учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Стимуляторы эритропоэза (противоанемические средства)Различают несколько основных форм нарушений эритропоэза, объединяемых общим термином анемии: гипохромные анемии (железодефицитные); гиперхромные анемии (В12-дефицитные, мегалобластные); гипо-, или апластические анемии; гемолитические анемии. Они имеют разные причины и лечатся разными средствами. Средства лечения гипохромных (железодефицитных) анемий. Частая форма малокровия, особенно в педиатрической практике, связана с недостатком железа в пище или нарушением его всасывания, с усиленной потерей железа при нормальном поступлении его в организм (хронические желудочно-кишечные, маточные кровотечения и пр.), высокой потребностью в железе (беременность, лактация, пребывание в высокогорье), нарушением механизма транспорта, депо- нирования и утилизации. Недостаток железа может возникнуть и после острой массивной кровопотери, если возмещение дефицита ОЦК осуществлялось плаз- мозаменителями. Гипохромная анемия характеризуется сниженным количеством эритроцитов в периферической крови, низким уровнем гемоглобина, цветовой показатель 1 значительно меньше 1. Главным средством лечения гипохромных анемий являются препараты желе- за. Суточная потребность в железе (в составе пищи) здорового человека в среднем равна 0,2 мг/кг (с учетом того, что 5—10 % его резорбируется), она втрое выше у детей младшего возраста и в 5 раз — у детей грудного возраста. Именно у детей часто возникает дефицит железа с замедлением роста и развития, бледностью кож- ных покровов, вялостью, слабостью, головокружениями, обмороками. До 70 % содержащегося в организме железа (порядка 3—4 г) входит в состав гемоглобина, 10—20 % депонированы в форме ферритина и гемосидерина, еще 10 % — в со- ставе мышечного белка миоглобина и порядка 1 % — в дыхательных ферментах цитохромах, а также в других ферментах и в комплексе с транспортным белком крови трансферрином. Железо необходимо всем клеткам организма, но прежде всего — гемоглобину эритроцитов, обеспечивающему транспорт кислорода. По- этому дефицит железа больше всего и раньше сказывается в форме гипохромной анемии (ЦП ниже 0,85). В составе смешанной пищи взрослый получает в день 10—15 мг элементарно- го железа, из них резорбируется 0,5—1 мг у мужчин, 1—2 мг — у женщин репро- дуктивного возраста и 3—4 мг — у беременных и кормящих. Всасывание железа происходит только в двенадцатиперстной кишке и в верхнем отделе тощей киш- ки, причем всасыванию подвергается восстановленная (закисная) форма железа (Fe2+). Содержащееся в пище окисленное трехвалентное железо (Fe3+) в клетках слизистой переходит в двухвалентное (Fe2+) и лишь затем резорбируется в кровь. Поэтому средства заместительной терапии содержат закисное железо. Макси- мальная резорбция поступившего железа (до 80 %) происходит в первые 2—4 ч, остальные 20 % при наличии условий резорбируются в последующие 12—20 ч. Двухвалентное закисное железо диффундирует в кровь, где связывается с транс- портным белком плазмы — трансферрином — и поставляется органам-потребите- лям. Часть невостребованного трансферрином железа пищи в клетках слизистой кишечника связывается особым белком апоферритином и депонируется в виде ферритина. По мере необходимости он отдает железо трансферрину, но главным образом защищает организм от избытка железа («ферритиновый занавес»). Ос- новными депо двухвалентного железа в организме являются печень, селезенка, почки. По мере необходимости оно вновь забирается трансферрином и поступает в нуждающиеся ткани, прежде всего в костный мозг. 1 Цветовой показатель (ЦП) отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином. Нормаль- ное значение ЦП равно 0,85—1. При ЦП меньше 0,85 дефицит гемоглобина превышает дефицит эри- троцитов (гипохромная анемия). При ЦП больше 1 дефицит эритроцитов превышаает недостаток ге- моглобина (гиперхромная анемия). Источниками железа являются многие пищевые продукты: листовые ово- щи, яблоки, цитрусовые, помидоры, меньше — другие овощи и фрукты, крупы, злаковые, но прежде всего — мясо и рыба. В составе гемоглобина и миоглобина они содержат гемовое железо, которое хорошо всасывается (на 10—30 % против 2—10 % из других продуктов). Всасывание железа улучшают органические кис- лоты (аскорбиновая, яблочная, фумаровая, лимонная и др.), поэтому препараты железа часто выпускают в форме солей Fe2+ с этими кислотами. Напротив, моло- ко, соли кальция, фосфаты, тетрациклиновые антибиотики образуют с железом выпадающие в осадок и нерезорбирующиеся комплексы. Хотя препараты железа оказывают некоторое раздражающее действие на слизистые ЖКТ, запивать их молоком не следует, оптимальное время приема — через 1—1,5 ч после еды. Не нашли подтверждения предположения о том, что для перевода окисного железа в закисное (Fe3+ в Fe2+) и обеспечения всасывания последнего необходима соляная кислота (HCl) желудочного сока. Лечение препаратами железа проводится в основном перорально, в слу- чае неэффективности перорального лечения препараты вводят парентерально (табл. 87). Для перорального применения выпускается большое число препаратов в фор- ме таблеток, капсул, сиропа, содержащих соли закисного железа (Fe2+). Сульфат железа входит, как правило, в состав комбинированных препаратов, которые со- держат витамины, улучшающие всасывание и повышающие эффективность желе- за: аскорбиновую кислоту (ферроплекс), фолиевую кислоту (тардиферон,акти- феррин), фолиевую кислоту и цианокобаламин (ферро-фольгамма). Препараты для перорального и парентерального применения содержат Fe3+ в комплексе с по- лимерным носителем, обеспечивающим максимально высокую биодоступность железа. В аннотациях к препаратам указывается содержание в них элементарного железа (Fe2+). Таблица87 Основные препараты железа и способы их применения
Дозирование препаратов железа производят, исходя из следующих соображе- ний: при гипохромной анемии для построения гемоглобина нужно поставлять 50—100 мг/сут элементарного железа (Fe2+) (не соли!) в зависимости от степени дефицита, возраста, пола и т. п.; из принятого в составе препаратов Fe2+ в среднем всасывается 25 % (лучше сульфат и фумарат, хуже — глюконат); коммерческие препараты железа содержат разное количество элементарно- го железа (Fe2+) (обычно от 40 до 70— 100 мг в таблетке) — на соотношении этих значений и необходимой дозы с учетом всасываемости и должен строиться режим лечения. Многие гематологи скептически относятся к препаратам железа с продленным действием и покрытым кислотоустойчивой оболочкой: такие лекарственные фор- мы освобождают железо «ниже» физиологической зоны резорбции, и степень по- следней уменьшается. Пероральную терапию гипохромной анемии продолжают 3—6 мес. Первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5—7 дней (увеличение числа ретикулоцитов в крови), количество гемоглобина начинает на- растать лишь через 2—3 нед. и достигает нормы (140—180 г/л у мужчин и 120— 160 г/л у женщин) через 1—3 мес. В схему лечения входят: полноценное питание, обеспечение витаминами (C, B6, Bc, B1 и др.), микроэлементами (Cu, Co, Zn и др.). Лечение препаратами железа должно быть обосновано данными о действи- тельном дефиците железа, так как не каждая гипохромная анемия является след- ствием дефицита железа в органах. Применение препаратов железа на этом фоне может привести к сидерозу (отложению железа в тканях), а бороться с ним труд- но. Для удаления избытка железа используются комплексоны, прочно связываю- щие его и ускоряющие выделение в 4—5 раз (дефероксамин). Отсутствие лечебного эффекта при правильном диагнозе и рациональном ре- жиме терапии говорит либо о продолжающемся скрытом кровотечении в ЖКТ, либо о нарушениях всасывания железа вследствие воспалительного или атро- фического процесса (гастродуоденит и т. п.). Нарушено всасывание железа и у больных после резекций желудка и верхнего отдела кишечника. В этих случаях, а также при непереносимости перорального приема железа показано его парен- теральное введение, которое осуществляется только в клинических условиях под хорошим гематологическим контролем. Для парентерального введения выпускают специальные препараты железа (феррумЛеки др.); в соответствии с инструкцией, ампульный раствор раз- водят и инъецируют глубоко в ягодичную мышцу либо капельно вливают в вену в течение 1—2 ч. Парентеральное введение нередко сопровождается побочными реакциями и осложнениями: боли по ходу вены, флебиты, тахикардия, нарушение дыхания, боли в спине и суставах, тошнота, рвота, аллергические реакции, ред- ко — анафилактический шок. Средства лечения гиперхромных (мегалобластных) анемий. Открытие секретов патогенеза и эффективных средств лечения мегалобластной анемии стало одним из крупнейших достижений медицины века. Суть патологии состо- ит в нарушении нуклеинового обмена эритроидных клеток, в результате чего в кровь поступают незрелые формы с высоким содержанием железа (гиперхром- ные мегалоциты, цветовой показатель выше 1,2), но с резко сниженной способ- ностью к переносу кислорода. Это — качественные расстройства эритропоэза. Они вызываются дефицитом витамина B12 и (реже) фолиевой кислоты, которые специфически необходимы для процесса пролиферации и созревания эритро- идных клеток. Нарушается синтез ДНК и деление этих клеток, но функция РНК и синтезы белков, гемоглобина в них продолжаются; клетки растут, но своевре- менно не делятся. Анемия такого типа может быть следствием первичной утраты «внутреннего фактора» слизистой желудка (болезнь Аддисона — Бирмера), тотальной резекции его по поводу рака или язвы, атрофических процессов в слизистой желудка и две- надцатиперстной кишки, заражения широким лентецом, питания исключительно растительной пищей. Нарушение нуклеинового обмена с развитием анемии дан- ного типа возможно вследствие применения цитостатических средств (антимета- болитов витамина B9, пуринов, пиримидинов, а также алкилирующих агентов). В соответствии с патогенезом, лечение мегалобластных анемий осуществляют витаминами B12 (цианокобаламин) и B9 (фолиевая кислота). В природе витамин B12 синтезируется только микробами и в составе пищи содержится преимуще- ственно в мясе, яйцах и молочных продуктах; наибольшие количества его при- сутствуют в печени; в растительной пище он практически отсутствует. При очень большой нагрузке он все же в каких-то количествах всасывается даже при отсут- ствии «внутреннего фактора», поэтому первым методом лечения анемии Адди- сона — Бирмера явилось назначение больному слегка поджаренной (полусырой) печени в количестве не менее 300 г ежедневно на протяжении всей жизни. У боль- ного быстро развивалось полное отвращение и неприятие этого блюда, даже це- ной прогрессирования болезни и собственной жизни. Решающее значение имело открытие витамина B12, его получение в чистом виде и возможность лечения им. Это весьма сложное соединение, в основе которого лежит порфириновое кольцо с атомом кобальта в его центре. При обычном смешанном питании человек получает 5—20 мкг витамина в сут- ки (в зависимости от количества названных продуктов), из которых в норме вса- сывается 1—5 мкг при суточной потребности порядка 2 мкг. В крови витамин B12 связывается специфическим гликопротеином плазмы, переносится в нуждающи- еся ткани, а избыток депонируется в печени. Печень взрослого человека содержит 3000—5000 мкг витамина, и нужно порядка 5 лет, чтобы этот резерв исчерпался и появились симптомы мегалобластной анемии при нарушении механизма его вса- сывания. Механизм этот непрост. Париетальные клетки слизистой желудка секре- тируют особый гликопротеид (молекулярная масса порядка 50 000 Да), который получил название «внутреннего фактора». Он специфически связывает поступив- ший с пищей витамин B12 в комплекс, защищающий витамин от разрушения и по- глощения микробами; связывание витамина «внутренним фактором» происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке. Затем комплекс проходит почти через весь кишечник и с помощью высокоспецифического транспортного механизма всасывается в дистальном отделе слепой кишки. Дефицит витамина может быть обусловлен и повреждением транспортного механизма (например, при инвазии широким лентецом, хроническом воспалительном процессе в толстом кишечни- ке). В клетках цианокобаламин контролирует две очень важные реакции: пре- вращение метилмалоновой кислоты в янтарную и гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с фолиевой кислотой). Нарушение первой из них ведет к обра- зованию и встраиванию аномальных (дефективных) жирных кислот в мембраны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых обо- лочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС. Результатом становятся много- численные прогрессирующие неврологические расстройства. Нарушение второй реакции сопровождается накоплением гомоцистеина и выведением витамина B9 из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК. В последнее время с на- рушением обезвреживания гомоцистеина связывают первичные повреждения эндотелия сосудов, которые сопровождаются последующим отложением холесте- рина и Ca2+ с формированием атеросклеротических бляшек. Однако раньше всего дефицит цианокобаламина сказывается на расстройстве эритропоэза. Дозирование и режим лечения устанавливает специалист-гематолог. Обыч- но цианокобаламин вводят в мышцу в высоких дозах (100—1000 мкг) ежедневно или через день в течение 1—2 нед. с целью восстановить его депо в печени, за- тем проводят поддерживающую терапию — 1 раз в месяц в течение всей жизни. Эритропоэз реагирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2—3-й день, их количество достигает максимума к 5—10-му дню, характер эритроцитов и содержание в них гемоглобина приходят к норме через 1—2 мес. Витамин B12 хорошо переносится и даже в очень высоких дозах не дает побочных реакций и осложнений; приписываемые ему случаи аллергических ре- акций, скорее всего, имеют другие причины. Фолиевая кислота (витамин B9)была впервые выделена из листьев шпината; она поступает с растительной пищей (больше в зелени и листовых овощах), с мо- лочными продуктами, печенью, почками, яйцами; в небольших количествах она синтезируется микробами кишечника. Суточная потребность взрослого человека определена в 0,2 мг, беременным и кормящим требуются удвоенные количества. В клетках слизистой кишечника содержится фермент редуктаза B9, которая восстанавливает витамин в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), при нарушении этого процесса всасывание страдает. Вообще же, всасывание B9 идет в тонком ки- шечнике быстро и практически полностью. В теле взрослого человека содержится 7—12 мг фолатов, из них 50—70 % — в печени. Этого резерва хватает на 3—5 мес. при полном прекращении поступления извне. В организме задерживается 0,35— 0,5 мг поступившего витамина, остальное количество выводится. Наибольшие ко- личества витамина B9 пищи теряются при ее тепловой обработке (до 95 %), они снижаются и при длительном хранении овощей. В витамине B9 особенно нужда- ется плод в периоды закладывания и формирования органов; дефицит витамина и нарушение его обмена (превращения в ТГФК — собственно кофермент) и функ- ции (лечение антиметаболитами фолиевой кислоты, ингибитором восстановле- ния — триметопримом, в том числе в составе бисептола) крайне неблагоприятно сказываются на развитии плода и приводят к возникновению уродств. Витамин B9 в форме ТГФК выполняет важнейшую роль в процессах физиоло- гической и репаративной регенерации, в синтезе белков, оснований нуклеиновых кислот и макроэргов, что особенно заметно на быстро пролиферирующих тканях. Поэтому при дефиците фолиевой кислоты в первую очередь страдает клеточное деление и созревание клеток кроветворной системы и развиваются макроцитар- ная анемия, лейкопения, нарушаются регенерация слизистой желудка и кишечни- ка, процессы всасывания (в том числе железа), могут развиваться глубокие дис- трофические изменения слизистых. Более конкретно роль ТГФК в биохимических реакциях сводится к следу- ющему: перенос одноуглеродных радикалов (метила, формиата и многих других) к атому азота аминокислот и других соединений, т. е. участие в сборке пуриновых и пиримидиновых оснований РНК и ДНК, макроэргов; особое значение имеет синтез (совместно с витамином B12) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления; участие в обмене гистидина, серина, глицина, глутаминовой кислоты, а вме- сте с витамином B12 — в синтезе метионина (косвенно — в защите эндотелия со- судов на раннем этапе склеротических изменений); специфическая роль восстановителя на первых этапах синтеза катехолами- нов и серотонина. В клиниках нередко сталкиваются со вторичным дефицитом B9 при лечении сопутствующих заболеваний некоторыми противосудорожными средствами (фе- нитоин, примидон, фенобарбитал и др.), изониазидом, при пользовании гормо- нальными контрацептивными препаратами, при гемолитической анемии, лейко- зах, онкологических заболеваниях, при алкоголизме. Поскольку фолиевая кислота (общее название нескольких близких соедине- ний — фолатов) хорошо всасывается, ее дефицит можно покрыть пероральным приемом 10—20 мг/сут. Реакция на лечение при анемиях быстрая: уровень Hb на- чинает возрастать уже на первой неделе лечения, полная коррекция анемии, в том числе B9-зависимой мегалобластной, достигается в течение 1—2 мес. Фолиевая кислота хорошо переносится даже в избыточных дозах, в очень редких случаях отмечают аллергические реакции. Гипопластическая (апластическая) анемия и панцитопения. Эта па- тология связана с повреждением начальных, базальных механизмов гемопоэ- за на уровне стволовых клеток костного мозга или первых стадий эритропоэза. В первом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, во втором — пре- имущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (гипопластическая) подавлением эритропоэза. Эти нарушения гемопо- эза несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин их много: прямое воздействие на костный мозг промышленных ядов (например, бензола), бактериальных токсинов, некоторых лекарственных веществ (хлорамфеникол, хлорохин, фенитоин и примидон, ПАСК, метамизол натрия, многие противоопу- холевые средства и т. п.); повреждения могут вызвать радионуклиды (особенно радиоактивный изотоп стронция) и ионизирующая радиация. Во многих случа- ях механизм, видимо, более сложен и включает токсико-аллергические реакции («аутоиммунная агрессия»). Начало патологического процесса часто просматри- вается, и именно тогда лечение может быть наиболее успешным. Почти не под- дается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластическая панцитопения (панмиелофтиз). Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с раскрытием (разумеется, неполным) механизмов регуляции эритропоэза на разных стадиях. Это — гемопоэтические факторы роста, представляющие собой гликопептидные гормоны, активирующие пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга. Некоторые из них получают в промышленных масштабах методами генной инженерии и широко применяются, другие получены и проходят клиническое из- учение. В соответствующих клетках костного мозга есть специальные мембран- ные рецепторы, которые взаимодействуют с тем или иным эндогенным фактором. Эритропоэтин—гликопептидный гормон почек (молекулярная масса более 30 000 Да), он вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и се- кретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза (кровопотеря, нарушения кровообращения, падение уровня гемоглобина и эри- троцитов, дефицит железа, сильные стрессы — клетки имеют на мембранах бета2- адренорецепторы). Уровень гормона в крови зависит от степени гипоксии почек: в норме порядка 20 МЕ/л, при анемии средней тяжести — 100—500 МЕ/л, при тяжелых — до нескольких тысяч, т. е. степень ауторегуляции эритропоэза доста- точно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наибольший лечебный эф- фект. Слабее эритропоэз реагирует на введение эритропоэтина у больных со здо- ровыми почками — у них своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются большие дозы. Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон — эпоэ- тин-альфа (эпрекс). Дозируется он в ЕД и вводится под кожу или в вену, Т1/2 коле- блется в пределах 4—13 ч. Режим применения устанавливает гематолог по резуль- татам лабораторного контроля; обычно вводят его 3 раза в неделю. Эпоэтин-альфа (эпрекс) назначают при анемиях, сопровождающих хрони- ческие заболевания почек, гипо- и апластической анемиях, злокачественных за- болеваниях костного мозга, анемиях у недоношенных детей, при анемии, сопро- вождающей лечение СПИДа зидовудином и другими средствами, при раковых заболеваниях, сепсисе, при перегрузке железом. При положительной реакции на препарат повышение числа ретикулоцитов в крови начинается на 10-й день, при- рост гемоглобина (Hb) и гематокритного числа — на 2—6-й неделях лечения. От- сутствие реакции на гормон чаще связано с недостаточной дозировкой, дефици- том железа, фолиевой кислоты. Побочные эффекты. Эпрекс хорошо переносится; при слишком форсирован- ном лечении и недостаточном контроле за результатами возможно повышение АД (не показан или очень осторожно назначается при гипертонической болезни), склонность к тромбообразованию. В перспективе возможно применение при апластических анемиях и панци- топении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, стимулирующего пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза. При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным может оказаться лечение анаболическими стероидами (нандролон), которые применяют длительными курсами в течение 10—20 мес. при еженедельном введении. Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспечение процесса полным набором вита- минов, микроэлементов, аминокислот. В неотложном порядке и эпизодически по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния прибегают к переливанию кро- ви, эритроцитарной массы, по показаниям — к применению антибиотиков. Гемолитическая анемия. Внутрисосудистый (и костномозговой) гемолиз эритроцитов чаще всего вызывается лекарственными веществами. При остром те- чении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастаю- щему кислородному голоданию и падению почечной функции с резкой олигурией и развитием уремии. Непосредственной причиной гемолиза является поврежде- ние мембран эритроцитов в результате влияния следующих факторов: прямое цитотоксическое действие ксенобиотиков (окисление липидов мем- бран, образование метгемоглобина, ингибирование ферментов), которое чаще вызывают хлорпромазин и его аналоги, салицилаты, сульфаниламиды, парацета- мол, ПАСК, барбитураты и ряд других лекарств; связывание лекарственных веществ с мембранами эритроцитов, следстви- ем чего становится изменение антигенных свойств поверхности мембраны, т. е. она оказывается неизвестной для иммунной системы и последняя отвечает вы- работкой антител, которые лизируют измененные эритроциты, — такой механизм гемолиза характерен для пенициллинов, цефалоспоринов, метилдопы и других лекарств; связывание лекарственных веществ с белками плазмы, которые, видоизме- няясь, также приобретают антигенные свойства; в ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, связывающиеся в комплекс лекарство — белок — анти- тело и активирующие комплемент, в результате чего повреждаются мембраны эритроцитов. Специальных средств лечения гемолитических анемий нет. Считают, что на каком-то этапе повреждения эритроцитарных мембран в патологический про- цесс включаются агрессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемо- сти. Поэтому целесообразно сразу назначить антиоксиданты в достаточных до- зах. Обычно применяют токоферол (витамин E), который в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300—500 мг/сут в начале терапии, пока гемолиз не прекратится. Разумеется, прием препарата, вы- звавшего гемолиз, немедленно прекращают. При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др.), вливанию эритроцитарной массы. Важную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержание, в тяжелых случаях — гемодиализ. В профилактическом плане — анамнез перед назначением потенциально опасных препаратов. Гемоли- тические осложнения на какой-то препарат в прошлом могут свидетельствовать о генетической «слабости» эритроцитов. | |||||||||||||||||||||||||||||||