учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
![]()
|
Средства, влияющие на иммунные реакцииРоль иммунных нарушений в патогенезе многочисленных заболеваний стала очевидной сравнительно недавно. Эти нарушения могут проявляться в виде ги- периммунных (аллергических) ответов, первичного или вторичного дефицита иммунитета либо в различных вариантах дисфункции системы. Природа, детали и даже характер многих из них остаются недостаточно изученными. Из большой группы гипериммунных реакций или заболеваний наиболее об- стоятельно изучен патогенез и определены подходы к лечению остро протекаю- щих а ллергий немедленного типа, связанных с гуморальным имму- нитетом. При иммунных реакциях замедленного типа за симптомами гиперим- мунного ответа обычно скрываются нарушения внутрисистемной регуляции на уровне клеточного иммунитета и дефицит какого-либо из механизмов. Реакцию системы рассматривают как патологическую, если она ведет к различным острым и хроническим заболеваниям, аутоиммунной агрессии, отторжению трансплан- тата. С практической точки зрения целесообразно выделить три группы средств, применяемых для лечения иммунных заболеваний: противоаллергические средства; иммунодепрессанты (иммуносупрессоры); иммуностимулирующие средства. Последние две группы предназначены в основном для лечения реакций замед- ленного типа. Противоаллергические средстваКонкурентныеилифункциональныеантагонистымедиатороваллергии,атак- жевещества,способныетормозитьвысвобождениемедиатороваллергиитучными клетками;имеютособоезначениевтерапииострыхаллергическихреакцийнемед- ленноготипа. Гипериммунные реакции немедленного (анафилактического) типа вызыва- ются антигенами и представляют собой патологически измененную форму гумо- рального иммунного ответа. В качестве антигена могут выступать многие вещества. В результате контакта антигена с сенсибилизированными лимфоци- тами и образования из B-лимфоцитов активных плазматических клеток в крови появляются антитела (иммуноглобулины), обезвреживающие антигены. В крови вполне здоровых людей обнаруживаются антитела ко многим антигенам, созда- ющие потенциальную возможность возникновения аллергии немедленного типа при встрече с этими или химически близкими антигенами. Причины превращения защитной реакции в патологическую неизвестны; определенное значение имеют наследственные факторы. При аллергических состояниях происходит сдвиг спек- тра антител в пользу преимущественного образования иммуноглобулинов клас- са E, которые обладают особым сродством к тучным клеткам и фиксируются на их мембранах. Взаимодействие фиксированных на тучных клетках антител с циркулирую- щими антигенами включает механизм «взрывного» освобождения медиаторов аллергии (рис. 26). Процесс начинается с активации фосфолипазы А2 и поступле- ния в клетку ионов кальция. Увеличение концентрации кальция в тучных клетках приводит к следующим результатам: активному выбросу из гранул (дегрануляции) депонированного в них гиста- мина, серотонина, гепарина и других медиаторов аллергии; отщеплению от фосфолипидов мембран вторичных медиаторов — медлен- но реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), простагландинов, фактора активации тромбоцитов и др.; активации кининовой системы и образованию брадикинина. В наибольшем количестве тучные клетки (они называются так из-за боль- шого количества гранул) обнаруживаются в окружающей вены соединительной ткани легких, кожи, миндалин, в слизистой носоглотки, кишечника. Именно эти органы обычно являются «воротами» для экзогенных антигенов, и в них чаще всего возникают проявления аллергии немедленного типа: бронхоспазм и брон- хиальная астма, ринит, конъюнктивит, дерматит, крапивница и различные сыпи, отек Квинке, понос, энтерит, колит, спазм желудка и кишечника и др. Наиболее опасное для жизни и стремительно нарастающее проявление аллергии — анафи- лактический шок, сопровождающийся падением АД, ослаблением сердечной де- ятельности, затруднением дыхания из-за бронхоспазма. Все эти патологические состояния обусловлены либо прямым действием медиаторов аллергии на гладко- мышечные клетки органов, сосудистую стенку, либо индукцией ими аллергиче- ского воспаления. Лекарственные средства, предназначенные для лечения и профилактики ал- лергий немедленного типа, могут оказывать действие несколькими путями: вступать в конкуренцию с основными медиаторами аллергии — гистамином и лейкотриенами — за их рецепторы на клеточных мембранах (антигистаминные и антилейкотриеновые средства); антагонисты к другим медиаторам аллергии (брадикинину и др.) находятся в стадии разработки; тормозить высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии (стаби- лизаторы мембран тучных клеток); активировать физиологические реакции организма, противоположные тем, которые вызываются медиаторами аллергии (функциональные антагонисты ме- диаторов аллергии). ![]() Рис.26.Схема патогенеза аллергической реакции немедленного типа ГИСТАМИН.АНТИГИСТАМИННЫЕСРЕДСТВА Гистамин относится к числу наиболее активных биологических веществ, и его участие в аллергических реакциях немедленного типа довольно универсально. По этой причине, а также потому, что на пути создания его антагонистов был достиг- нут наибольший успех, антигистаминные средства нашли широкое применение в практике. В 1907 г. гистамин был синтезирован, а затем обнаружен в растениях (волоски крапивы, других жгучих растений), тканях животных и человека, в слюне насеко- мых (комары, клопы). Биосинтез гистамина в тканях идет непрерывно, а избыток инактивируется. В связанном виде гистамин находится во внутриклеточных депо и не проявля- ет физиологической активности. Депонируется гистамин в виде: лабильно связанной формы во многих тканях, включая ЦНС; именно эта форма гистамина обеспечивает его участие в физиологических реакциях (секре- ция желудочных желез, синтез белков в регенерирующей и растущей ткани, регу- ляция капиллярного кровотока, передача нервных импульсов в ЦНС, активация рецепторов боли и зуда и пр.); относительно прочно связанной формы с гепарин-белковым комплексом в тучных клетках Эрлиха и базофилах; по-видимому, этот гистамин не принимает участия в физиологических реакциях и освобождается лишь при аллергии. Гистамин участвует в развитии воспалительного процесса любой (не только аллергической) природы, вызывая гиперемию тканей, повышение сосудистой проницаемости для воды, белков и нейтрофилов, образование воспалительного отека. Наряду с другими биологически активными веществами (брадикинин, се- ротонин, простагландины и пр.) гистамин в избыточных количествах вызывает расширение мелких артериол, паралич прекапиллярных сфинктеров, раскры- тие капилляров с «кровопотерей в собственные сосуды», что сопровождается острым падением АД, выходом жидкости из сосудистого русла в ткани и раз- витием гиповолемии. Такая картина наблюдается при массивном размозжении тканей, ожогах. Как медиатор нервной передачи в ЦНС гистамин принимает участие в осу- ществлении вестибулярных рефлексов, в работе триггер-зоны рвотного центра, в мобилизации симпатоадреналовой и гипофиз-адреналовой систем при стрессе. Значение гистамина как медиатора мозга сейчас усиленно изучается. Исключи- тельно важное значение имеет гистаминовое звено в регуляции секреторной дея- тельности и трофики слизистой желудка. Клеточные рецепторы для гистамина неоднородны. Различают H1- и H2-гис- таминовые рецепторы, которые контролируют различные функции организма (табл. 88). Соответственно выделяют H1- и H2-антигистаминные средства, спо- собные блокировать тот или иной тип рецепторов и выключать соответствующие реакции. Избирательность действия препаратов на гистаминовые рецепторы того или иного типа довольно велика. Сам гистамин почти не используется в медицинской практике; его применяют только в диагностических целях при исследовании секреторной функции желуд- ка. Напротив, антагонисты гистамина, блокирующие как H1-, так и H2-рецепторы, применяются очень широко (H2-антигистаминные средства — ранитидин, фамо- тидин — см. «Средства, действующие на функции органов пищеварения»). Таблица88 Функциональная роль гистаминовых рецепторов
H1-антигистаминные средства. Многочисленные препараты этой группы различаются по силе и продолжительности противогистаминного действия, спо- собности проникать в ЦНС и оказывать седативный эффект, наличию сопутству- ющей М-холиноблокирующей активности. По этим свойствам они разделяются на препараты I и II поколения. Новые препараты II поколения отличаются от пре- паратов I поколения большей активностью, более избирательным действием на H1-гистаминовые рецепторы, отсутствием влияния на ЦНС, более длительным действием. Основные представители группы и их сравнительная характеристика представлены в табл. 89. Таблица89 Сравнительная характеристика H1-антигистаминных препаратов
Обозначения: «+» — выраженность действия; «–» — отсутствие эффекта; «– +» — эффект слабо выражен. Фармакологические эффекты H1-антигистаминных средств многогранны и определяются ролью гистамина в патогенезе расстройств. Н1-антигистаминные препараты обладают частичным антагонизмом по от- ношению к сосудорасширяющему действию гистамина — полный антагонизм на- блюдается лишь при комбинировании Н1- и Н2-антигистаминных средств. Анта- гонизм проявляется в большей мере к местным сосудистым реакциям на гистамин при аллергии, воспалении, чем к системным (например, к острому снижению АД при анафилактическом шоке, которое не поддается достаточно быстрой и надеж- ной коррекции антигистаминными препаратами, так как в развитии гипотонии участвуют и другие сосудорасширяющие факторы аллергии). Препараты стабилизируют проницаемость сосудистой стенки, в частности капиллярной, уменьшают выход жидкой части крови в ткани. Это их свойство бо- лее выражено при местном применении (например, в каплях) и при повышенной проницаемости аллергической или воспалительной (меньше) природы. Препараты этой группы предупреждают и снимают бронхоспазм, индуци- рованный гистамином. Вместе с тем они не проявляют заметного лечебного дей- ствия при бронхоспазме аллергической природы, так как в его происхождении ве- дущая роль принадлежит другим медиаторам аллергии (особенно лейкотриенам). Многим препаратам группы присуща дополнительно местноанестезиру- ющая и М-холиноблокирующая активность. Последняя может стать причиной тахикардии, сухости во рту, задержки отделения мокроты, затруднения мочеот- деления у больных с гипертрофией простаты, повышения внутриглазного давле- ния. Способность антигистаминов снимать зуд и боль при укусах кровососущих насекомых отмечается как при местном нанесении препаратов в виде мази, так и при пероральном приеме. Противозудное действие препаратов обусловлено не местноанестезирующим эффектом, а антигистаминными свойствами. Центральное действие противогистаминных средств носит (в терапевтиче- ских дозах) угнетающий характер. Оно проявляется особенно сильно у препаратов I поколения (прометазин,дифенгидрамин,хлоропирамини др.) в виде умеренно- го седативного и снотворного эффектов, что может иметь самостоятельное тера- певтическое значение. Хлоропирамин, прометазин и дифенгидрамин назначают в качестве «легких» снотворных средств, используют в успокаивающих микстурах, в составе премедикации перед наркозом. Однако при амбулаторном назначении большинства антигистаминов с целью лечения аллергических заболеваний нуж- но учитывать возможность замедления психомоторных реакций, ухудшения про- странственной координации движений, появления сонливости. Поэтому людям, профессия которых требует непрерывного внимания и быстрой реакции (водители, операторы, рабочие высотных профессий), амбулаторное лечение такими противо- гистаминными препаратами противопоказано. С осторожностью можно назначать лишь мебгидролин,хифенадини препараты II поколения —лоратадини др. ПоказаниякприменениюН1-антигистаминныхпрепаратов: аллергические реакции немедленного типа, в патогенезе которых гистамину принадлежит важная роль, — крапивница, аллергические риниты, ангионевроти- ческий отек (совместно с альфа-адреномиметиками), кожный зуд, аллергические сыпи, нейродермит. Применять можно любой препарат с учетом противопоказа- ний, связанных с седативным и М-холиноблокирующим действием; затруднение засыпания, беспокойство; прометазин, дифенгидрамин можно назначать либо каждый отдельно, либо в комбинации со снотворными (в снижен- ной дозе), с растительными седативными средствами в микстурах; как составной элемент премедикации перед наркозом и операцией — дифен- гидрамин, хлоропирамин, прометазин; для профилактики кинетозов — дифенгидрамин, реже (из-за более выра- женного седативного эффекта) — прометазин; как элемент комплексного лечения бронхиальной астмы, анафилактиче- ского шока, острого отека легких; для предупреждения нежелательных эффектов гистамина, освобождающе- гося при использовании лекарственных веществ — его либераторов («высвобо- дителей») — морфина и др., особенно у больных с имеющейся сенсибилизацией к каким-либо средствам; лечение лекарственных аллергий; для предупреждения и устранения нежелательных гистаминовых эффектов при обширных травмах кожи и мягких тканей — ожогах, размозжениях и т. п.; для потенцирования действия неопиоидных анальгетиков (метамизола на- тия и др.) при болевом синдроме в послеоперационном периоде — применяют ди- медрол или другие препараты. Побочныеэффектыантигистаминныхпрепаратовсвязаны с их М-холино- блокирующими свойствами (сухость во рту, запоры, тахикардия, нарушение зрения и др.) или седативным действием (сонливость, ухудшение внимания и работоспо- собности). Дифенгидрамин проявляет несильное ганглиоблокирующее действие, которое при парентеральном введении у людей с дефицитом ОЦК ведет к снижению АД или усиливает имеющуюся гипотонию. Прометазин (производное фенотиази- на) также понижает АД, но за счет дополнительного альфа1-адреноблокирующе- го действия. Многие препараты (особенно мебгидролин, прометазин) при приеме внутрь раздражают желудок и вызывают диспептические явления (тошноту, рво- ту). У детей при передозировке антигистаминных препаратов I поколения (дифен- гидрамин) могут возникать возбуждение и судороги. Дифенгидрамин повышает судорожную готовность мозга, вследствие чего может провоцировать судорожный припадок у пациентов, страдающих эпилепсией, энцефалопатией, и поэтому проти- вопоказан таким больным. Иногда наблюдается аллергия к антигистаминным пре- паратам (особенно при их местном применении). Препараты II поколения (цетиризин, лоратадин) в терапевтических дозах практически не обладают седативным и М-холиноблокирующим действием, их можно назначать в тех случаях, когда угнетающее действие на ЦНС не является желательным (небольшое снижение внимания и слабый седативный эффект на- блюдаются у 5—7 % пациентов). Лоратадин и дезлоратадин являются высокоэф- фективными и продолжительно действующими препаратами, применяются 1 раз в день, хорошо переносятся больными. АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕСРЕДСТВА К конкурентным антагонистам других важных медиаторов аллергии — лей- котриенов — относятся зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр). Они блокируют лейкотриеновые рецепторы, активаторами которых являются цисте- инил-лейкотриены (С4, D4, Е4) — эти вещества раньше называли медленно реа- гирующей субстанцией анафилаксии (МРС-А). С ними связаны такие опасные проявления аллергических реакций, как спазм бронхов, усиление секреции слизи, повышение проницаемости сосудов. По сравнению с гистамином бронхоспазми- рующее действие лейкотриенов во много раз сильнее. Зафирлукаст и монтелукаст предупреждают и ослабляют бронхоспазм, секрецию бронхиальных желез, отек слизистой оболочки бронхов. Показаниякприменениюпрепаратов: лечение бронхиальной астмы средней степени тяжести (профилактика приступов бронхоспазма), аллергический ринит. Применяются внутрь в таблетках. Побочные эффекты: головная боль, нарушение сна, утомляемость, гриппопо- добные симптомы, сухость во рту, тошнота, желтуха, гепатит. СТАБИЛИЗАТОРЫМЕМБРАНТУЧНЫХКЛЕТОК К современным средствам систематической терапии ряда аллергических реак- ций немедленного типа относятся средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток и тормозящие высвобождение из них медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др.), участвующих в развитии аллергических явлений и воспаления. Таким свойством обладают кромоглициеваякислота(ин- тал), недокромил (тайлед) и кетотифен (задитен). Действие препаратов основа- но на предупреждении входа кальция в тучную клетку, в результате чего тормо- зится дегрануляция и выброс медиаторов аллергии. Эффект препаратов исключи- тельно профилактический. Кромоглициеваякислота(интал)плохо всасывается (не более 10 %) из ЖКТ, ее применяют для лечения бронхиальной астмы (но не купирования приступа) ингаляционным способом с помощью особого ингалятора (спинхалера). Инга- лятор заряжается специальной капсулой, содержащей 20 мг тонкодисперсного порошка (на 1 ингаляцию). Выпускается также в виде дозированного аэрозоля. Лечебный эффект развивается постепенно — через 2 нед. и более при четырех- кратной ингаляции в сутки. Препарат предупреждает 90 % приступов в течение 2 ч после каждой ингаляции и порядка 50 % через 5 ч. При тяжелом течении аст- мы делают 6—8 ингаляций в сутки. Достоинством препарата является хорошая переносимость, хотя сама процедура ингаляции неприятна для многих больных (нередко возникает кашель и кратковременный бронхоспазм). Кромоглициевая кислота применяется также для лечения аллергических ри- нитов (назальный спрей), конъюнктивитов (глазные капли), энтеритов и других кишечных проявлений аллергии. Недокромил(тайлед)по своим свойствам близок к кромоглициевой кислоте. Применяется для профилактики приступов бронхоспазма у больных бронхиаль- ной астмой ингаляционно в виде аэрозоля. В начале лечения назначают 4 инга- ляции в сутки, при достижении терапевтического эффекта переходят на поддер- живающую дозу — 2 ингаляции в сутки. Переносится лучше, чем кромоглициевая кислота. Кетотифен(задитен), кроме торможения выброса из тучных клеток меди- аторов аллергии, обладает умеренным прямым Н1-антигистаминным действием и подавляет реакцию на уже высвободившийся гистамин. Препарат хорошо вса- сывается из ЖКТ и проникает во все ткани; назначается чаще внутрь в виде капсул или таблеток. Применяется не только при бронхиальной астме (для предупрежде- ния приступов), но и при аллергических ринитах, конъюнктивитах, дерматитах, пищевой аллергии и т. п. Стойкий терапевтический эффект наступает только че- рез 10—12 нед. ежедневного приема (по 1 мг 2 раза в день). Переносится хорошо, иногда наблюдается сонливость, повышение аппетита. Тормозящее влияние на высвобождение медиаторов аллергии (помимо других фармакологических свойств) оказывают также теофиллин и его пролонгирован- ные препараты (теопэки др.), ингаляционные глюкокортикоиды(будесонид,бе- клометазон,флутиказон), бета2-адреномиметики (сальбутамол). Их назначение для систематического лечения бронхиальной астмы позволяет защитить бронхи от спазмогенного действия медиаторов аллергии. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕАНТАГОНИСТЫМЕДИАТОРОВАЛЛЕРГИИ Множественность химических посредников аллергии, неясность удельной роли каждого из них в конкретном патологическом процессе у больных и отсут- ствие ко многим из медиаторов (брадикинин, простагландины и др.) надежных быстродействующих прямых антагонистов заставляют при лечении реакций ана- филактического типа широко прибегать к назначению симптоматических антаго- нистов функционального характера. Последние имеют иные точки приложения, но направленность их действия противоположна таковой медиаторов аллергии. Показания к выбору того или иного средства определяются характером аллерги- ческой реакции. Лечение обычно осуществляется совместным назначением функ- циональных антагонистов медиаторов аллергии, антигистаминных средств и, при необходимости систематической терапии, стабилизаторов мембран тучных кле- ток, тормозящих высвобождение медиаторов аллергии. Так, при спастических реакциях желудочно-кишечного тракта (аллерги- ческие энтериты, колиты и др.) препаратами выбора являются М-холиноблокаторы (атропини др.) и спазмолитики миотропного действия (дроватерини др.), при диарее — лоперамид(имодиум); вместе с ними назначаются антигистаминные пре- параты (хлоропирамин, хифенадин и др.). Для лечения столь распространенного аллергического заболевания, каким является бронхиальная астма, используются функциональные антагонисты лейкотриеновых рецепторов, бронходилататоры — бета2-адреномиметики (саль- бутамоли др.), ингаляционные М-холиноблокаторы (ипратропиябромид),ами- нофиллин(эуфиллин), а также препараты, задерживающие освобождение медиа- торов аллергии, — кромоглициеваякислота(интал),теофиллин-ретард,глю-кокортикоидыи др. (см. «Средства,действующиенафункцииоргановдыхания»). При кожных проявлениях аллергии препаратами выбора для резорбтив- ной терапии являются антигистаминные средства и лишь при тяжелых генерали- зованных процессах — глюкокортикоиды. Кроме того, в качестве средств местной терапии, особенно при мокнущих процессах, применяют вяжущие и противовос- палительные препараты, а при присоединении бактериальной или грибковой ин- фекции — соответствующие химиотерапевтические средства. При аллергическом рините местно в виде капель, мазей применяют альфа- адреномиметики (нафазолин, ксилометазолин и др.), антигистаминныесред- ства (дифенгидрамини др.); хороший профилактический эффект дают кетоти- фен, кромоглициевая кислота. Следует подчеркнуть, что перечисленные средства оказывают лишь времен- ный симптоматический эффект — аллергическая реакция рецидивирует и поддер- живается, пока не устранен контакт с антигеном. Минимальный срок для сенсибилизации организма (включения всей цепи ре- акций, ведущих к образованию антител и накоплению последних) при аллергиях немедленного типа оценивают в 9—10 дней, а начало проявления аллергии при повторном контакте с антигеном может быть внезапным (15—30 с), и процесс сразу приобретает угрожающий характер. Среди всех реакций немедленного типа наиболее грозной и трудной для терапии является анафилактический шок. Основные детали патогенеза этого состояния остаются неясными, а лечение симптоматическим. По-видимому, большинство случаев шока, наблюдаемых вра- чами, обусловлено лекарствами. Чаще это является результатом повторного при- менения препаратов, но иногда шок может возникать и после однократной инъ- екции (скрытая или перекрестная сенсибилизация). С анафилактическим шоком может встретиться любой врач, фельдшер, медсестра, причем время, отпущенное до начала терапии, исчисляется минутами. Из лекарственных веществ причина- ми шока могут быть: часто — вакцины*, сыворотки*, гидролизаты белков*, органопрепараты*, бензилпенициллины*, прокаин*, тиамин*, йодиды*, апротинин (контрикал)*, протаминсульфат; значительно реже — реополиглюкин и полиглюкин*, ацетилсалициловая кислота*, ванкомицин, тетрациклины, омнопон, тримеперидин, ПАСК, стрепто- мицин, сульфаниламиды, гепарин и др. Принципиально анафилактический шок может развиться при любом способе применения препарата, но чаще возникает после парентерального (особенно вну- тривенного) введения антигена, доза которого может быть небольшой (например, 5—10 мл полиглюкина в вену). Предвестники этого осложнения лекарственной терапии: усиливающееся беспокойство, чувство жара и прилива крови к лицу, спутанность сознания, сдавление в груди с нарастающим затруднением дыхания и падением АД. Расстройства функций прогрессируют стремительно и при неэф- фективной или несвоевременной терапии быстро приводят к смерти. Симптоматическаятерапияанафилактическогошоканаправлена на срочную ликвидацию сердечно-сосудистого коллапса, расстройств дыхания, внутренне- го дефицита ОЦК, судорог. Средством экстренной помощи считается эпинефрин (адреналин)по 0,3—0,5 мл 0,1 % раствора под кожу (или в мышцу) с интервалами в 5—15 мин, под контролем АД (суммарная доза — до 2 мл). Эпинефрин являет- ся функциональным антагонистом многих химических посредников анафилаксии, действующих на гладкомышечные клетки; другие антагонисты не успевают подей- ствовать. Немедленно налаживают систему для внутривенных вливаний и начина- ют инфузию 5 % раствора декстрозы или солевого раствора с допамином или нор- эпинефрином.Через систему вводят хлористыйкальций, одинизантигистаминных препаратови глюкокортикоидв большой дозе (до 100 мг преднизолона, или 1000 мг гидрокортизона, или 10—20 мг дексаметазона). При наличии показаний — диазе- пам (седуксен), строфантин, кислородотерапия. Тщательный контроль проводится за диурезом; при необходимости вводят фуросемидили маннитол. Смертность при анафилактическом шоке в зависимости от его тяжести коле- блется от 10 до 40—60 %. У 12—15 % больных шок рецидивирует вследствие сохра- нения в организме антигена, поэтому необходимы тщательное наблюдение за боль- ным в течение нескольких суток и готовность к проведению интенсивной терапии. |