учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Общеклеточные (универсальные) стимуляторы регенерацииПрепараты,усиливающиебиосинтезвлюбойрегенерирующейткани,обеспечи- вающие необходимый для этого материал, а также витамины пластического об- мена. Анаболические стероиды (стероидные анаболики). Синтетические веще- ства стероидной структуры — дериваты мужского полового гормона тестостеро- на — нандролон(ретаболил)и др. О том, что андрогены (в значительно меньшей степени — эстрогены), помимо основной функции половых гормонов, являются физиологическими стимуляторами синтеза белков в разных тканях, было извест- но давно, но именно гормональная активность препятствовала их применению в качестве анаболиков. У синтетических производных тестостерона удалось зна- чительно — в 30—40 раз и более, но не полностью — редуцировать эту активность, сохранив и усилив анаболический эффект. После вхождения в клетку эти вещества связываются с особым белком — ре- цептором, который переносит их в ядро; там они взаимодействуют с участками ДНК, ответственными за синтез белков. Происходит стимуляция экспрессии ге- нов, запускается синтез РНК, на матрицах которых затем собираются нужные структурные, функциональные белки и ферменты. Какие именно — определяется текущими потребностями клетки. Главным в действии препаратов этой группы является их влияние на белковый обмен, но через усиление синтеза соответству- ющих ферментов стимулируются и другие виды биосинтеза. По влиянию на об- мен белков анаболические стероиды являются антагонистами глюкокортикоидов, которые оказывают катаболическое действие. Анаболические стероиды вызывают следующие характерные сдвиги: повышение утилизации аминокислот пищи, уменьшение их экскреции, вы- деления азотистых шлаков, особенно мочевины; азотистый баланс из отрицатель- ного переводится в положительный; задержка азота у разных больных составляет от 1 до 6 г, для оптимального анаболического эффекта необходимо увеличить ко- личество белка в пище до 1,7—2 г/кг и ее энергетическую ценность; усиление синтеза сократимых белков скелетных мышц с увеличением силы сокращений, объема максимальной работы, синтеза миокардиальных белков с повышением производительности сердца, репаративных процессов в миокарде, активности ферментов энергетического обмена, числа митохондрий, содержания гликогена и макроэргов; улучшение мышечного и коронарного кровообращения вследствие новообразования капилляров и артериол; улучшение белоксинтезирующей и антитоксической функций печени как при острых ее заболеваниях, так и при субкомпенсированном циррозе, ускорение регенеративных процессов; усиление синтеза белков почек с увеличением их мас- сы, гипертрофией канальцевого эпителия и улучшением их функции, уменьшение остаточного азота в сыворотке крови; усиление эритропоэза и (меньше) лейкопоэза, гиперплазия костного мозга; усиление синтеза белковой матрицы кости, ускорение образования костной мозоли и консолидации перелома при вялом течении процесса; ускорение заживления кожных покровов при повреждениях, ожогах, тро- фических язвах и т. п.; у больных с гипергликемией (нетяжелый диабет, прием глюкокортикоидов) препараты проявляют четкий гипогликемический эффект за счет стимуляции панкреатических бета-клеток, увеличения их числа в островках, торможения об- разования глюкозы из аминокислот, активации ее отложения в форме гликогена; усиление мобилизации жиров и их вовлечения в энергетический обмен, пониже- ние уровня липопротеинов и фосфолипидов в сыворотке крови. Из перечисленного видно, насколько многообразно влияние на обменные процессы анаболических стероидов. Показания к применению вытекают из различных проявлений их действия. По- следнее больше выражено при явной патологии и мало проявляется в условиях нормы. В основном это — стимуляция репаративных процессов в различных ор- ганах и ускорение реабилитации после травм, тяжелых операций, ожогов, инфек- ций, интоксикаций и т. п. Подробнее раскрывать их здесь нет смысла, поскольку назначаются они сугубо по врачебным предписаниям. Для этого есть основание, хотя и не очень веское. Сильный удар по медицинской репутации стероидных анаболиков нанесли спортсмены (или, напротив, подтвердили их эффективность?). Для повышения мышечной силы и выносливости и достижения высоких спортивных результатов эти вещества тайком, длительно и в очень больших дозах принимались спортсме- нами. Профессиональные результаты были впечатляющими, но сопровождались из-за неумеренного приема весьма нежелательными последствиями: прирост мышечной массы и силы опережал укрепление сухожилий, что иногда приводи- ло к их разрыву при максимальных нагрузках, а редуцированная гормональная активность начинала проявляться в полной мере и приводила к необратимой им- потенции у спортсменов и вирилизации женщин, с полным разрушением их гор- монального баланса. В спортивной практике применение анаболиков запрещено и выявление факта приема ведет к дисквалификации. Особенно опасно оно в детском и подростковом спорте. По этой причине стероидные анаболики требуют особых ограничений и прописываются они по специальным правилам. Осложнения при использовании анаболиков по медицинским показаниям на- блюдаются нечасто и главным образом при длительном приеме, в чем обычно нет необходимости. Наиболее опасным из них является внутрипеченочный холестаз с образованием желчных тромбов в протоках, отложением пигмента в клетках и развитием желтухи. Поэтому лечение требует частого биохимического контро- ля (содержание в крови билирубина, трансаминаз и пр.). Из-за повышения ана- боликами синтеза в печени факторов свертывания крови их применение опасно у иммобилизованных больных со склонностью к тромбофлебитам и эмболии. Препараты противопоказаныбеременным и лактирующим женщинам, боль- ным раком предстательной железы, при острой стадии нефрита. Нестероидные анаболики. Идея использования компонентов нуклеино- вых кислот — пуриновых и пиримидиновых соединений и их производных — для управления процессами регенерации принадлежит профессору Н. В. Лазаре- ву (Ленинградская Военно-медицинская академия), работы которого на 10 лет опередили крупнейшие открытия в молекулярной биологии середины 1950-х гг. Основное достоинство нестероидных анаболиков — полное отсутствие гор- мональной активности и крайне низкая токсичность. В качестве стимуляторов регенерации используются производные пурина инозин(рибоксин) и пиримиди- на — оротовая кислота (калия оротат) и метилурацил. Эти вещества либо служат предшественниками пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК, либо (метилурацил) способствуют сохранению фонда уридинмонофосфата в клетках, необходимого для обеспечения ключевой реакции в синтезе ДНК — образования дефицитного тимидинмонофосфата, количество которого лимитирует скорость синтеза нуклеиновых кислот и редупликации ДНК. Инозин(рибоксин).После фосфорилирования в клетке инозин превращает- ся в инозиновую кислоту, или инозинмонофосфат (ИМФ), который является предшественником макроэргов (АТФ). Помимо энергетического обеспечения всех процессов, идущих с затратой энергии (биосинтезы, мышечные сокраще- ния, трансмембранный перенос ионов и т. п.), АТФ и ГТФ являются фондом пуриновых нуклеотидов, который используется в синтезе РНК и ДНК. Благо- даря этому ускоряются процессы регенерации, адаптивного синтеза фермен- тов. Наиболее широко инозин используется для лечения заболеваний сердца и печени. При заболеваниях сердца улучшение биоэнергетики под влиянием инози- на проявляется в постепенном уменьшении стойкой тахикардии, потребности больного сердца в сердечных гликозидах, улучшении проводимости, повышении функционального резерва миокарда и его способности переносить нагрузки, улуч- шении внутрисердечной и общей гемодинамики (снижение остаточного объема крови в левом желудочке и его дилатации, повышение тонуса и пр.). Сокращается число приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине, улучшается кар- тина ЭКГ, нормализуется ритм сердца. При лечении заболеваний печени действие препарата проявляется в быстром улучшении функций печени, в том числе антитоксической при отравлениях гепа- тотоксическими веществами, алкоголем, лекарственными средствами (в тяжелых случаях вводится внутривенно), в ускорении процессов регенерации. Показаниякприменениюинозина: состояние после инфаркта миокарда, ишемическая болезнь сердца, миокар- диодистрофия, нарушения ритма, пороки сердца, миокардит, интоксикация сер- дечными гликозидами — начальная доза 0,6—0,8; ее постепенно увеличивают до 1,6—1,8, затем 2,4 г в 3—4 приема; курс лечения в среднем 20 дней (до полутора месяцев), может повторяться неоднократно в течение года; лечение инозином не отменяет необходимости применения других средств фармакотерапии; гепатиты, цирроз печени, жировая дистрофия и другие последствия инток- сикации алкоголем, гепатотоксическими веществами (органические растворите- ли, суррогаты алкоголя, промышленные яды и т. п.) — препарат принимают в тех же дозах; в острых случаях показано внутривенное применение инозина в виде мед- ленных вливаний сначала по 100—200 мг, затем по 200—400 мг дважды в сутки на протяжении 10—30 дней. Четкий терапевтический эффект обычно наступает к 3—6-му дню. Побочные эффекты. Препарат хорошо переносится и практически не дает ос- ложнений. Редко к нему возникает повышенная чувствительность (зуд, гипере- мия кожи), в этих случаях прием прекращают. Большие дозы инозина не следует назначать больным с уратными камнями в почках и приступом подагры. Оротовая кислота и метилурацил. Первый из них является единственным общим предшественником всех пиримидиновых нуклеотидов ДНК и РНК. В ор- ганизме он синтезируется de novo из аминокислот, но такой синтез энергозатратен и страдает при патологии. Внесение извне готового предшественника значительно облегчает задачу. На процессы восстановления в миокарде и печени оротат калия действует подобно инозину, но слабее и медленнее. Поскольку каждое из лекар- ственных веществ облегчает синтез «своих» нуклеотидов, их целесообразно ком- бинировать. Назначают препарат (один и в комбинации) по тем же показаниям, что и инозин. Переносится он хорошо, лишь в редких случаях отмечают кожные аллергические реакции, требующие его отмены. Назначают его внутрь по 0,25 г 2 раза в день. Лишь в начале терапии в течение 3—5 дней можно принимать до 1 г/сут. Превышение оптимальных доз не дает прироста лечебного эффекта или видимых явлений передозировки, но может ухудшать энергетический статус клеток боль- ного органа (отвлечение АТФ на синтез избытка пиримидиновых нуклеотидов). Обычно курсы лечения — 20—30 дней. В отличие от оротата, сам метилурацил не включается в синтез пиримиди- новых оснований, а стабилизирует их общий предшественник — уридинфосфат, ингибируя уридинфосфатазу, предупреждает его дефосфорилирование (инакти- вацию). В результате синтезированный в клетке de novo предшественник не выво- дится из обмена, а идет на образование всех пиримидиновых оснований нуклеоти- дов ДНК и РНК (уридинфосфата, цитидинфосфата, тимидинфосфата). Конечный результат — обеспечение синтеза РНК и ДНК с их участием в процессах регенера- ции. Препарат назначается перорально в суточных дозах 1—1,5 г (в 2—3 приема) курсом 20—30 дней (дозы всех анаболиков для детей указаны в справочниках). Показаниякприменениюметилурацила: нарушение лейкопоэза алиментарно-токсической, радиационной, аллер- гической природы, его системные проявления (агранулоцитарная ангина и др.); лейкопении, тромбоцитопении; длительно незаживающие раны с вялой грануляцией, ожоги, трофические язвы, радиационные поражения кожи — метилурацил назначается местно в фор- ме 10 % мази ежедневно по 5—10 г. Побочные эффекты. Препарат хорошо переносится, лишь изредка возникают кожные аллергические реакции, требующие его отмены. Как и все анаболики, метилурацил противопоказан при острых и хронических лейкозах, лимфогранулематозе, злокачественных опухолях. Субстраты и витамины пластического обмена. Восстановительные про- цессы в тканях и органах, тем более репаративная регенерация, являются весьма энергоемкими, что требует сбалансированного полноценного питания, при не- обходимости — парентерального (см. ниже). Наибольшую трудность вызывает обеспечение восстановительных процессов необходимым набором аминокислот. Лучшие из препаратов содержат до 15—19 аминокислот (из 22, используемых для построения белков), в том числе 8 незаменимых. Смысл расширения состава в том, чтобы не отвлекать незаменимые аминокислоты (они всегда дефицитны) для синтеза заменимых и не утруждать клетки лишними синтезами. Таких препаратов сейчас много, но они довольно дороги. Для синтеза клеточных и субклеточных мембран (в том числе митохондриальных, плазматического ретикулума, лизосом и пр.) необходимы жирные кислоты, которые могут поступать из собственных жировых депо. Дефицитом становятся эссенциальные (незаменимые) полиненасы- щенные кислоты, которые идут на синтез фосфолипидов мембран и не синтезиру- ются в организме (линоленовая, линолевая, арахидоновая кислоты). Основным пищевым источником их являются растительные масла. Для надежного воспол- нения дефицита (при парентеральном питании — обязательно) выпускается спе- циальный препарат — эссенциальныефосфолипиды(эссенциалеН). Он содержит готовые незаменимые фосфолипиды, витамины (B6, B12, PP, E, пантотеновую кис- лоту, B1, B2) и выпускается в ампулах или в капсулах. Показания к применению. Обычно применяют его для лечения практически всех заболеваний печени, радиационного синдрома, токсикоза беременности, псориаза. В острых и тяжелых случаях назначают внутривенно по 2—4 инъек- ции в день; в менее острых случаях — внутрь по 2 капсулы (эссенциале-форте) 2—3 раза в день во время еды. Побочные эффекты. Препарат хорошо переносится, при пероральном приеме иногда возникает ощущение дискомфорта в эпигастральной области, очень ред- ко — повышенная чувствительность к его компонентам (противопоказание, осо- бенно для внутривенного применения). В сложных многовекторных синтезах, обеспечивающих процессы регенера- ции в разных органах, принимают участие все витамины, но некоторые из них обладают большей тропностью в отношении определенных тканей (например, витамин D для костной ткани, B12 — для кроветворной ткани и т. п.). Однако есть витамины, которые участвуют в биосинтетических реакциях, а применительно к восстановлению клеточных структур и процессу реабилитации повсеместно их условно можно объединить термином «витамины пластического обмена»: вита- мины B1, B2, B6 и ряд других (см. «Витаминныепрепараты»). При полноценном питании недостатка в них обычно не бывает, но регенераторные процессы могут увеличивать их потребность, и тогда назначение витаминов в сочетании с микро- элементами вполне оправданно, причем именно в форме сбалансированных по составу и соотношению доз поливитаминных препаратов. Стимуляторы кроветворения Средства, стимулирующие или нормализующие образование форменных эле- ментов крови в тканях костного мозга — эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз, обе- спечивающие клетки необходимым материалом и витаминами для пролиферации исозреванияееэлементов. Форменные элементы крови недолговечны: жизнь эритроцитов составляет 3—4 мес., гранулоцитов — несколько дней (до 1 нед.), тромбоцитов — 7—12 дней. Физиологическая регенерация их в костном мозге идет непрерывно и должна быть обеспечена всем необходимым для интенсивной пролиферации и созрева- ния клеток крови. Понятно, что этот процесс очень уязвим для токсических, инфекционных, ал- лергических и других неблагоприятных влияний. Общим источником всех фор- менных элементов крови являются недифференцированные (мультипотентные) стволовые клетки костного мозга. Пролиферацию и первичную дифференцировку стволовых клеток в сторону эритропоэза и лейкопоэза (образование гранулоци- тов, моноцитов-макрофагов, мегакариоцитов) регулируют тканеспецифичные гор- моны — факторы роста белковой природы. Это — крупномолекулярные пептиды или гликопептиды из 120—175 аминокислотных остатков. В стволовых и первично дифференцированных (унипотентных) клетках имеются рецепторы, воспринима- ющие целенаправленные гормональные сигналы факторов роста, которые стиму- лируют дальнейшее их деление и созревание в соответствующие клетки крови. Эти гормоны получили название колониестимулирующихфакторовроста(КСФР). Многие из них выделены в чистом виде, и методами генной инженерии осу- ществлен синтез некоторых из них микробами-производителями. Соответствую- щие препараты выпускаются, они весьма эффективны и разрешены к применению в РФ. Стимулирующее действие на лейкопоэз оказывают также лимфоцитарные регуляторы-цитокины — интерлейкины-3 и -6 (широкий спектр стимуляции ми- елоидных клеток) и интерлейкины-9 и -11 (продукция только мегакариоцитов- тромбоцитов). Основным стимулятором, запускающим дифференцировку и про- лиферацию клеток эритропоэза, является гликопептидный гормон почек — эри- тропоэтин. Его производство методами генной инженерии налажено, и в гемато- логических клиниках он применяется довольно широко. Средства, стимулирующие кроветворение, подразделяются на 2 группы: стимуляторы эритропоэза; стимулятры лейкопоэза. |