учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Антикоагулянты прямого действия. Гепарин.Нормальный физиологический антикоагулянт, постоянно присут- ствующий в сосудах и держащий «в узде» систему свертывания, предупреждая ее включение по случайным или малозначимым поводам, удерживает в рациональ- ных границах времени и масштаба процесс гемокоагуляции. Природный гепарин не является однородным веществом, это — смесь сернокислых эфиров мукополи- сахаридов разной молекулярной массы (от 2000 до 30 000 Да). Гепарин вырабатывается преимущественно тучными клетками рыхлой со- единительной ткани и базофильными лейкоцитами и может депонироваться 3 в разных органах. В обычном коммерческом гепарине лишь 1/ молекул обладает антикоагулянтными свойствами, остальные, по существу, — балласт, с которым связаны возможные аллергические реакции. Гепарин выпускают в виде натрие- вой соли, он подвергается биологической стандартизации, поскольку состав смеси молекул при его получении оказывается весьма различным. Согласно междуна- родному стандарту, в 1 мг препарата должно быть 130 ЕД. В настоящее время предпочтение отдают низкомолекулярным фракциям ге- парина (молекулярная масса 2000—6000 Да), которые обладают высокой биодо- ступностью, более выраженным, стабильным и длительным антикоагулянтным эффектом, дают меньше осложнений, в первую очередь аллергического характе- ра, — эноксапарин натрия (клексан, анфибра), надропарин кальция (фраксипа- рин), далтепарин натрия (фрагмин) и др. Получают их методом деполимериза- ции природного гепарина. Выпускают в специальных шприцах-дозаторах разово- го использования по 0,2—1 мл с содержанием антикоагулянта 10 тыс. МЕ в 1 мл. Полисахаридные цепочки гепарина несут на себе множество отрицательных за- рядов серной кислоты — это самая сильная органическая кислота из всех известных. Считают, что в сосудах гепарин покрывает мономолекулярным слоем обра- щенную в просвет поверхность эндотелия, сообщая ей дополнительный и сильный электроотрицательный заряд, препятствующий адгезии Тц и образованию микро- тромбов, и что это — еще одна защита от неконтролируемого свертывания крови. Механизм действия гепарина сложен, сам он собственно антикоагулянтным дей- ствием не обладает. Функция его состоит в связывании фрагмента молекулы (12—16 сульфатированных моносахаридов в составе цепочки) с белком крови — антитром- бином III. Этот специфический белок переходит из неактивной формы в активную и в составе комплекса с гепарином блокирует протеолитическую способность фак- торов свертывания на разных этапах коагуляционного каскада (см. рис. 24). Результатами этого являются: инактивация Xа, IXа, XIа, XIIа и VIIа активированных факторов свертывания; блокирование протеолитической активности тромбина (фактор IIа) и фактора XIII, обеспечивающих превращение фибриногена в фибрин и стабилизацию фибрина. Однако наиболее сильно инактивируются комплексом антитромбин III — ге- парин факторы Xа (низкомолекулярные фракции гепарина) и IIа (высокомолеку- лярные фракции). Наиболее надежно гепарин подавляет свертывание крови в венах. Он пред- упреждает как локальное образование тромбов, так и диссеминированное внутри- сосудистое свертывание. Гепарин является наиболее надежным и действующим очень быстро антико- агулянтом. После однократного введения в вену эффект развивается почти сразу и продолжается 8—12 ч. Эноксапарин и фраксипарин вводят подкожно, причем оптимальной обла- стью инъекции считают подкожную клетчатку передней стенки живота (кожную складку оттягивают двумя пальцами и держат до конца введения, иглу направ- ляют перпендикулярно), при этом эффект продолжается до 18 ч, а пик действия (максимальная концентрация в крови) достигается через 3 ч после инъекции. Эти препараты достаточно вводить 1—2 раза в сутки. Гепарин натрия применяют в острых случаях внутривенно по 15—20 тыс. ЕД (острый инфаркт миокарда), а в критических ситуациях (тромбоэмболия ле- гочной артерии) — 40—60 тыс. ЕД; затем переходят на подкожное введение по 5—10 тыс. ЕД каждые 4 ч. Первые порции гепарина могут вливаться и капельно. Считают, что минимальная доза гепарина, проявляющая антикоагулянтный эф- фект, составляет 35 ЕД/кг. За один-два дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно снижают на 2500—5000 ЕД при каждой инъекции, без увеличения интервалов между введениями. Это предупреждает возможную реакцию отдачи в виде гиперкоагуляции при внезапной отмене препарата. Показаниямидляприменениягепаринаявляются: тромбоз коронарных сосудов, осложненный инфарктом миокарда; тромбофлебиты; профилактика тромбоэмболий у больных с эмболиями в анамнезе при операциях и в ближайшем послеоперационном периоде; большие ортопедические операции; операции на сердце и сосудах — про- филактически за 1—2 ч до операции, затем каждые 8—12 ч в течение периода им- мобилизации, как правило, не менее 7 дней; операции гемодиализа и при экстракорпоральном кровообращении; тромбофлебиты поверхностных вен ног — гепарин в форме мази, наноси- мой дважды в сутки под хорошо перфорированное покрытие из полиэтилена и не- тугое бинтование. При применении гепаринов с профилактической целью особое значение при- дается его воздействию на фактор Xа, инактивация которого имеет ключевое зна- чение, так как дальше начинается ускоряющийся процесс гемокоагуляции на каж- дом из последующих этапов. Этот фермент, к счастью, проявляет особую чувстви- тельность к комплексу гепарин — антитромбин III и блокируется относительно малыми дозами антикоагулянта. Как отмечалось, особенно активны в отношении его низкомолекулярные фракции препарата. Средством выбора для профилакти- ческой терапии является эноксапарин 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 1—2 раза в сутки или надропарин кальция 86 МЕ/кг 2 раза в сутки. Оптимальным и обязательным критерием достаточности (и отсутствия избы- точности) антикоагулянтного действия гепарина, эноксапарина и фраксипарина является активированное (частичное или парциальное) тромбопластиновое вре- мя (АЧТВ), которое рекомендуется поддерживать на уровне, превосходящем нор- му в 1,5—2,5 раза, в зависимости от состояния больного и цели применения. Осложненияприиспользованиигепарина.Основное и наиболее тревожное — кровотечения, обусловленные недостаточно обоснованным дозированием, пло- хим гемостазом в ходе операции и другими трудно прогнозируемыми причинами. В качестве антидота гепарина используют полипептид с положительным за- рядом, который связывает в крови заряженные отрицательно молекулы гепари- на, — протаминасульфат. Он выпускается специально для этой цели в ампулах и должен быть под рукой при лечении гепарином, эноксапарином, фраксипари- ном. Применяют его из расчета 1 мг протамина на 1 мг введенного ранее гепарина (порядка 130 ЕД). Действие антидота проявляется сразу и продолжается пример- но 2 ч. Обычно начальные дозы составляют 50 мг, при продолжающемся крово- течении введение повторяют в той же дозе, но не превышая максимальную дозу в 150 мг в течение 1 ч. Суточные дозы определены в 5—8 мг/кг не менее чем в 2 при- ема с интервалом (интервалами) в 6 ч. Контроль за АЧТВ обязателен. Кровотечения как осложнение гепаринотерапии чаще наблюдаются у женщин и больных с почечной недостаточностью. Эноксапарин и фраксипарин реже вызы- вают это осложнение. Из других побочных эффектов следует иметь в виду прехо- дящую тромбоцитопению (у 25 % больных) и ее тяжелую форму (у 5 %). К гепари- ну, реже — к его низкомолекулярным фракциям, может наблюдаться повышенная чувствительность. Поэтому препараты должны осторожно назначаться больным с аллергической настроенностью. У лиц с генетически обусловленным дефицитом антитромбина III препараты не оказывают антикоагулянтного эффекта. Противопоказания. Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, ге- моррагическими диатезами, гемофилией, тромбоцитопенией, тяжелой гиперто- нией, геморрагическими инсультами, инфекционным эндокардитом, активным туберкулезом, язвенной болезнью. Беременным его назначают только по жизнен- ным показаниям. Низкомолекулярные фракции противопоказаны беременным, особенно в I триместре. Гирудин,бивалирудин(ангиокс).Протеолитический фермент слюнных желез пиявок гирудин обладает уникальной способностью специфически ингибировать только активированный тромбин (фактор IIа), в том числе в тромбах. Его действие не зависит от наличия антитромбина III. Медицинские пиявки применяются с глу- бокой древности для лечения поверхностных тромбофлебитов вен нижней конеч- ности. Получение гирудина из естественных источников в ощутимых количествах нереально; сейчас синтетическим путем получают полипептидный аналог гируди- на — бивалирудин(ангиокс).Он вошел в медицинскую практику как альтернатива гепарину при операциях на сердце и сосудах, а также в случаях тромбоцитопении, вызванной гепарином. Вводят препарат внутривенно. По-прежнему в медицине пользуются пиявками (гирудотерапия). Интерес к гирудотерапии возрос в связи с открывшейся возможностью использования противовоспалительных, рассасываю- щих свойств биологически активных ферментов пиявок помимо гирудина. Дабигатранаэтексилат(прадакса)— антикоагулянт прямого действия, предназначенный для перорального применения. Непосредственно ингибиру- ет тромбин (фактор IIa) и препятствует превращению фибриногена в фибрин. Является пролекарством, в плазме крови быстро гидролизуется и превращается в активное вещество дабигатран. Применяется для профилактики тромбоэмболи- ческих осложнений (тромбоэмболии легочной артерии, инсульта и др.) при фи- брилляции предсердий и после операций на тазобедренном суставе в качестве аль- тернативы антикоагулянту непрямого действия варфарину. Назначается внутрь в капсулах по 150 мг 2 раза в сутки. Удлиняет время свертывания крови (АЧТВ), регулярного контроля показателей свертываемости крови не требует. Побочные эффекты: кровотечение, тошнота, рвота, диарея, повышение актив- ности трансаминаз и уровня билирубина в плазме крови. Ривароксабан(ксарелто)— антикоагулянт прямого действия для перораль- ного применения. Селективно ингибирует фактор свертывания крови Xа и тор- мозит переход протромбина в тромбин. Применяется для профилактики инсульта и артериальных тромбоэмболий при фибрилляции предсердий и после ортопеди- ческих операций; лечения венозного тромбоза и тромбоэмболий. По эффектив- ности и безопасности применения превосходит низкомолекулярные гепарины. Назначают для профилактики тромбоэмболических осложнений внутрь в таблет- ках по 20 мг 1 раз в сутки, для лечения тромбоза и тромбоэмболий — по 15 мг 2 раза в сутки. Не требует контроля показателей свертываемости крови. Побочные эффекты: может вызывать кровотечение, тошноту, реже головную боль, желтуху. Натрияцитратиспользуется практически только для консервирования кро- ви. Цитратный анион связывает в труднодиссоциирующую соль ионы кальция, выводя из реакций этот необходимый участник гемокоагуляции. В консервиро- ванной крови цитрат находится в некотором (гарантирующем) избытке, поэто- му при массивных гемотрансфузиях он начинает ощутимо связывать также ионы кальция собственной крови больного. В результате нарушаются не только сверты- ваемость крови, но и другие кальцийзависимые процессы, в том числе снижаются сократимость миокарда, сосудистый тонус. Для предупреждения и лечения этих осложнений гемотрансфузии целесообразно компенсировать сдвиги внутривен- ным введением небольших количеств раствора кальция хлорида. Антикоагулянты непрямого действия. К ним относят синтетические веще- ства — производные кумарина — варфарин,аценокумарол(синкумар)— и индан- диона — фениндион(фенилин).Их называют также антагонистами витамина К. Механизм противосвертывающего действия состоит в ингибировании фермента печени эпоксид-редуктазы, необходимого для образования активной формы вита- мина К — гидрохинона. Витамин К-гидрохинон активирует в печени карбоксила- зу — фермент, осуществляющий карбоксилирование (включение СО2) нескольких остатков глутаминовой кислоты белков синтезируемых факторов свертывания II, VII, IX, X. При этом сам витамин К переходит в неактивную форму — эпоксида. Антикоагулянты этой группы выступают в качестве конкурентных антагонистов витамина К, они исключают его участие в циклической реакции (блокируют его реактивацию в этом процессе). Функция фермента карбоксилазы становится не- возможной. В результате образуются неполноценные факторы, не способные уча- ствовать в коагуляционном каскаде. В первую очередь проявляется торможение синтеза факторов VII и IX, в последующем — II и X, т. е. раньше и сильнее страдает образование активного тромбопластина, запускающего каскад, затем уже ключе- вого фактора X и протромбина. В соответствии с механизмом действия непрямые антикоагулянты эффектив- ны только в организме. Препараты действуют не сразу, поскольку в крови факто- ры свертывания уже есть, причем элиминируются они довольно медленно (на- пример, Т1/2 фактора VII составляет 6 ч, а протромбина — 60 ч). Латентный период у разных препаратов составляет 24—72 ч, зато эффект сохраняется в течение не- скольких суток. Непрямые антикоагулянты хорошо и почти полностью всасы- ваются в ЖКТ, в плазме крови значительная доля их связывается альбуминами. В печени они подвергаются биотрансформации (меньше всего — аценокумарол) и выделяются с мочой. Они хорошо проникают через плацентарный барьер и могут вызвать кровоизлияние у плода, в связи с чем противопоказаны при беременности и кормлении. Вследствие длительного действия и относительно медленной эли- минации при лечении данными средствами (чаще применяется варфарин) легко развивается функциональная и материальная кумуляция, что требует осторожно- го дозирования как в начале лечения, так и при поддержании эффекта, а также контроля за свертыванием крови. Критерием степени антикоагуляционного эффекта служит протромбиновое время (время свертывания плазмы крови в секундах), определяемое по Квику. Время кровотечения — критерий для гепарина — под влиянием непрямых анти- коагулянтов не изменяется. Задача состоит в том, чтобы осторожно увеличить продолжительность протромбинового временени в 2—3 раза (до 25—30 % нор- мы) и удерживать его на этом уровне в течение всего курса терапии (иногда — го- дами). Это достигается индивидуальным дозированием под контролем АЧТВ. По- следнее определяют ежедневно в первые дни терапии, затем 1—2 раза в неделю. После достижения нужного плато и надежного удержания на нем — 1 раз в месяц или в несколько месяцев, по усмотрению лечащего врача. Для более определенно- го количественного обозначения эффекта по предложению ВОЗ рекомендовано стандартизировать метод и оценивать состояние свертывания крови с исполь- зованием международного индекса чувствительности (МИЧ) тромбопластина, а протромбиновый тест выражать в показателе международного нормализованного отношения (МНО). Такое исследование, а также подбор и корректировку доз вар- фарина проводит специалист-гематолог. В неотложных ситуациях (тромбоэмболии, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и др.) антикоагулянты непрямого действия по быстроте, надежности и управляемости эффектом сильно уступают гепарину. Их место в антикоагуляци- онной терапии — предупреждение тромбообразования при хронической патологии. Основнымипоказаниямикназначениюявляются: лечение тромбофлебитов, предупреждение тромбоэмболий; профилактика тромбоза коронарных и мозговых артерий, в том числе у лиц, перенесших инфаркт или инсульт; профилактика тромбозов после пластики сосудов, сердечных клапанов, по- сле других сложных операций на сердце и сосудах в порядке замены антикоагу- лянтов прямого действия, применяемых в остром периоде, и перехода на длитель- ное лечение; профилактика тромбозов и тромбоэмболий при ревматических пороках сердца. Противопоказания к применению непрямых антикоагулянтов те же, что и для гепарина. Их нельзя назначать параллельно с гепарином и с осторожностью на- значать (под гематологическим контролем) совместно с антиагрегантами. Недо- статочность жирорастворимого витамина K (в пище, при заболеваниях печени) также служит противопоказанием, как и выраженная недостаточность функций печени и почек. Следует иметь в виду, что антикоагулянты непрямого действия вступают в сложное фармакокинетическое взаимодействие со многими лекар- ственными средствами. Это требует осторожности и корректировки доз при со- вместном их применении (подробности обычно приводятся в инструкциях). Побочныеэффекты: кровотечение, диарея, нарушение функции печени, ал- лергические реакции, редко некроз кожи. При проведении лечения, кроме пери- одического определения протромбинового времени, необходимо следить за воз- можным появлением эритроцитов в моче, кровоточивостью десен (при чистке зубов), кровотечениями из носа, кровоизлияниями в подкожную клетчатку при легких ушибах, сдавлениях; за другими проявлениями геморрагического диатеза. Для остановки кровотечений следует вводить водорастворимый аналог витами- на К1 — менадиона натрия бисульфит (викасол, витамин К3), комплекс витамин К-зависимых факторов свертывания (протромплекс600), содержащий II, VII, IX и X факторы. Серьезным аргументом в пользу назначения антикоагулянтов непрямого дей- ствия является высокий уровень протромбина и фибриногена в крови. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА Вещества естественной природы, прямо участвующие в лизисе свежеобразован- ного тромба или активирующие плазминоген крови. Фибринолитическая система предназначена для предохранения (вместе с дру- гими антифакторами) от внутрисосудистого свертывания крови, ограничения процесса тромбоза и восстановления проходимости сосуда, после того как крово- течение прекратилось. Основной участник процесса — плазмин, или фибринолизин (термины равнозначны), — постоянно присутствует в крови в неактивной форме, но под влиянием активаторов переходит в активный протеолитический фермент, для чего от плазминогена нужно отщепить фрагмент и открыть его активный центр. Такое же действие могут оказывать и другие протеолитические фермен- ты — трипсин, химотрипсин, урокиназа, фермент стрептококков стрептокиназа (рис. 25). Протеолитическое действие фибринолизина проявляется в лизисе свежеобра- зованных нитей фибрина в формирующемся тромбе до растворимых фрагментов. Продукты деградации фибрина тормозят полимеризацию его мономеров и об- разование тромбопластина. Фибринолизин оказывает рассасывающее действие только на свежие тромбы до ретракции (сжатия) фибрина.  Рис. 25. Схема активации системы плазмина (фибринолизина) с растворением фибрина и реканализацией сосуда Фибринолизин(плазмин).В виде профермента получают из плацентарной кро- ви и переводят в активную форму с помощью трипсина. Применение его в каче- стве средства профилактики и лечения тромбозов сейчас почти везде остановлено в связи со слишком широким (не только в месте тромбоза) системным действием и большим числом побочных реакций. Местное же использование в рассасываю- щих глазных пленках и для очищения раневой поверхности от нежизнеспособных некротических тканей, являющихся питательной средой для микроорганизмов, продолжается. Активаторыплазминогена.Именно они в настоящее время рассматриваются в качестве основных средств проведения фибринолитической терапии. Для этой цели предложены и используются алтеплаза (актилизе), тенектеплаза (мета- лизе), урокиназа, проурокиназа (пуролаза), стрептокиназа. Наибольшие надежды связывают с естественным тканевым активатором плазминогена (t-PA), который освобождается в основном эндотелием сосудов в месте образования тромба. Он переводит профермент в активный плазмин в са- мом формирующем тромбе, т. е. в том месте, где это и необходимо. Этот фактор получают методом генной инженерии и выпускают в виде препаратов алтеплазы и тенектеплазы. Предполагалось, что препарат не будет приводить к системной активации профермента и риск осложнений сведется к минимуму. Нельзя сказать, что эти надежды полностью оправдались, хотя частота геморрагических ослож- нений и аллергических реакций по сравнению с другими активаторами, тем более фибринолизином, все же меньше. Тенектеплаза обладает большей избирательно- стью действия на фибрин тромба, устойчива к ингибиторам активатора плазми- ногена, действует более продолжительно. Урокиназа образуется в почках, по-видимому, для предупреждения тромбооб- разования в сосудах почечных клубочков при сгущении крови после фильтрации ее жидкой части. В очень небольших количествах она выделяется с мочой (полу- чают из культуры клеток почек человека). В крови оказывает прямое активирую- щее действие на плазминоген, не обладает фибриноспецифичностью. Проуроки- наза (предшественник урокиназы) — рекомбинантный препарат, обладает боль- шей избирательностью по отношению к фибрину тромба. Таким же действием обладает фермент стрептокиназа, полученный из культуры бета-гемолитического стрептококка. Препарат стрептокиназы в 5—10 раз дешевле других активаторов плазминогена. Вводятся все активаторы плазминогена внутривенно капельно, но оптимальным считают инъекцию через катетер в область локализации тромба, если это технически доступно. Дозируются урокиназа, проурокиназа и стрептоки- наза в ЕД, алтеплаза и тенектеплаза — в мг. Определение конкретных показаний, дозировки и само применение осуществляют специалисты-кардиологи или опыт- ные реаниматологи. Показаниямикприменениюактиваторов плазминогена являются: инфаркт миокарда в острой фазе (в составе комплексной терапии); острая и рецидивирующая эмболия легочной артерии и ее ветвей; осуществление реканализации артериовенозных шунтов, других переса- женных сосудов, протезов; тромбоз и эмболия периферических артерий, тромбоз глубоких вен (таза, конечностей); в офтальмологии (местное применение) — тромбоз центральных вен сет- чатки, завершившееся кровоизлияние в переднюю камеру глаза, стекловидное тело. Тромболитическая терапия эффективна лишь в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка. Применительно к ин- фаркту миокарда включает период от 30 мин до 6 ч после появления симптомов; менее надежно, но возможно положительное действие и в интервале между 6 и 12 ч. Примерно такие же сроки эффективности тромболитической терапии и по другим показаниям. Результаты в целом оценивают достаточно высоко, причем для нее не усматривают возрастных границ. Вместе с тем это неотложная терапия, которая должна выполняться врачом высокой и специальной квалификации. После ее окончания показано применение гепарина с последующим перехо- дом на непрямые антикоагулянты. Осложнения тромболитической терапии могут быть серьезными. Прежде всего это кровотечения, нередко скрытые, наиболее опасные — внутричерепные (порядка 0,5 % случаев). При использовании стрептокиназы — частые аллерги- ческие реакции (гиперемия, сыпь, лихорадка, диарея, боли в животе, позвоноч- нике, бронхоспазм, редко — анафилактический шок), острая гипотензия (до 10 % случаев). Урокиназа и проурокиназа не обладают антигенными свойствами, они невелики у алтеплазы и тенектеплазы. Иногда возникают так называемые репер- фузионные аритмии при инфаркте и восстановлении кровотока в ранее тромби- рованном сосуде. Основными противопоказаниями к тромболитической терапии являются: ин- сульт в предшествующие 2 мес., нейрохирургические операции и травмы черепа в течение последних 6 нед., активное или недавнее кровотечение разной локали- зации, выраженная гипертензия (АД выше 180/110 мм рт. ст.), артериовенозные дефекты и аневризмы, серьезные операции, биопсии, травмы в последние 2 нед., мерцание предсердий при митральном пороке, активный туберкулез, первая по- ловина беременности, менструация. |