Дополнительный материал. Тромбоцитопении. Тромбоцитопении
 Скачать 181.5 Kb.
|
Синдром Эванса-ФишераСиндром Эванса-Фишера — это сочетание приобретенной аутоим-мунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии. Заболевание может протекать остро или хронически. Развитию ост-рой формы нередко предшествует прием некоторых лекарственных пре-паратов, вирусная или бактериальная инфекция. В клинической карти-не на первый план выступает выраженный геморрагический синдром (кожная геморрагическая сыпь, кровотечения различной локализации), в дальнейшем достаточно быстро развивается гемолитическая анемия., обусловленная продукцией антиэритроцитарных антител. Характерными изменениями анализа периферической крови явля-ются нормохромная анемия, ретикулоцитоз, выраженная тромбоцито-пения, нередко лейкопения. О наличии антиэритроцитарных антител свидетельствует положительная прямая реакция Кумбса (см. гл. «Гемо-литическая анемия»). У 75% больных наблюдается увеличение селезен-ки. При исследовании пунктата костного мозга выявляется гиперпла-зия красного и мегакариоцитарного ростков. Аутоиммунные тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией Вирусы могут быть причиной развития аутоиммунной тромбоци-топении. Основными механизмами вирус-индуцированной аутоиммун-ной тромбоцитопении являются:
Основные виды вирусной инфекции, вызывающие развитие ауто-иммунной тромбоцитопении, представлены в табл. 27. Лекарственно-индуцированная аутоиммунная тромбоцитопения Перечень препаратов, которые могут вызвать аутоиммунную тром-боцитопению, очень велик. Он приведен в табл. 28. Принято считать, что наиболее часто аутоиммунная тромбоцитопе-ния развивается при лечении гепарином, солями золота, блокаторами Н-рецепторов, рифампином, карбамазепином, вальпроевой кислотой. 2Не доказано существование четких факторов риска развития лекар-ственно-индуцированной аутоиммунной тромбоцитопении. Вместе с тем достоверно установлено, что аутоиммунная тромбоцитопения при лечении препаратами золота чаще возникает у лиц с HLA-DR-3. Лекарственно-индуцированные антитромбоцитарные антитела мо-гут обладать или не обладать комплементактивирующей способностью. Наиболее изучены аутоиммунные тромбоцитопении при лечении хи-нидином/хинином и гепарином. Индуцированные хинином/хйниди-ном антитела связываются с препаратом и специфическими тромбоци-тарными антигенами — мембранными гликопротеинами GP Ilb/IIIa и Ib/IX через Fa-фрагменты антител (Nieminen, Kekomaki, 1992). При тромбоцитопении, индуцированной ванкомицином и сульфанилами-дами, антитела связываются с GP Ilb/IIIa (Curtis, McFarland, Wu, 1994). Механизм развития аутоиммунной тромбоцитопении при лечении гепарином следующий. Вначале формируется комплекс, состоящий из гепарина и 4-го тромбоцитарного фактора, который в норме определя-ется на поверхности эндотелиальных клеток сосудов (возможно, он выделяется из циркулирующих в крови тромбоцитов). Далее образуют-ся специфические IgG-антитела к комплексу гепарин + 4-й тромбоци-тарный фактор, и таким образом, формируется иммунный комплекс, который связывается с Fc-рецептором на поверхности тромбоцита. Это приводит к деструкции тромбоцитов и выделению новых количеств 4-го тромбоцитарного фактора, что способствует в дальнейшем фор-мированию новых иммунных комплексов. Лекарственно-индуцированная аутоиммунная тромбоцитопения может внезапно осложниться тяжелым геморрагическим синдромом, проявляющимся распространенной кожной точечно-пятнистой гемор-рагической сыпью, кровотечениями различной локализации, выражен-ной тромбоцитопенией. Тяжесть геморрагического синдрома не всегда соответствует степени тяжести тромбоцитопении. Наблюдается тяжелый геморрагический синдром. Это заставляет предполагать, что, вероят-но, иммунные комплексы значительно повреждают сосудистый эндо-телий, что и определяет тяжесть геморрагического синдрома. Тяжелая тромбоцитопения может развиться у сенсибилизирован-ных больных уже через несколько часов после приема хинидина, в то же время при первом приеме препарата для развития тромбоцитопе-нии требуется около 7—8 дней. Количество лекарственного препарата, необходимое для развития аутоиммунной тромбоцитопении, может значительно колебаться у раз-ных больных. Так, например, Belkin (1967) сообщает, что 15 мг хини-на, присутствующих в джине или тонике, достаточно для развития тяжелой тромбоцитопении и кровотечений у пациентов, предварительно сенсибилизированных к хинину («коктейльная пурпура»). После отмены лекарственного препарата через несколько дней ко-личество тромбоцитов в периферической крови постепенно начинает повышаться и приблизительно через 1—2 недели нормализуется. Тром-боцитопения, вызванная приемом препаратов золота, исчезает значи-тельно медленнее (в течение нескольких недель или месяцев), потому что золото накапливается в тканях. В диагностике лекарственно-индуцированной аутоиммунной тром-боцитопении большое значение имеет установление зависимости ее развития от приема препарата и восстановление нормального количе-ства тромбоцитов после прекращения его приема. Тромбоцитопения при беременностиТромбоцитопения при беременности может быть иммунного и не-иммунного генеза (МсСгае, Samuels, Schreiber, 1992; Kaplan, Forestier, Dreyfus, 1995). Тромбоцитопения наблюдается у 7% беременных (Burrows, Kelton, 1993), чаще всего в третьем триместре. В большинстве случаев 9 количество тромбоцитов колеблется между 100— 150х 10/л и только у 9 1% беременных женщин оно ниже ЮОх 10/л. Механизм развития тромбоцитопении при беременности оконча-тельно не выяснен. Одним из механизмов развития тромбоцитопении беременных является образование антитромбоцитарных антител. Эти антитела проходят через плаценту и могут вызывать развитие тромбо-цитопении и тяжелые кровотечения у новорожденного, особенно опас-ными являются внутримозговые кровотечения. Тромбоцитопения достаточно часто наблюдается при преэкламп-сии — в 10—35% случаев (Ahmed и соавт., 1993), а при тяжело протека-ющей эклампсии — даже у 50% беременных (Bukowski и соавт., 1976). Тромбоцитопения наблюдается также при атипичной форме гесто-за — HELLP-синдроме. HELLP-синдромОписан Вейнстейном в 1982 г. Первые буквы названия синдрома обозначают первые буквы основных клинических проявлений: Hemolysis — гемолиз, Elevated Liver enzymes — повышение активности печеночных ферментов и Low Platellets — уменьшение количества тром-боцитов. HELLP-синдром сопровождается высокой материнской (до 75%) и перинатальной смертностью (до 79%). Гемолиз эритроцитов является одним из характернейших призна-ков этого синдрома. Он обусловлен прохождением эритроцитов через измененные микрососуды плаценты. При HELLP-синдроме имеется дисбаланс между синтезом в эндотелии сосудов плаценты простацик-лина (обладает вазодилатирующим и антиагрегантным эффектом) и тромбоксаном (обладает вазоконстрикторным и проагрегантным эффек-том). Развивается дефицит простациклина, наступает вазоконстрикция в области плаценты, в сосудах формируются микротромбы, поврежда-ется эндотелий, развивается микроангиопатия плаценты. Вследствие указанных нарушений у больных развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия с характерной фрагментацией эритроцитов в периферической крови, ретикулоцитозом. При разрушении эритроци-тов освобождаются фосфолипазы, кроме того, в материнский кровоток поступает плацентарный тромбопластин. Эти факторы приводят к раз-витию хронического ДВС-синдрома, повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, и в итоге — к тромбоцитопении пOтpeблeния^ Депозиты фибрина откладываются в почках, печени, происходит блокада крово-тока во внутрипеченочных синусах, что обусловливает дегенерацию гепатоцитов. В некоторых случаях нарушение кровотока в печени вызы-вает развитие некрозов гепатоцитов и субкапсулярную гематому. В развитии HELLP-синдрома определенное значение имеет разви-тие аутоиммунных реакций, в частности, аутоиммунное повреждение эндотелия. HELLP-синдром развивается, как правило, в III триместре бере-менности (34—35 нед.), а в 30% случаев — в первую неделю после родов. Клинически HELLP-синдром проявляется болями в области правого подреберья, эпигастрии, тошнотой, рвотой, головной болью, желту-хой, кровоизлияниями в местах инъекций, увеличением и болезнен-ностью печени. Довольно быстро развивается клиника печеночной не-достаточности, появляются судороги, возможно коматозное состояние. Лабораторные данные весьма характерны — анемия, тромбоцитопе-ния, выраженная неконъюгированная гипербилирубинемия, значитель-ное повышение активности аланиновой и аспарагиновой аминотранс-фераз, увеличение уровня креатинина и мочевины в крови. Могут на-блюдаться изменения лабораторных показателей системы гемостаза —удлинение протромбинового и активированного частичного тромбоп-ластинового времени, снижение уровня фибриногена в крови. Наиболее частыми осложнениями HELLP-синдрома являются преж-девременная отслойка плаценты (в 22% случаев), острая почечная не-достаточность (у 8% больных), кровоизлияния в печень, острая пече-ночная недостаточность. Повышенное разрушение и потребление тромбоцитов, обусловленное неиммунологическими механизмами Существует большой перечень причин и заболеваний, которые приводят к развитию тромбоцитопении неиммунологического генеза (табл. 29). Наиболее клинически значимыми являются гемолитико-уремичес-кий синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и синд-ром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Клиничес-кая картина и диагностические критерии этих заболеваний изложены в соответствующих главах. Тромбоцитопении, обусловленные разрушением тромбоцитов на патологически измененной поверхности сосудов Тромбоциты могут легко повреждаться при взаимодействии с пато-логически измененным эндотелием сосудов. Это наблюдается при мит-ральном и аортальном стенозах, искусственных клапанах сердца, резко выраженном атеросклерозе артерий, метастазах рака, поражениях сосу-дов почек, введении в артерии различных катетеров, имплантации механического сердца, аорто-коронарном шунтировании. Контакт тром-боцитов с чужеродной (при протезировании клапанов сердца) или па-тологически измененной поверхностью сосудов приводит к поврежде-нию тромбоцитов, их разрушению и тромбоцитопений. Развивающаяся при названных состояниях тромбоцитопения со-провождается также дефектом тромбоцитов, что проявляется удлине-нием времени кровотечения. Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена. Тромбоцитопений смешанного генеза, не обусловленные иммунологической деструкцией Обширные ожоги сопровождаются умеренно выраженной тромбо-цитопенией, не обусловленной иммунологической деструкцией. Меха-низм развития этой тромбоцитопений не выяснен окончательно. Тром-боцитопения может быть значительно выраженной и сопровождаться геморрагическим синдромом при осложнении ожогов инфекцией или ДВС-синдромом. Тромбоцитопения при гипотермииВ экспериментальных условиях (in vitro) при температуре ниже 37» С тромбоциты усиливают адгезивную функцию, становятся выпуклыми, подвергаются различным морфологическим изменениям. Эти процессы обычно обратимы. При продолжающемся охлаждении значительно по-вышается агрегация тромбоцитов. При гипотермической анестезии мо-жет происходить секвестрация тромбоцитов в селезенке и печени, что приводит к тромбоцитопений. У человека в условиях хирургической ги-потермии (ниже 25° С) развивается обратимая тромбоцитопения, обыч-но не проявляющаяся выраженной клинической симптоматикой. У не-которых больных тромбоцитопения персистирует после согревания боль-ного и может вызвать тяжелые геморрагические проявления. Тромбоци-топения описана у больных, подвергшихся переохлаждению (замерза-нию), а также у пациентов, страдающих метастатическим раком печени и подвергшихся криотерапии (Cozzi, Stewart, Morris, 1994). Тромбоцитопения является постоянным симптомом постдекомп-рессионной болезни. Снижение количества тромбоцитов в крови может наблюдаться также при тяжелом кровотечении, а также при массивных трансфузиях (тром-боцитопения разведения или дилюции). Тромбоцитопения также может наблюдаться под влиянием ристо-цетина, усиливающего взаимодействие фактора» фон Виллебранда с рецепторами тромбоцитов и вызывающего их агглютинацию. Тромбоцитопения, обусловленная нарушением распределения пулов тромбоцитов К этой группе принадлежит тромбоцитопения, обусловленная значи-тельным увеличением селезеночного пула тромбоцитов — секвестрацией тромбоцитов. В норме от 35 до 45% всех циркулирующих в крови тромбо-цитов захватывается (секвестрируется) селезенкой, из которой они могут в случае необходимости снова возвратиться в систему кровообращения. Селезеночный пул тромбоцитов, т.е. секвестрация тромбоцитов мо-жет увеличиваться при заболеваниях, сопровождающихся спленомега> лией. Наиболее часто заболевания — это цирроз печени с портальной гипертензией, саркоидоз и другие гранулематозные заболевания, лей-козы и лимфомы, синдром Фелти, болезни накопления липидов (бо-лезнь Гоше и другие). В наиболее выраженных случаях в селезенке может секвестрироваться до 80—90% циркулирующих тромбоцитов (Davis, 1998). Патофизиология тромбоцитопений при заболеваниях, протекающих со спленомегалией, окончательно не выяснена. Один из возможных ме-ханизмов — очень медленное прохождение крови через сосудистую сис-тему селезенки и задержка тромбоцитов в ее ретикулоэндотелиальной системе. Тромбоциты селезеночного пула находятся в определенном ди-намическом соотношении с циркулирующим в крови тромбоцитарным пулом и могут мобилизоваться и поступить в кровь после инъекции адреналина или тромбоцитэфереза (Wadenvik, Kutti, 1987). Установлена также возможность ускоренного разрушения тромбоци-тов при тромбоцитопениях, связанных с патологией селезенки (Noguchi, Hirai, Aoki, 1995). С помощью изотопных методов исследования уста-новлено укорочение жизни тромбоцитов у больных циррозами печени и портальной гипертензией. Этот механизм развития тромбоцитопений у данной группы больных исследователи склонны считать главным. Диагностика тромбоцитопений, обусловленной секвестрацией тром-боцитов в селезенке, обычно не сложна, так как имеются клиническая картина основного заболевания и выраженная спленомегалия. При исследовании периферической крови обнаруживается синдром панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Количество тромбоцитов в крови у больных циррозом печени может быть даже меньше 20* Ю'/л, но такая значительная тромбоцитопения наблюда-ется редко. Синдром спленомегалии в сочетании с панцитопенией обозначает-ся также термином гиперспленизм. У больных гиперспленизмом тром-боциты имеют меньшие размеры по сравнению с тромбоцитами при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре, что может даже слу-жить дифференциально-диагностическим признаком между АИТП и тромбоцитопенией, связанной с увеличением селезенки. При исследовании пунктатов костного мозга больных с синдромом гиперспленизма определяется умеренное повышение количества мега-кариоцитов. |