учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 107 из 119

Средства, влияющие на систему свертывания крови

Свертывание крови (гемокоагуляция) при повреждении сосудистой стенки и образование тромба, останавливающего кровотечение, обеспечивается очень сложной многоступенчатой коагулянтной системой, в которой задействованы де- сятки факторов. Эта система функционирует по типу каскада с усилением на каж- дом этапе. Потенциальная мощность коагуляционной системы такова, что если бы не было ограничивающих механизмов (антикоагулянтная система), то, буду-
чи запущен по самому малому поводу, этот механизм в течение немногих секунд привел бы к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию всей крови. Поэтому жизненно важный процесс тромбообразования и остановки кровотече- ния удерживается в «разумных» границах по времени и протяженности столь же сложной антикоагулянтной системой, имеющей свои блокирующие антифакторы и механизм растворения фибринной основы тромба, — процессом фибринолиза. Далеко не все детали и «действующие лица» этих процессов изучены, но то, что уже известно, позволяет регулировать свертываемость крови с помощью лекар- ственных средств как в сторону восстановления или усиления тромбообразова- ния, так и (чаще) в сторону предупреждения тромбоза и активации механизма лизиса тромба. Эти воздействия могут быть профилактическими или лечебными и нередко носят неотложный и спасительный характер.

Средства, понижающие свертываемость крови

К таким средствам относят препараты, препятствующие гемокоагуляции на раз- ных стадиях процесса и лизирующие свежеобразованные тромбы. Необходимость в таких средствах возникает чаще всего у больных с сердечно-сосудистой патоло- гией (атеросклероз, нарушения коронарного и мозгового кровообращения, крово- снабжения нижних конечностей и т. п.), при ожогах и обморожениях, при пластиче- ских операциях и после них (протезы сосудов, клапанов сердца и др.), в ближайшем послеоперационном периоде у больных с риском тромбоза, при воспалении стенок вен, тромбоэмболиях и при многих других патологических состояниях.

К лекарственным средствам, понижающим свертываемость крови, можно от- нести следующие группы препаратов:

1. 
   антиагрегантные средства, действующие на самом начальном этапе тромбо- образования; применяются в основном с профилактической целью;
   
2. 
   антикоагулянты прямого и непрямого действия, препятствующие образова- нию фибрина — нитчатой основы тромба;
   
3. 
   фибринолитические средства прямого и непрямого действия, активирую- щие процесс лизиса тромбов.
   

АНТИАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты, различными путями угнетающие индуцированную повреждением эндотелия агрегацию тромбоцитов или вызывающие растворение возникших агре- гантов до стадии необратимого их склеивания (антиагреганты и дезагреганты).

Изучение начальной стадии (профазы) гемокоагуляции показало решающее зна- чение для нее мельчайших клеток крови — тромбоцитов (Тц), которым свойственна достаточно сложная организация, включая наличие на мембране ряда специфиче- ских рецепторов, способность локально выделять ряд биологически активных ве- ществ, взаимодействовать друг с другом и с поврежденной сосудистой стенкой.

Особым свойством Тц является очень высокое сродство к коллагену и другим субэндотелиальным элементам стенки сосудов, которые обнажаются при повреж- дении эндотелия или расхождении его клеток, к несмачиваемым и лишенным отрицательного заряда поверхностям. Это свойство обеспечивает Тц исключи- тельную способность адгезии (прилипания) к коллагену поврежденного участка сосуда. При этом Тц распластываются и выпускают псевдоподии, которыми могут

«сцепляться» друг с другом и с сосудистой стенкой. Одновременно растет прони- цаемость мембран Тц и из них усиленно выделяются АДФ, ионы Ca²⁺, серотонин,
тромбоксан A₂, а также некоторые факторы свертывания, сорбированные на по- верхности Тц. Эти вещества воздействуют на рецепторы других Тц и вовлекают их в процесс образования агрегантов; этот процесс становится самоподдержива- ющимся и быстро ведет к образованию белого тромба. Белые тромбы харак- терны для артерий с относительно высоким АД, они препятствуют нормальному кровотоку и инициируют каскад гемокоагуляции с локальным выпадением нитей фибрина, оседанием в них эритроцитов и формированием вокруг осевого белого тромба уже красного тромба. Образованию конечного тромба очень способству- ют замедление кровотока в сосуде и утрата эритроцитами «гибкости» при про- хождении через разветвления мельчайших сосудов (сосудов микроциркуляции).

В сосудах с физиологически замедленным кровотоком, прежде всего в венах, роль Тц менее значительна, здесь быстро вовлекается коагуляционный каскад, обильно выпадают нити фибрина, в них запутываются эритроциты с небольшой примесью Тц и сразу формируется красный тромб. Красные тромбы имеют обычно более удлиненный вид (типа хвоста); такой «хвост» может отрываться, с током венозной крови переноситься в легочные артерии и вызывать опасную для жизни эмболию. Особенно опасны в этом отношении красные тромбы, обра- зующиеся в варикозно расширенных глубоких венах нижних конечностей.

В начале формирования белого тромба процесс является обратимым, что соз- дает предпосылки для его ингибирования и профилактики закупорки сосуда с по- мощью лекарственных веществ. Действие последних нацелено либо на рецепторы, через которые в агрегацию вовлекаются все новые Тц, либо на синтез химических факторов, индуцирующих агрегацию (более перспективный путь), и превраще- ние пристеночного тромба на участке поврежденного эндотелия (этот участок, как правило, невелик) в закупоривающий сосуд. Эффективны антиагреганты и дезагреганты в плане профилактики тромбоза, так как на определенной стадии и быстро обратимая агрегация переходит в необратимую с прочными связями Тц друг с другом и вовлечением в процесс их сократимого белка тромбостенина и констрикцией клеток. Как правило, вмешательство на поздней стадии форми- рования тромба с помощью этих веществ малорезультативно, время оказывается упущенным. Тем не менее они полезны для предупреждения разрастания тромба, захватывающего здоровые разветвления сосудов. Известные и предполагаемые мишени для лекарственных веществ представлены на рис. 23. Они дают основа- ния для применения отдельных препаратов (их арсенал невелик) и для комплекс- ного фармакологического воздействия.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин). Антиагрегантный эффект препарата обусловлен ингибированием фермента Тц циклооксигеназы, который начина- ет «каскад арахидоновой кислоты» (см. рис. 22). На разных этапах каскада об- разуются простагландины, тромбоксаны, простациклины. Эти продукты синтеза имеют разнонаправленное действие на функции гладкомышечных клеток сосу- дов и полых органов, на Тц и многие другие клетки, участвующие в свертывании, микроциркуляции крови, воспалительных и аллергических реакциях. В процессе тромбообразования наиболее «зловредным» является тромбоксан A₂, для кото- рого в мембранах Тц есть специальные рецепторы. Тромбоксан образуется в акти- вированных коллагеном Тц и воздействует на другие Тц, вовлекая их в агрегацию. Ацетилсалициловая кислота останавливает синтез тромбоксана, но, к сожалению, одновременно прекращается образование его антагонистов — простациклина и простагландинов E₂ и др. Тромбоксан A₂ проявляет два вида действия:

1. 
   резко стимулирует агрегацию тромбоцитов;
   

2. 
   спазмирует мелкие сосуды, замедляя в них кровоток, что является дополни- тельным условием тромбообразования.
   

Ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу-1 и ока- зывает на агрегацию тромбоцитов устойчивый эффект — не менее 3—4 сут после приема; восстановление агрегации, видимо, связано с поступлением из костного мозга новых порций Тц (длительность жизни этих клеток 6—10 дней). Препарат проявляет антиагрегантное действие в малых дозах, и их увеличение не только не нужно, но и нецелесообразно, так как в более высоких дозах он начинает тор- мозить синтез полезного простациклина в эндотелии, который противодействует агрегации Тц. Влияние препарата на циклооксигеназу эндотелия продолжается не более суток, а сам фермент устойчивее к блокаде аспирином. Поэтому оптималь- ными считают дозы ацетилсалициловой кислоты как антиагрегантного средства в пределах от 0,1—0,25 г 1 раз в день (при нарушениях мозгового кровообращения) до 0,3—0,325 г также 1 раз в день (нестабильная стенокардия, профилактика по- вторных инфарктов).

Показания к применению: профилактика тромбозов коронарных сосудов при нестабильной стенокардии, реабилитационный период после инфаркта миокар- да; предупреждение тромбозов при атеросклеротическом поражении мозговых сосудов, сосудов нижних конечностей; состояние после гемотрансфузии; экстра- корпоральное кровообращение, гемодиализ; состояние после пластики сосудов, клапанов сердца, другие сложные пластические операции.

Принимать препарат приходится длительно, часто годами, и проблемой ста- новится ульцерогенное влияние на слизистую желудка и несколько слабее — ки- шечника, возможны геморрагические осложнения (кровотечения), аллергиче- ские реакции.

Противопоказания. Некоторые фирмы выпускают лекарственные формы аце- тилсалициловой кислоты, рассчитанные на всасывание в кишечнике, тем не ме- нее наличие язвенной болезни даже в анамнезе служит противопоказанием к его назначению. Противопоказан он и при беременности, а также при повышенной к нему чувствительности (отмечается при астме и других аллергиях).

Тиклопидин(тиклид) и клопидогрел (плавикс)обладают способностью тормо- зить фазы адгезии и обратимой агрегации Тц, индуцированные АДФ. Необратимо блокируют АДФ рецепторы на мембране Тц, понижают содержание ионов каль- ция в цитоплазме, предупреждают активацию гликопротеиновых (IIb/IIIa) рецеп- торов (GP_IIb/IIIa) мембраны Тц, с которыми связывается фибриноген, в результате

не происходит образования фибриногеновых мостиков между Тц (см. рис. 23), не

формируется тромбоцитарный тромб. На синтез простагландинов (и тромбокса- на A₂) влияния не оказывают.

Показания к применению: профилактика тромбоза артериальных сосудов при ишемической болезни сердца, нарушениях мозгового кровообращения, облите- рирующих заболеваниях нижних конечностей, диабетической ангиопатии, а так- же при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий. Особенно полезны эти препараты больным, которым противопоказана ацетилса- лициловая кислота.

Назначают препараты внутрь в таблетках, поддерживающая доза тиклопиди- на 250 мг 1—2 раза в сутки; клопидогрела — 75 мг 1 раз в сутки. Оба препарата являются пролекарствами, активные метаболиты образуются в печени (клопидо- грел — один из активных метаболитов тиклопидина). Антиагрегантное действие развивается медленно и достигает максимума через 4—5 дней.

Рис.23.Образование тромбоцитарного тромба:

Тц через особые рецепторы взаимодействуют с коллагеном, обнажающимся в результате дефекта эн- дотелия сосуда и прилипают к нему (адгезия). Они образуют псевдоподии, которыми склеиваются друг с другом (агрегируют). Коллаген вызывает освобождение тромбоксана А₂, (Tx A₂) серотонина, АДФ. На мембранах Тц имеются множественные рецепторы для коллагена, серотонина, АДФ, тром- боксана А₂, тромбина, фибриногена, фактора активации Тц, через которые резко стимулируется агре- гация тромбоцитов и образование белого тромба. Вначале обратимая агрегация, после сокращения (ретракции) клеток становится необратимой
Противопоказания. Препараты не следует назначать беременным и кормящим матерям, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при дру- гих состояниях с угрозой кровотечения, при геморрагических (!) инсультах, недо- статочности печени и при повышенной к ним чувствительности.

Побочные эффекты: тошнота, боли в эпигастральной области, диарея, агрануло- цитоз и тромбоцитопения, кожные сыпи. Наиболее типичными являются геморра- гические осложнения — кровотечения (у 5 % больных). Клопидогрел переносится лучше, чем тиклопидин, побочные эффекты вызывает реже, в последнее время вы- тесняет тиклопидин из клинической практики. Может использоваться в комбина- ции с ацетилсалициловой кислотой. Более высокой антиагрегантной активностью и быстрым началом действия обладают новые фторированные производные анало- гов тиклопидина: прасугрел (эффиент) и тикагрелор (брилинта).

Дипиридамол(курантил)и пентоксифиллин(трентал)обладают антиагре-

гантным и умеренным сосудорасширяющим действием. Оба эффекта дипирида- мола опосредуются ингибированием ферментов аденозиндезаминазы (АДА) и фосфодиэстеразы (ФДЭ). Торможение АДА предупреждает разрушение важного антиагрегантного и сосудорасширяющего фактора аденозина, а ФДЭ приводит к накоплению цАМФ и снижению концентрации ионов кальция в клетках. Действие пентоксифиллина связано с ингибированием ФДЭ в клетках, улучшением эластич- ности мембран эритроцитов и проходимости ими сосудов микроциркуляции.

По антиагрегантному действию препараты уступают ацетилсалициловой кис- лоте, тиклопидину, клопидогрелу. Применяются при хронических нарушениях мозгового кровообращения (профилактика инсультов), после операций на пери- ферических сосудах, протезирования клапанов сердца, при гемодиализе. Могут вызывать головную боль, понижение АД, феномен «обкрадывания» (перераспре- деление кровотока в неишемизированную зону), что опасно при ишемической бо- лезни сердца, ишемических нарушениях мозгового кровообращения.
Абциксимаб (реоПро) и эптифибатид (интегрилин) относятся к новой группе антиагрегантов — блокаторам гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (GP_IIb/IIIa) мембраны Тц. Абциксимаб получен иммунологическим методом и со-

держит антитела к IIb/IIIa-рецепторам; эптифибатид — синтетический цикличе-

ский пептид, конкурентный блокатор этих рецепторов. Препараты селективно блокируют IIb/IIIa-рецепторы Тц, препятствуют их связыванию с фибриноге- ном, тормозят формирование мостиков между смежными Тц и таким образом подавляют конечный этап агрегации. Действуют значительно эффективнее, чем другие антиагреганты.

Показания к применению: предупреждение тромбозов при чрескожных коро- нарных вмешательствах, ангиопластических операциях (аортокоронарное шун- тирование и др.); острый инфаркт миокарда (в комбинации с гепарином), постин- фарктный период, нестабильная стенокардия (в комплексной терапии). Вводят препараты внутривенно сначала струйно, затем капельно в течение 12 ч и более (эптифибатид — до 72 ч). Антиагрегантный эффект развивается быстро; действие препаратов непродолжительное, агрегация Тц восстанавливается через 18—24 ч после прекращения инфузии абциксимаба и через 6—12 ч — эптифибатида.

Побочныеэффекты:кровотечения, тромбоцитопения, понижение АД, аллер- гические реакции.

Очень большое значение придают борьбе с тромбозами на их начальных стадиях, и антиагрегантам разного характера здесь принадлежит ведущая роль. Кроме этих препаратов, показаны средства, улучшающие реологические свойства (текучесть) крови. Таким свойством обладает пентоксифиллин. В больничных ус- ловиях с той же целью могут применяться плазмозаменители группы декстранов (реополиглюкин, полиглюкин и др.).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Препараты, способные непосредственно тормозить ферментативные реакции в каскаде гемокоагуляции или действовать опосредованно за счет ингибирования синтеза факторов свертывания в печени.

Гемокоагуляционный каскад крови представляет собой очень упорядоченную последовательную цепь ферментативных (протеолитических) реакций, в которой участвуют многочисленные факторы свертывания с обязательным привлечением на ряде этапов ионов Ca²⁺ (рис. 24). Пусковым фактором являются тромбопла- стины, освобождаемые при повреждении тканей, Тц, эритроцитов. Суть каждого этапа гемокоагуляции состоит в переводе неактивных факторов в активные, после чего они осуществляют следующий этап процесса. Конечным итогом является об- разование активного тромбина с его воздействием на фибриноген, который пре- вращается в нерастворимые нити фибрина. Последние выпадают в месте повреж- дения сосуда, в них «запутываются» форменные элементы крови, и образуется тромб.

В зависимости от механизма и условий действия различают:

• 
  прямые антикоагулянты — их эффект наступает очень быстро в результате прямой инактивации того или иного фактора, они активны как в организме, так и в пробирке (гепарин, гирудин, натрия цитрат);
  
• 
  непрямые антикоагулянты — действуют только в организме, медленно, но более длительно путем торможения в печени синтеза факторов свертывания кро- ви, не влияют на свертывание крови в пробирке (варфарин, аценокумарол, фе- ниндион).
  

Рис.24.Упрощенная схема коагуляционного каскада:

последовательная, количественно нарастающая активация факторов свертывания. Множественность точек приложения блокирующего действия комплекса гепарин—антитромбин III (Г — гепарин)