификация 5 1.1Общая характеристика геномных мутаций 5 1.2Классификация геномных мутация 12 2. Анализ геномных мутаций 15 2.1 Полиплоидия 15 2.2 Анеуплоидия 18 Заключение 28 Список использованной литературы 31 ВведениеАктуальность темы. Хромосомные болезни - это группа наследственных болезней, характеризующихся множественными врожденными пороками развития. Хромосомные болезни (синдромы) являются следствием хромосомного дисбаланса во всех или в большинстве клеток организма. Хромосомный дисбаланс может быть представлен в виде нарушения числа хромосом (геномные мутации), либо в виде нарушения строения хромосом (хромосомные мутации). В зависимости от того, имеется ли мутация в системе аутосом или в системе половых хромосом, хромосомные болезни подразделяются на две группы: синдромы, связанные с аутосомными аномалиями, и связанные с аномалиями половых хромосом. К числовым нарушениям кариотипа относятся полиплоидии и анеуплоидии. Полиплоидия - это увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору /г, т.е. вместо нормального диплоидного набора (2/?) в клетках имеется триплоидия (3п) или тетраплоидия (4гс). Анеуплоидия – тип хромосомных изменений связан с увеличением числа хромосом, не кратного гаплоидному набору. Тогда могут возникать трисо- мики (2/7 + 1), моносомики (2/7 - 1) или нуллисомики (2/7 - 2). У человека в двух первых случаях наблюдаются тяжелые аномалии развития и функционирования организма. Все вышеизложенное обуславливает актуальность наиболее полного исследования настоящей темы. Степень изученности проблемы. Проблемы появления различных типов геномных мутаций были отражены в работах таких отечественных и зарубежных авторов как: Шевченко О.С., Юрова И.Ю., Ворсановой С.Г., Зеленовой М. А., Мальшакова И.О., Berkowitz R.S, Bernardini L., Byrne J.L. Benkhalifa M. Объект исследования – полиплоидия и анеуплоидия. Предмет исследования – геномные мутации. Цель исследования – анализ основных характеристик, классификаций и последствий полиплоидии и анеуплоидии. Задачи исследования: Изучить общую характеристику геномных мутаций; Рассмотреть классификацию геномных мутаций; Изучить полиплоидию; Изучить пнеуплоидию. Структура работы. Курсовая работа состоит из введения, двух глав, заключения и списка использованной литературы. Теоретические аспекты изучения геномных мутаций и их классификация Общая характеристика геномных мутаций Изменчивость — свойство организма приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития, отличающиеся его от родительских. Выделяют фенотипическую (ненаследственную) и генотипическую (наследственную) изменчивость. Новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования. При фенотипической изменчивости наследственный материал не меняется: изменения касаются только признаков индивида. Они не передаются по наследству даже при длительном и/или повторном воздействии (например, при обряде инициации у некоторых народов в виде нанесения повреждений: обрезания крайней плоти, перфорации носовой перегородки или губ, удаления клыков и т. д.); изменение формы грудной клетки при ношении корсетов или удалении ребер с целью коррекции фигуры; изменение формы стопы при использовании узкой обуви и т. п. Модификационными называют фенотипические изменения, которые по своей выраженности не выходят за пределы диапазона нормы реакции. Наиболее выраженно модификационная изменчивость проявляется при реакциях организма на изменения факторов среды, например, условий проживания в различных географических зонах, интенсивности солнечной радиации, характера питания и т. д. В целом, модификационная изменчивость имеет адаптивное значение. Фенокопии — одно из проявлений модификацион-ной изменчивости в ответ на действие факторов среды. Термин «фенокопия» используется для обозначения признаков, болезней, фенотипов или врожденных пороков развития (ВПР), формирующихся под воздействием определенных условий среды и фенотипически (клинически) похожих на наследственные формы патологии. Например, микроцефалия (уменьшение размеров черепа и головного мозга), сопровождающаяся умственной отсталостью и определенными неврологическими нарушениями, может быть первичной или вторичной. Первичная (истинная, генетическая) микроцефалия характеризуется первичным недоразвитием головного мозга. Вторичная (ложная, негенетическая) характеризуется ранним зара-щением черепных швов. В обоих случаях многие клинические проявления, методы терапии, психолого-педаго-гической коррекции, реабилитации и адаптации больных весьма схожи. Однако при решении вопроса о повторном риске рождения больного ребенка необходимо точное знание причины патологии в данной семье. При генотипической (или наследственной) изменчивости отклонения происходят в геноме. В зависимости от вида клеток (половые или соматические) с измененной наследственной информацией выделяют генеративную и соматическую изменчивость. Генеративная изменчивость характеризуется изменениями в наследственном аппарате гамет. Соматическая изменчивость заключается в модификации наследственного материала неполовых клеток тела (соматические клетки). Генеративная и соматическая изменчивость могут быть мутационной и комбинативной. Мутационная изменчивость определяется мутацией — устойчивым изменением генетического материала и как следствие — наследуемого признака. Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной комбинации родительских аллелей в генотипе потомков. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и детей различны. Механизмами комбинативной изменчивости являются: независимое расхождение хромосом в мейозе, рекомбинация генов при кроссинговере и случайная встреча гамет при оплодотворении. В связи с постоянным расширением территории обитания и увеличением числа факторов, влияющих на человека, возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов не обеспечивают оптимальных условий функционирования организма. Это приводит к тому, что неблагоприятное сочетание «непатогенных» генов может стать основой развития болезней с наследственным предрасположением. Инициальным звеном патогенеза наследственных болезней являются мутации — нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа. Термин «мутация» применяют в двух значениях — расширенном и узком. В расширенном значении термин «мутация» относят ко всему генетическому материалу (пара нуклеотидов, ген, цистрон, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» относят к изменениям на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают термином «аберрация»). Мутагены Мутагены (как и вызываемые ими мутации) подразделяют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе — на физические, химические и биологические. Экзогенные мутагены. Их большинство: к ним относятся различные и многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирую-щие агенты, окислители, многие вирусы). Эндогенные мутагены. Они образуются в процессе жизнедеятельности организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов и продуктов липопероксидации). Физические мутагены. Ими являются ионизирующее излучение (например, рентгеновское, а-, р-, 7-лучи, нейтроны, излучение радиоактивного радия, радона, изотопов калия, углерода, ультрафиолетовое излучение и т. д.). К мутациям может привести воздействие чрезмерно высокой или низкой температуры. Химические мутагены. Это самая многочисленная группа мутагенов. К ним относятся: сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода); алкилирующие агенты (например, йодацетамид); пестициды (например, гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты); продукты переработки нефти; органические растворители; лекарственные средства (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты). Биологические мутагены. Примерами их могут быть вирусы (кори, краснухи, гриппа и др.), продукты метаболизма или антигены некоторых микроорганизмов. Мутации подразделяют на несколько групп в зависимости от их причин, вида клеток, в которых они выявлены, их последствий, масштаба изменений генетического материала. По причине, вызвавшей мутации, их дифференцируют на «спонтанные» и индуцированные. «Спонтанные» мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Такие мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т. д. Индуцированные мутации вызываются направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс, в свою очередь, может быть контролируемым или неконтролируемым. Контролируемые мутации вызывают целенаправленно: например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий. Неконтролируемые мутации развиваются случайно, например, при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания при авариях на атомных электростанциях, военных объектах или в экспериментальных лабораториях. По виду клетки, в которой произошла мутация, их делят на гаметические и соматические. Гаметические мутации выявляются в половых клетках. Они наследуются потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма. Соматические мутации происходят в неполовых соматических клетках организма и проявляются только у того индивида, у которого они возникают. Эти мутации передаются только дочерним соматическим клеткам при их делении и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого ее деления) возникает несколько клеточных линий с различными генотипами («клеточная мозаика»). Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит такую мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. У человека мозаицизм наиболее характерен для половых хромосом. По биологическому значению выделяют патогенные, нейтральные и благоприятные виды мутаций. Патогенные мутации приводят либо к гибели эмбриона (или плода), либо к развитию наследственных и врожденных болезней. Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радужной оболочки глаза). Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, темная окраска кожных покровов у жителей африканского континента). По «масштабу» изменений генетического материала мутации подразделяют на генные, хромосомные или геномные. Генные (точковые) мутации представляют собой изменения молекулярной структуры ДНК. Некоторые из этих изменений не оказывают влияния на функцию соответствующего полипептида (например, замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислоты в силу вырожденности генетического кода). Значительная часть точковых мутаций нарушает «функционирование» гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически генные болезни наиболее часто проявляются нарушениями метаболизма (например, фенил-кетонурия, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера). Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом, а геномные — их числа. По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации. Нейтральная мутация (молчащая мутация) не имеет фенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода). Миссенс-мутация представляет собой замену нуклеотида в кодирующей части гена. Это приводит к замене аминокислоты в полипептиде. Нонсенс-мутация означает замену нуклеотида в кодирующей части гена, приводящую к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции. Регуляторная мутация располагается в 5'- или З'-нетранслируемых областях гена. Такая мутация нарушает процесс экспрессии гена. Динамические мутации обусловлены увеличением числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм. Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются аномальной структурой отдельных хромосом в связи с изменением в них числа или положения генов. Последовательность нуклеотидов в генах при этом обычно не меняется. Генетический дисбаланс в хромосоме, как правило, пагубно сказывается на развитии организма. Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации. Внутрихромосомные аберрации обнаруживаются в пределах только одной хромосомы. К ним относят деле-ции, инверсии и дупликации. Делеция представляет собой утрату одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье. Инверсия заключается во встраивании фрагмента хромосомы на прежнее место после его поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов. Дупликация означает удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы. Например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития. Межхромосомные аберрации характеризуются обменом фрагментами между негомологичными хромосомами. Эти аберрации получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч; в результате образуется одна метацентрическая хромосома вместо двух акроцентрических). Изохромосомные аберрации характеризуются образованием одинаковых, но зеркально расположенных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое их название — центрическое соединение). Геномные мутации заключаются в изменении числа хромосом. У человека описаны полиплоидия (в т. ч. тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия. Классификация геномных мутация Самые существенные изменения генетического аппарата происходят при геномных мутациях, т.е. при изменении числа хромосом в наборе. Они могут касаться либо отдельных хромосом (анеуплоидия), либо целых геномов (эуплоидия) (рисунок 1).  Рисунок 1. Классификация геномных мутаций Группа аномалий, касающаяся числовых изменений хромосом, включает анеуплоидии и полиплоидии. Они практически всегда клинически значимы и, как правило, формируются de novo, вследствие геномных мутаций. Числовые хромосомные аномалии являются одними из наиболее частых генетических нарушений. В целом 10% всех сперматозоидов и 25% всех ооцитов являются анеуплоидными, что приводит к формированию зигот с ХА. Средняя частота числовых хромосомных нарушений у новорожденных составляет 1:400. Примерно 1/6 часть клинически регистрируемых беременностей прерывается спонтанно. Около 50% всех самопроизвольных абортов в первом триместре беременности вызваны хромосомными нарушениями. Эти цифры не включают большое число беременностей, которые остаются незарегистрированными, потому что потеря эмбриона происходит на ранних этапах, вскоре после оплодотворения. Анеуплоидия является наиболее частой хромосомной патологией. Не менее 5% всех клинически регистрируемых беременностей сопровождается трисомией или моносомией. Большинство анеуплоидий являются причиной нарушения внутриутробного развития и часто приводят к гибели плода на ранних этапах эмбриогенеза. Однако некоторые из них совместимы с живорождением (трисомии по аутосомам 13, 18, 21, половым хромосомам и моносомия по хромосоме Х). Анеуплоидии возникают в результате ошибок сегрегации хромосом в мейозе или митозе. К этим ошибкам относятся нерасхождение гомологичных хромосом в первом делении или сестринских хроматид во втором делении мейоза, преждевременная сегрегация хроматид в первом мейозе и нарушения кроссинговера. Доказано, что более 90% случаев анеуплоидий являются следствием мейотического нерасхождения хромосом у женщин. Риск числовых хромосомных нарушений во многом зависит от возраста матери. Не только отдельные хромосомы, но и целые хромосомные наборы могут отличаться от нормального числа. Полиплоидии являются причиной внутриутробной гибели эмбрионов и плодов в 20-25% случаев, большая доля которых приходится на триплоидии (17-18%). Триплоидии и тетраплоидии в основном наблюдаются в кариотипе плода при проведении пренатальной цитогенетической диагностики, так как эти мутации являются летальными и крайне редко приводят к живорождению. Полиплоидии являются случайными событиями, возникающими вследствие различных ошибок в период оплодотворения. Основным механизмом формирования триплоидии является диспермное оплодотворение. Также триплоидия может образоваться в результате слияния гаплоидной и диплоидной гамет. При таком механизме диплоидия в гамете может быть следствием нерасхождения целых хромосомных наборов в мейозе. Редким механизмом формирования триплоидного кариотипа является эндорепликация одного из родительских геномов в зиготе. Тетраплоидии возникают вследствие нарушений цитокенеза при дроблении бластомеров. Кроме того причиной возникновения тетраплоидии может стать оплодотворение двух диплоидных гамет или оплодотворение яйцеклетки тремя гаплоидными сперматозоидами. Тетраплоидия – это летальная мутация на организменном, но не на клеточном уровне. Известно, что ряд клеток (гепатоциты, кардиомиоциты, клетки эпителия мочевого пузыря и трофобласта плаценты) могут иметь не только тетраплоидный хромосомный набор, но и более высокие степени полиплоидизации. Тетраплоидия при вариантах кариотипа 92,XXXX, 92,XXYY, и триплоидия при вариантах кариотипа 69,XYY и 69,XXX являются летальными мутациями. В данном контексте необходимым представляется рассмотрение роли геномных мутаций в репродуктивных потерях. |