Альтерация. Тема Ушкодження (альтерація) Актуальність теми
 Скачать 1.05 Mb.
|
|
Тема: ПАТОЛОГІЯ КЛІТИНИ Актуальність теми. Ушкодження органів починається на молекулярному чи клітинному рівні, тому вивчення патології і починається з пізнання причин і молекулярних механізмів структурних змін, що виникають у клітинах при їхньому ушкодженні. Численними дослідженнями доведено, що будь-який патологічний процес, яким би ступенем функціональних порушень він не виявлявся, починається на рівні ультраструктур, тобто субклітинному рівні. Не існує жодного патогенного фактора, який не приводив би до структурних змін. Але іноді вони можуть бути розпізнані лише на молекулярному рівні. Знання клітинної патології допомагає розуміти морфологічну сутність того чи іншого загальнопатологічного процесу в тканинах і органах, розширюючи уявлення про причини і механізми виникнення хвороби, особливості її плину, дозволяє визначити і намітити раціональні й ефективні шляхи лікування. Головна мета навчання. Вміти розпізнавати кількісні та якісні морфологічні зміни ультраструктур клітини, які зумовлені впливом різних патогенних чинників, та інтерпретувати функціональне значення цих змін. Необхідно вміти. Розпізнавати на електронограмах найбільш характерні ознаки органел клітин при патології та визначати характер і ступень оборотності морфологічних відхилень органел від нормальних; виділяти стереотипні та специфічні зміни ультраструктур та визначати їх функціональне значення у розвитку загальних реакцій клітини при різних процесах. Структура нормальної клітини генетично спрямована на здійснення визначеного метаболізму, диференціацію і спеціалізацію. У відповідь на вплив різних факторів у клітинах розвиваються пристосувально-адаптаційні процеси, що приводить до досягнення нового стійкого стану. У випадку, коли ліміти адаптивної відповіді вичерпуються, розвивається ушкодження (альтерація) клітини, до визначеного моменту оборотна. Альтерація клітини настає при: недостатності захисно-пристосувальних механізмів, дії патогенного фактора надзвичайної інтенсивності (чи інших його властивостей), зміні вихідного стану організму. В основі ушкодження лежить руйнування частини структурних елементів клітини, що може бути частковим або повним, оборотним або необоротним. До оборотних ушкоджень відносяться, наприклад, тимчасове ослаблення біологічного окислювання, деструкція визначеного числа мітохондрій, лізосом, ушкодження ендоплазматичного ретикулума. Але, клітина, безумовно, гине після загибелі ядра і плазмалеми. Причинами загибелі клітини можуть бути ішемія, дія інфекційного агента, інтоксикація, імунні реакції. Крім того, смерть - це природна подія в процесі життєдіяльності (у ході нормального ембріогенезу, інволюції органа під дією гормонів). У залежності від шляху реалізації патогенного фактора виділяють пряме й опосередковане ушкодження. Пряме ушкодження зв'язане з безпосередньою дією патогенного агента на клітину - при механічному ушкодженні відбувається порушення цілісності тканини, клітин, міжклітинних і субклітинних структур. Опосередковане ушкодження зв'язане з порушенням під впливом патогенного фактора нейроендокринних і інших регулюючих впливів на клітину, розладом кровообігу і/чи зміною складу крові і міжклітинної рідини. Основні етіологічні фактори ушкодження клітини: Гіпоксія - винятково важливий і розповсюджений фактор ушкодження і загибелі клітин. - Зменшення кровотоку (ішемія), що розвивається при атеросклерозі чи тромбозі, є однією з основних причин гіпоксії. - Інша причина - неадекватна оксигенація крові (при серцево-судинній і дихальній недостатності). - Зниження здатності крові до транспортування кисню (анемія, отруєння СО). Фізичні агенти. До них відносять механічну травму, значне зниження чи підвищення температури, дія радіації, електричний шок. При механічному ушкодженні відбувається порушення цілісності тканини, клітин, міжклітинних і субклітинних структур. Термічне ушкодження зв'язане з денатурацією білків і білково-ліпідних комплексів клітини, а також зі зміною вторинної структури нуклеїнових кислот. Ушкодження ультрафіолетовим і іонізуючим випромінюванням приводить до іонізації води з утворенням вільних радикалів (супероксиданіон, гідроксильний радикал, пероксид водню) і активацією ПОЛ, що запускають руйнування субклітинних структур, у тому числі лізосом, з виходом катепсинів, гіалуронідази, ДНК-ази, РНК-ази, кислої фосфатази. Хімічні агенти і лікарські речовини. При хімічному ушкодженні первинним є блокування окремих клітинних ферментів чи їхніх комплексів (наприклад, придушення цитохромоксидази в дихальному ланцюзі ціаністим калієм, гальмування гліколізу монойодацетатом, гноблення бойовими отрутами, що містять миш'як, піруватоксидазної системи). З іншого боку, отрути змій, скорпіонів, бджіл самі містять у складі ферменти, що діють на мембранні структури клітин, головним чином, різні фосфоліпази, які гідролизують фосфоліпіди з утворенням лізосполучень, що активують ПОЛ з наступним підвищенням проникності мембрани (наприклад, гемоліз еритроцитів). Тому в залежності від характеру внутрішньоклітинних процесів, що протікають, говорять про фізико-хімічні (накопиченнявільних радикалів), конформаційні (порушення просторового розташування активних груп молекул) і обмінні (гноблення тканинного подиху). Інфекційні агенти. До них відносяться субмікроскопічні віруси, рікетсіі, гриби, бактерії, паразити. Імунні реакціі. Забезпечують не тільки захист організму, але можуть викликати і його смерть. Генетичні порушення. Багато уроджених порушень метаболізму зв'язані з ензимопатіями, часто з відсутністю ферменту. Дисбаланс харчування. Дефіцит білкової їжі і вітамінів іноді є основною причиною ушкодження клітин. МЕХАНІЗМИ УШКОДЖЕННЯ КЛІТИН. Молекулярні механізми ушкодження клітин, що приводять до їхньої смерті, дуже складні. Існує чотири найбільш чуттєві внутрішньоклітинні системи: Система підтримки цілості клітинних мембран, від якої залежить іонний і осмотичний гомеостаз клітини і її органел; Аеробне дихання, зв'язане з окисним фосфорилюванням і утворенням аденозинтрифосфата (АТФ) – мітохондрії. Білоксинтезуюча система (ферменти і структурні білки) - полірибосомальні комплекси; Збереження єдності генетичного апарата клітини - ядро. При цьому структурні і біохімічні елементи клітини тісно взаємозалежні. Наприклад, порушення аеробного подиху ушкоджує натрієвий насос мембрани, що підтримує іонно-рідинний баланс клітини, що приводить до порушення внутрішньоклітинного вмісту іонів і води. Морфологічні зміни стають очевидними тільки після того, як порушення біологічної системи клітини досягають критичного рівня, причому розвиток морфологічних ознак смертельного ушкодження клітини займає більше часу, чим поява оборотних змін. Морфологія структурних змін багато в чому залежить від рівня організації на якому проводиться їхня оцінка, а також застосування специфічних методів виявлення визначених ферментів чи субстратів, як індикаторів ушкодження. Природно, що ультраструктурні зміни будуть помітні раніше, ніж світлооптичні. Реакція клітин на впливи, що ушкоджують, залежить від типу, тривалості дії і ваги фактора, що ушкоджує. Той самий фактор, що ушкоджує, може викликати зміни від оборотних у малих дозах, до смертельних, при їхньому підвищенні. Тип (тканинна належність), стан (рівень метаболізму, гормональний статус) і пристосовність клітини також визначають наслідки її ушкодження. Детальне вивчення дії численних факторів, що ушкоджують, дозволило вигляділити ряд найбільш важливих для розвитку ушкодження і смерті клітини механізмів: ІШЕМІЧНЕ (ГИПОКСИЧЕСКОЕ) УШКОДЖЕННЯ. Найбільш частим і нерідко пусковим механізмом, що включає інші шляхи ушкодження клітини, є зниження її енергозабезпечення. Фактори, що його запускають, у даному випадку є ішемія, гіпоксія, внутрішньоклітинний ацидоз. Зниження кисневого забезпечення біологічного окислювання (окисного фосфорилювання), порушення транспорту й утилізації кисню, падіння рівня КФК при ацидозі приводить до зупинки синтезу АТФ. Унаслідок послабляється робота енергозалежних ферментів - К+/Na+-залежного, Ca2+/Mg2+-залежної АТФ-аз, що у свою чергу стає причиною дисбалансу іонів; порушується синтез білків-ферментів, мембранних білків; зменшується кількості ферментів, що приймають участь у синтезі АТФ на мембрані мітохондрій, що сприяє блокаді енергозабезпечення. Зникнення АТФ веде до швидкого набряку клітини - одному з ранніх проявів ішемічного ушкодження. Спостерігається відділення рибосом від мембран гранулярної ендоплазматичної мережі і дисоціація полісом у моносоми. Необоротні зміни морфологічно асоціюються з вираженої вакуолізацією мітохондрій, зміною їхньої форми і розмірів. Слідом за загибеллю клітини її компоненти прогресивно руйнуються, і відбувається викид ферментів клітини в позаклітинний простір. Проникнення ферментів крізь ушкоджену клітинну мембрану, у позаклітинний матрикс, а потім у сироватку крові дозволяє клінічно визначати параметри смерті клітини. Наприклад, серцевий м'яз містить трансамінази, лактатдегідрогеназу і креатинфосфокіназу. Підвищення змісту цих ферментів у плазмі (КФК, АсТ, ЛДГ1,) є клінічним критерієм інфаркту міокарда, давнини його виникнення. ПОРУШЕННЯ ГОМЕОСТАЗУ КАЛЬЦІЮ. Грає особливу роль в ушкодженні клітини Вільний кальцій у цитозолі є присутнім у винятково низьких концентраціях у порівнянні з таким поза клітиною. Цей стан підтримується зв'язаними з плазматичною мембраною енергозалежними Са++ і Mg++ АТФ-азами. Ішемія і деякі токсини викликають збільшення концентрації кальцію в цитозолі, як наслідок блокади Ca2+/Mg2+-залежної АТФ-ази і подальше його надлишкове надходження через плазматичну мембрану і вивільнення з мітохондрій і ендоплазматичної мережі. Підвищений зміст кальцію в клітині веде до активації ряду ферментів, що ушкоджують клітину: фосфоліпаз (виконавців ушкодження клітини, у першу чергу плазматичної мембрани, аутокаталітичного характеру), протеаз (що веде до ушкодження цитоскелету, що виконує роль якоря між плазматичною мембраною і внутрішнім умістом клітини. Унаслідок під час набухання клітини відбувається відслойка клітинної мембрани від цитоскелету, що робить мембрану більш податливої до розтягання і розриву. АТФ-аз (виснаження запасів АТФ) ендонуклеаз (фрагментація хроматину). Крім того, Са2+ у надлишковій кількості роз'єднує окислювання і фосфорилювання, викликає активацію ферментів лізосом. Активація ВПОЛ Важливим механізмом ушкодження клітини є надмірна активація ВПОЛ (вільнорадикального пероксидного окислювання ліпідів при дії токсичних вільних радикалів кисню). Вільні радикали (дуже нестабільні частки з непарним числом електронів на зовнішній орбіті), містять активований кисень. Ушкодження клітини, викликане вільними радикалами кисню, виникає під впливом хімічних речовин, променистої енергії, кисню й інших газів, отрут, а також при старінні клітин і в деяких інших випадках.
Найбільше значення мають три реакції, у які вступають вільні радикали: Вільнорадикальне пероксидное окислювання ліпідів (ВПОЛ) мембран, як плазматичної, так і мітохондріальної. Ліпіднорадикальні взаємодії приводять до утворення пероксидів, що самі по собі є активними з'єднаннями, що ініціюють наступне ушкодження інших жирних кислот, що обумовлює ушкодження зазначених мембран. Окисне перетворення білків. Вільні радикали викликають перехресне зв'язування таких лабільних амінокислот, як метіонін, гістидин, цистін і лізин, а також фрагментацію поліпептидних ланцюгів. Ушкодження ДНК. Вільні радикали вступають у реакцію з тиміном, що входить до складу ДНК. Таке ушкодження ДНК веде до загибелі клітини чи її злоякісному перетворенню. Мітохондріальна ДНК також ушкоджується. Вільні радикали можуть руйнуватися спонтанно. Однак мається кілька ферментних і неферментних систем, що сприяють інактивації вільнорадикальних реакцій. Ендогенними чи екзогенними антиоксидантами є вітаміни Е, А,С; з'єднання,що містять SH- групу - цистеін і глутатіон; білки сироватки - альбумін, церулоплазмін і трансферін. Думають, що трансферін діє як антиоксидант, зв'язуючи вільне залізо, що, як відомо, може відігравати роль каталізатора утворення вільних радикалів. Серед ферментів вигляділяють супероксиддісмутазу, здатну перетворювати супероксидний аніон-радикал у пероксид водню. Каталаза, зосереджена в пероксисомах, руйнує пероксид водню до кисню і води. ТОКСИЧНЕ УШКОДЖЕННЯ. Хімічні речовини викликають ушкодження клітини за допомогою одного з двох механізмів По-перше, частина водорозчинних з'єднань може діяти безпосередньо, зв'язуючись з деякими молекулами чи органелами. Наприклад, при надходженні в організм хлориду ртуті ртуть зв'язує сульфгідрильні групи клітинної мембрани й інших білків, викликаючи підвищення проникності клітинної мембрани і гальмування АТФаза-залежного транспорту. У подібних випадках найбільш виражені зміни спостерігаються в клітинах, що використовують, абсорбують, вигляділяють чи концентрують ці хімічні сполуки. При надходженні в організм хлориду ртуті найбільшою мірою страждають клітини шлунково-кишкового тракту і нирок. Ціаніди безпосередньо впливають на ферменти мітохондрій. По-друге, деякі інші хімічні сполуки, особливо ліпідорозчинні токсини, біологічно неактивні і спочатку перетворюються в токсичні метаболіти, що потім діють на клітини-мішені. МОРФОЛОГІЯ УЛЬТРАСТРУКТУРНИХ ЗМІН ПРИ УШКОДЖЕННІ КЛІТИН Плазматична мембрана. Нормальна проникність цитомембрани - головна умова в гомеостазі клітини. Вона підтримує внутрішній хімічний склад клітини за допомогою виборчої проникності і транспортування. Процес мембранного транспорту припускає перенос іонів і інших субстратів проти градієнта концентрації. Транспорт може бути активним, тоді він вимагає АТФ і "рухливості" транспортних білків у мембрані, чи пасивним, за допомогою різних дифузійних і обмінних процесів. У цитомембрані розташовуються рецептори гормонів, таких як інсулін чи адреналін, і інших біологічно активних речовин, що впливають на функцію і реактивність клітин, локалізуються різні протеїни, молекули мукополісахаридів і специфічні білки (наприклад, антигенні детермінанти гістосумісності), що визначають її здатність до проникності й антигенні властивості. Цитомембрана відіграє головну роль у міжклітинних комунікаціях як шляхом утворення спеціалізованих міжклітинних контактів, так і шляхом передачі сигналів. Нарешті, вона відіграє критичну роль у рості і проліферації клітин. Припускають, що патологічні модифікації в цитомембрані відповідальні за пухлинну трансформацію клітин. Основні етіологічні фактори ушкодження ПМ і головні механізми їхньої реалізації. Причини ушкодження цитоплазматичної мембрани: Дія вільних радикалів, що містять активований кисень, з наступною реакцією між ними і ліпідами мембрани клітини (перекісне окислювання ліпідів). Активація системи комплементу. Комплемент - це система плазматичних білків (C1-C9), що існують у неактивній формі і складають приблизно 10% глобулінів крові. При активації його кінцеві продукти, ймовірно комплекси C5b, C6, C7, C8 і C9 виявляють фосфоліпазну активність (тобто активують фосфоліпазу А2), тобто можуть ферментативно ушкоджувати цитомембрану. Це явище (фіксація комплементу і його активація - опсонізація) - важливий компонент імунної відповіді, при якому знищуються клітини, розпізнані як "чужі". Лізис ферментами. Наприклад, панкреатичні ліпази (у надлишку вигляділяються при гострому панкреатиті) і ферменти, які виробляє Clostrіdіum perfrіngens (один зі збудників газової гангрени) викликають великий некроз цитомембран. Лізис вірусами здійснюється як шляхом прямої вставки цитопатичних вірусів у мембрану клітини, так і побічно, через імунну відповідь на вірусні антигени, розташовані на поверхні інфікованих клітин. Дія фізичних і хімічних факторів (висока і низька температура, хімічні речовини й ін.). |