учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Противоопухолевые (антибластомные) средстваБольшая химически неоднородная группа веществ, способных разными путями блокировать клеточное деление. Предназначены для химиотерапии опухолей раз- личного характера и локализации, а также опухолеподобных заболеваний крови. Согласно медицинской статистике, злокачественные опухоли и заболевания крови прочно занимают второе место как причина смертности людей. Причины злокачественного перерождения клеток многочисленны: действие канцерогенов внешней среды (табачный дым, радионуклиды, тяжелые металлы, многочислен- ные промышленные яды, токсины некоторых грибков и др.), гормональные на- рушения (гормонозависимые опухоли), инфицирование некоторыми вирусами, «встраивающими» свою ДНК в хромосомы клеток, физические факторы (радиа- ция, воздействие токами высокой частоты и др.). Основным итогом всех этих воздействий являются мутации определенных ге- нов ДНК, вследствие чего клетка утрачивает способность к полной дифференци- ровке и активируется механизм бесконтрольного размножения. Основную опас- ность и главную цель химиотерапии представляют так называемые «стволовые клетки» опухоли — те, которые не подверглись частичной дифференцировке и полностью сохраняют потенциал деления. С током крови они могут мигрировать в другие органы и ткани и формировать там колонии, способные создавать новые очаги опухоли (метастазы). Поздняя диагностика и запоздалое начало лечения рака приводят к тому, что врачи имеют дело с больными, у которых метастазиро- вание уже произошло и опухоль нельзя радикально убрать хирургическим путем. В других тканях стволовые клетки опухоли уже начали или начнут в ближайшее время злокачественный рост. Трудности теоретической (фармакологической) онкологии состоят в том, что нужно найти средства, смертельно токсичные для раковых клеток и безопасные для здоровых. Пока это сделать не удается, так как опухолевые клетки не име- ют уникальных биохимических различий обмена, за которые бы фармаколог мог «уцепиться» и создать препараты со строго избирательным действием. Опухоле- вые клетки более чувствительны к антибластомным средствам лишь в той мере, в какой темп их размножения превосходит скорость деления здоровых тканей с постоянной физиологической регенерацией (клетки костного мозга, слизистых ЖКТ, органов дыхания и т. п.). Эти ткани также становятся объектом атаки анти- бластомных препаратов — отсюда множество очень серьезных осложнений. Кон- кретная же цель очевидна: блокировать тем или иным способом деление раковых клеток. Лишь в последние годы наметились некоторые новые подходы к химиоте- рапии опухолей, но широкой проверки они не прошли. Поэтому в данном подраз- деле будут рассмотрены лишь те группы антибластомных средств, которые при- меняются во всем мире и стали своего рода классическими; они же формируют фармакологическую основу химиотерапии рака. Вторая особенность изложения состоит в следующем: химиотерапия онколо- гических заболеваний — совершенно особая область медицины и проведение ее требует специальных знаний, которыми в достаточной мере владеют только про- фессиональные онкологи-химиотерапевты. К тому же высокая потенциальная (и реальная) токсичность препаратов требует особых подходов к выбору, комбини- рованию, смене средств по ходу лечения, индивидуального дозирования и т. п. Этим не могут владеть специалисты других профилей, даже очень высокой квали- фикации, что освобождает авторов от необходимости подробно характеризовать не только отдельные препараты, но даже их группы. Классификация и общая характеристика антибластомных средств. Число групп лекарственных веществ, обладающих антибластомным действием широкого профиля или с преимущественным влиянием на рост опухолей опреде- ленного типа, довольно велико. Цитотоксическиесредства—большая группа разнородных препаратов, формирующих специфическую основу химиотерапии рака. Алкилир ующие агенты — аналоги азотистого иприта: циклофосфа- мид,хлорамбуцил,мелфалан и др.; алкилсульфонаты: бусульфан и др.; производ- ные нитрозомочевины: кармустин,ломустини др.; другие соединения с вероят- ным алкилирующим действием: дакарбазин,цисплатини др. Общим свойством алкилирующих агентов является способность образовывать необратимые кова- лентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки, наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК. В резуль- тате образуются «сшивки» витков спирали и соседних нитей ДНК, разрывы це- пей, возникает невозможность спиралей расходиться, осуществлять считывание кодов, редупликацию, появляются мутации в генах (потенциально могут вызвать образование опухоли в другой ткани в будущем). Их относят к полифункциональ- ным агентам, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизнен- ного цикла (циклонеспецифические препараты). Осложнения. Обладают высокой токсичностью, вызывают тошноту и рвоту (необходима защита противорвотными средствами), подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают изъязвление слизистых ЖКТ, моче- вого пузыря и ряд других осложнений. Антиметабо литы (структурные аналоги нормальных метаболитов) — аналоги фолиевой кислоты: метотрексат; аналоги пурина: меркаптопурин, флударабин; аналоги пиримидина: фторурацил, капецитабин, цитарабин. Ме- ханизм их действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков. Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолие- вой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтезов нуклеино- вых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, на «дремлющие» стволовые клетки опухоли они не влияют. Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и вы- зываемые препаратами предыдущей группы: тошнота, рвота, изъязвление слизи- стых ЖКТ и подавление кроветворения. Лишь меркаптопурин (пуринитол) и ти- огуанин переносятся относительно хорошо. Противоопухо левые антибиотики продуцируются определен- ными видами стрептомицетов и актиномицетов и представляют собой химически неоднородный класс с разным механизмом цитотоксического действия. Их до- вольно много, и отличаются они высокой токсичностью; наиболее широко в он- кологии применяют дактиномицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др. Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезам РНК и редупликации хромосомы, другие образуют агрессивные свободные радикалы свои и кислорода и повреждают мембраны клеток (в том числе и миокардиаль- ных), макромолекулы и т. д. Большинство из них являются циклонеспецифиче- скими, т. е. действуют на все фазы цикла раковых клеток, другие (блеомицин) — на делящиеся. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты многочисленны: тошнота, рвота, сильная лихорадка с деги- дратацией, гипотензия, аллергические реакции, изредка — анафилактический шок. Алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества. Из барвинка розового: винбластин,винкристин,винорелбин; произ- водные подофиллотоксина: этопозид; таксаны: доцетаксел,паклитаксел. Дей- ствуют эти препараты довольно своеобразно: они блокируют образование или функционирование микротрубочек, которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата нитей ДНК в дочерние клетки. Деление приостанав- ливается, нити ДНК деградируют, и клетка гибнет. Естественно, что действуют они лишь на клетки в активной фазе деления, также имеют относительную тка- невую тропность. Осложнениймного, и они такие же, как и у других цитотоксических средств. Гормональныеиантигормональныепрепараты. В эту небольшую группу входят мужские и женские половые гормоны, их ан- тагонисты, а также глюкокортикоиды, которые играют скорее вспомогательную роль. Половые гормоны имеют узкую направленность действия на гормоноза- висимые опухоли: рак молочной железы, предстательной железы и эндометрия матки. В упрощенном виде картина выглядит так: гормоны своего пола вызыва- ют прогрессирующий рост опухоли, ее метастазирование и утяжеление процесса в целом; гормоны противоположного пола, напротив, задерживают рост опухоли и способствуют ее регрессу. Так же действуют и антагонисты собственных гор- монов. Препараты половых гормонов при назначении противоположному полу плохо переносятся и в настоящее время практически не применяются. Из гормо- нальных и антигормональных препаратов, применяемых в онкологии, следует на- звать гестагены: медроксипрогестерон,мегестрол; аналоги гонадотропин-рили- зинг гормона: бусерелин,гозерелин,трипторелин;антиэстрогены: тамоксифен, торемифен; антиандрогены: флутамид,бикалутамид; ингибиторы ароматазы, блокирующие превращение андрогенов в эстрадиол в опухолевых клетках молоч- ной железы: анастрозол,летрозоли др. Эти гормоны и их антагонисты лучше переносятся по сравнению с собственно антибластомными средствами, сочетают- ся с ними в курсах терапии. Вторую группу гормонов, применяемых в основном для лечения злокачествен- ных опухолеподобных заболеваний крови, составляют глюкокортикоиды (пред- низолон,метилпреднизолон,дексаметазон). Сами они на опухолевый процесс влияют мало, но потенцируют действие цитостатиков, позволяя снизить их дозы, улучшают переносимость последних. Другие антибластомные средства. Перспективным направлением в химиотерапии злокачественных заболеваний является разработка противоопу- холевых средств направленного действия, не затрагивающих здоровые клетки организма. К таким средствам относится ферментный препарат аспарагиназа, ко- торый применяют для лечения лейкозов. Расчет строится на том, что опухолевые клетки крови нуждаются в аспарагине, но, в отличие от здоровых клеток, не мо- гут сами его синтезировать и должны получать извне. Разрушение аспарагиновой кислоты крови с помощью фермента лишает их этого источника, и синтез белков прекращается. Опухолевые клетки прекращают рост и становятся более уязвимы- ми для цитотоксических препаратов. Разработаны и внедрены в практику ингибиторы встроенных в мембрану тирозиновых протеинкиназ, представляющих собой рецепторы эпидермально- го фактора роста и нерецепторных внутриклеточных протеинкиназ: иматиниб, гефетиниби др. Их применяют, например, при раке молочной железы, прямой кишки, мелкоклеточном раке легкого и др. Моноклональные антитела с направленным действием против рецепторных тирозинкиназ и других поверхностных молекул (маркеров) опухолевых клеток внедрены в практику лечения лейкозов: ритуксимаб, бевацизумаб, трастузу- маб. Как правило, они применяются в комбинации с традиционными неселектив- ными цитостатиками в сниженных дозах. Одним из направлений онкологии являются небезуспешные попытки при- влечь к лечению рака иммуномодуляторы в качестве вспомогательных средств: интерлейкин-2 человеческий рекомбинантный (ронколейкин), аналог интер- лейкина-2 — алдеслейкин (пролейкин); интерфероны — интерферон альфа-2а (роферон-А), интерферон альфа-2b (интрон А) и др. Основанием является кон- цепция «иммунного надзора», согласно которой главная функция иммунитета — не противодействие инфекции, а своевременное распознавание и уничтожение мутировавших и злокачественно перерожденных клеток, благодаря чему они не дают начало опухолевому росту. В онкологии есть и другие направления, но до их практической реализации еще далеко. Нет, пожалуй, ни одной области медицины, где бы не появлялось столько несбывшихся сенсаций и надежд. Нередко эта область становится пред- метом чрезмерной и преждевременной активности энтузиастов (часто вообще не медиков). Поэтому врачи должны с очень большой осторожностью относиться к пропаганде (нередко агрессивной) новых средств и методов лечения рака, если они не подтверждены решением профильных научных учреждений и не рекомен- дованы Минздравом. В заключение полезно кратко остановиться на месте и общей оценке ре- зультатов химиотерапии в онкологической практике. Во всех случаях, где это технически возможно, приоритетное место в онко- логии принадлежит хирургии и новейшим методам радиационной терапии. Ос- новная задача химиотерапии — уменьшить вероятность метастазирования опу- холи, в доступных пределах подавить рост метастазов и добиться клинической ремиссии на максимально возможный срок, а также терапия онкологических за- болеваний, не доступных для хирургического лечения. Мировой опыт онкологии выявил определенную тропность антибластом- ных средств в отношении раковых клеток разных тканей. В качестве руководства для онкологов-химиотерапевтов составлены специальные таблицы предпочтения препаратов при том или ином типе опухоли и рациональные их комбинации. Рас- смотрение таких схем представляет очень специальный интерес и выходит за рам- ки курса фармакологии. Химиотерапия опухолей носит комплексный характер, для чего подбира- ются препараты выбора при данном варианте онкологии и дополнительные анти- бластомные средства с иным механизмом действия и (по возможности) с иными потенциальными осложнениями. В результате удается достигнуть за счет взаим- ного потенцирования эффекта не только максимальных результатов, но и пред- упредить (либо преодолеть) развитие устойчивости раковых клеток к антибла- стомным средствам. Эти клетки с высоким темпом размножения и большой общей массой (напри- мер, при остром лейкозе в крови и разных органах могут находиться порядка 1012 раковых клеток) могут, подобно бактериям, вырабатывать устойчивость к одному или нескольким антибластомным препаратам. Это одна из труднейших проблем онкологии. При ранних диагностике и начале лечения с использованием всех доступ- ных методов при разных видах опухолей удается достигнуть и поддерживать ре- миссию со значительным удлинением жизни больного в 30—80 % случаев, а при- мерно у 1/3 добиться клинического излечения. |