учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Средства с преимущественным действием на обмен ХС. Многолетний опыт клиницистов позволил составить рекомендации по снижению уровня ХС у взрослых. Принимаются во внимание так называемый «общий ХС» — концен- трация свободного и этерифицированного ХС в плазме и отдельно содержание ХС в составе наиболее атерогенных ЛПНП: «Общий ХС» ХС в ЛПНП Желательный уровень Ниже 200 мг/дл (менее 5,2 ммоль/л) Погранично высокий 200—239 мг/дл (5,2—6,2 ммоль/л) Высокий Выше 240 мг/дл (выше 6,2 ммоль/л) Ниже 130 мг/дл (менее 3,4 ммоль/л) 130—159 мг/дл (3,4—4,1 ммоль/л) Выше 159 мг/дл (выше 4,1 ммоль/л) При наличии признаков коронаросклероза, ИБС, двух и более факторов риска у мужчин старше 40 лет и у женщин в менопаузе погранично высокий уровень ХС приобретает значение высокого и требует лекарственной коррекции. Целью последней является снижение и стабильное поддержание уровня «общего ХС» на цифрах ниже 160 мг/дл, а ХС в атерогенных ЛПНП ниже 100 мг/дл (менее 2,6 ммоль/л). Фактором риска считают также падение содержания ХС в антиате- рогенных ЛПВП ниже 35 мг/дл. Статины — ингибиторы синтеза ХС в печени, являются наиболее эффектив- ными гиполипидемическими средствами. Первые препараты этой группы были введены в практику в 1987 г., но заняли ведущее положение. Механизм дей- ствия статинов состоит в конкурентном ингибировании фермента 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и торможении син- теза ХС в печени на одной из ранних, но ключевых стадий образования мевало- новой кислоты — обязательного предшественника (далее следуют еще порядка 20 стадий) ХС. В результате печень теряет до 60 % ХС, необходимого для произ- водства желчных кислот. Возникает острый дефицит ХС в печени, который по- крывается за счет: усиления поглощения печенью атерогенных ЛПНП и в меньшей степени ЛПОНП с помощью липопротеиновых рецепторов, количество которых на мем- бранах гепатоцитов увеличивается; извлечения из тканей (эндотелия и клеток интимы сосудов) отложений ХС с помощью ЛПВП; уровень ЛПВП и содержание в них ХС возрастают; таким об- разом приостанавливаются и подвергаются обратному развитию атеросклероти- ческие изменения; практически полного использования ХС и его эфиров из пищи. Важно также, что статины не блокируют синтез ХС (в небольших количествах и для собственных нужд) в коре надпочечников и в половых железах, где ХС идет на синтез кортикостероидов, мужских и женских половых гормонов; не страдает также синтез ХС в ЦНС. Сейчас в мире используется несколько препаратов группы статинов: ловаста- тин,симвастатин,правастатин,флувастатин,розувастатин,аторваста-тин.Первые три препарата — природные соединения, продуцируемые опреде- ленными видами грибов. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами и превращаются в активные соединения в печени. Препараты различаются и по активности, что отражается на дозах. Поскольку биосинтез ХС в основном со- вершается ночью, препараты принимаются обычно однократно вечером во время еды (натощак всасываются хуже). Различаются статины и по фармакокинетике. Значительный захват их гепатоцитами происходит уже при первом прохождении через печень, в крови они на 50—95 % связаны с белками плазмы. При сравни- тельно малых значениях Т1/2 (1—2 ч у разных препаратов) ингибирование фер- мента происходит значительно дольше. Выводятся статины в неизмененном виде и в форме метаболитов на 60—95 % с желчью, остальные — с мочой. Статины сегодня рассматриваются как наиболее сильные и надежные сред- ства лечения ГЛ IIa и IIb типов, в том числе наиболее тяжелых форм. Назначаются в малых дозах (индивидуально, разные препараты по 10—50 мг/сут). Лечебный эффект достигает максимума и стабилизируется через 4—6 нед. Содержание об- щего ХС плазмы и ХС, аккумулированного в ЛПНП, ЛПОНП и других носителях, понижается на 30—40 % и более, уменьшается также синтез этих носителей; со- держание ЛПВП, напротив, возрастает на 5—10 %. В многоцентровых исследо- ваниях на десятках тысяч больных в процессе 2—5-летней непрерывной терапии статинами показана задержка развития коронаросклероза и ИБС. Атеросклероз сосудов подвергается частично обратному развитию; частота «коронарной смер- ти» уменьшается на 33—42 %, а общая летальность — на 30 %. Учитывая место ко- ронаросклероза и ИБС в структуре летальности, эти результаты нужно признать высокими. Статины, как правило, хорошо переносятся при длительном приеме. Изредка наблюдаются симптомы ухудшения функции печени в виде повышения в крови уровня трансаминаз, что свидетельствует о возможности более серьезных ослож- нений. Второе более редкое осложнение — миопатии, проявляющиеся болями в скелетных мышцах (чаще в бедрах, икрах). При прекращении приема статина миопатии проходят полностью и самостоятельно. Вероятность их выше при ком- бинировании статинов с никотиновой кислотой и фибратами. Для снижения уровня ХС ранее широко применялись секвестранты желчных кислот (холестирамин и др.). Препараты прочно связывали в кишечнике желчные кислоты и выводили их из организма. Обычно желчные кислоты после выполне- ния их физиологической роли (эмульгирования жиров в верхнем отделе тонкой кишки) вновь всасываются и поступают в печень (реабсорбируется до 97 %). На воздействие секвестрантов печень отвечала усиленной экстракцией атерогенных носителей ХС (ЛПНП, ЛПОНП) из плазмы, уменьшением их выработки, отбо- ром с помощью антиатерогенных ЛПВП ХС из тканей (в первую очередь сосуди- стой стенки) и его возвратом в печень. Одновременно в печени резко усиливался синтез собственного ХС, который полностью расходовался на покрытие дефици- та желчных кислот. Назначался холестирамин в больших дозах (по 3—4 г 3 раза в сутки во время еды). Лечебный эффект проявлялся спустя 30—40 дней от начала приема; уровни ХС и ЛПНП в плазме понижались на 15—30 %, тогда как содер- жание ТГ мало менялось или даже возрастало. Переносимость препаратов была плохой. В настоящее время секвестранты желчных кислот вытеснены из практики новыми препаратами. Средства, нарушающие всасывание холестерина в кишечнике. Пред- ставителем группы является эзетимиб(эзетрол).Препарат избирательно инги- бирует всасывание из кишечника поступающего с пищей холестерина. Действие связано с блокадой специфического транспортера, осуществляющего перенос хо- лестерина через кишечную стенку; в результате снижается включение ХС в хи- ломикроны и поступление его в печень. При этом активируются механизмы от- бора ЛПНП из крови гепатоцитами через липопротеиновые рецепторы, а также с помощью ЛПВП. Уровень общего ХС в плазме снижается на 18 %. Эзетимиб яв- ляется пролекарством, метаболизируется в печени до активного метаболита, для которого характерна длительная энтеропеченочная циркуляция (Т1/2 около 22 ч). Выводится в основном через кишечник. Назначают препарат внутрь по 10 мг (та- блетки) 1 раз в сутки. Для усиления гиполипидемического действия рекомендует- ся применять в комбинации со статинами. Выпускается комбинированный пре- парат симвастатин + эзетимиб (инеджи). Побочныеэффекты:тошнота, понос, головная боль, боль в мышцах, депрессия и др. Антиоксиданты. Идея их применения связана с установлением роли про- цессов окисления, аминирования и других превращений, изменяющих свойства эфиров ХС, ТГ в составе ЛП и в сосудистой стенке. Полагают, что к ним могут вырабатываться антитела и образовываться комплексы антиген — антитело (АГ— АТ), которые осаждаются в интиме сосудов, куда затем активно оседает ХС. Осо- бое значение придают окислению этих метаболитов и компонентов оболочки ЛП агрессивными свободными радикалами кислорода. Антиоксиданты, нейтрализу- ющие свободные радикалы, способны предотвратить эти изменения, уменьшить образование высокоатерогенных модифицированных ЛП и должны быть полез- ными в лечении атеросклероза. Из природных антиоксидантов применяют высо- кие дозы токоферола(витаминЕ),витаминовС,В6,лечебныемикродозыселе- на, витамин А и бета-каротин, растительные флавоноиды. Более эффектив- ным является применение антиоксидантных комплексов, включающих от 2 до 10 различных антиоксидантов. Они служат средствами профилактики и включаются в диету как биологически активные добавки, но самостоятельной роли в лечении ГЛ не имеют. Средства с преимущественным действием на обмен триглицеридов. Триглицериды составляют основное наполнение хиломикронов (ХМ) и ЛПОНП и в их составе поступают из эпителия тонкого кишечника в кровь. За среднее нор- мальное содержание ТГ в плазме (в составе носителей) принято значение не выше 200 мг/дл (2,3 ммоль/л). Предпороговым повышением уровня считают менее 500 мг/дл (ниже 5,6 ммоль/л). При выраженной патологии липидного обмена эти значения могут возрастать до 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и более, а в особо тяжелых случаях — до 10 000 мг/дл и выше. Клиническими симптомами этих нарушений могут быть: абдоминальный болевой синдром, частое развитие острого панкреа- тита, «взрывающиеся» жировые узлы (ксантомы) в коже, сухожилиях, мышцах. Прямая связь «чистой» гипертриглицеридемии с коронарным склерозом и ИБС не доказана, однако при сочетанных ГЛ, когда одновременно повышен уровень ХС в ЛПНП и понижен в ЛПВП, параллельный рост содержания ТГ приводит к увеличе- нию риска ИБС в 10 раз. Отсюда — настоятельная необходимость контролировать содержание ТГ в крови с помощью диеты и лекарственных средств. Фибраты (производные фиброевой кислоты). Первый препарат этого ряда клофибрат был введен в клиническую практику в 60-е годы ХХ в. (сейчас не используется). Затем были получены новые производные фиброевой кислоты с большей активностью и лучшей переносимостью: фенофибрат(липантил),ци- профибрат (липанор). Под влиянием фибратов повышается активность фермента липопротеинлипа- зы в капиллярах и ускоряется катаболизм ТГ в ЛПОНП. Наиболее стабильно сни- жается содержание ТГ в крови — на 40—50 % (при некоторых типах ГЛ — на 70— 80 %), тогда как уровень ХС понижается всего на 5—15 %. Постоянным сдвигом является уменьшение содержания основного носителя (после ХМ) ТГ — ЛПОНП, заметно возрастает количество антиатерогенных ЛПВП. В результате усиления распада в печени ЛПОНП и уменьшения их образования в гепатоцитах увели- чивается количество ХС и ТГ, усиливается использование ХС на синтез желчных кислот и выход их с желчью. Это полезное действие может обернуться ослож- нением — повышенной склонностью к образованию желчных камней (фибраты противопоказаны при желчнокаменной болезни). Препараты группы фибратов отличаются в основном своей фармакокинетикой и активностью, что находит отражение в рекомендуемых дозах и схеме приема, но не более того. Клинический эффект наступает и стабилизируется обычно через 2—3 мес. от начала приема. Фибраты применяются при ГЛ III типа, а также IIb, IV и V типов в качестве препаратов второго ряда. При наследственных формах ГЛ (зна- чительно повышено содержание ХС и ТГ) фибраты неэффективны или малоэффек- тивны. Предпочтение должно быть отдано статинам и никотиновой кислоте. Фибраты хорошо переносятся при длительном приеме большинством больных. Побочныереакциичаще отмечаются в начале терапии и носят в основном диспепти- ческий характер (тошнота, дискомфорт в эпигастральной области); иногда наблюда- ются аллергические реакции в виде кожного зуда, крапивницы, сыпей (необходимо прекратить прием). Более специфическиеосложнения— мышечные боли, в редких случаях сопровождающиеся расплавлением участков мышечных волокон (рабдоми- олиз). Риск последнего возрастает при комбинации фибратов со статинами. Никотиновая кислота (эндурацин) — одно из первых гиполипидемических средств с профилактическим универсальным действием, которое проявляет боль- ший или меньший эффект при всех типах ГЛ. При систематическом его приеме уровень ТГ в крови снижается на 20—30 %, ХС — на 10—20 %. В сочетании с ди- етой эндурацин и сегодня рассматривается многими клиницистами как оптималь- ное средство начальной монотерапии у большинства больных, не имеющих к ней противопоказаний. К тому же это самый дешевый из гиполипидемических пре- паратов, хорошо сочетающийся с препаратами других групп. Механизм действия никотиновой кислоты многогранен. В дозах, значительно превышающих витаминные, она ингибирует внутриклеточную триглицеридлипазу и тормозит липолиз в жировой ткани, уменьшает синтез в печени ЛПОНП, вторич- но — ЛПНП, повышает активность липопротеинлипазы. При длительном приеме повышает количество антиатерогенных ЛПВП и усиливает отбор ХС из тканей, перенос его в печень ЛПВП, использование в образовании желчных кислот. Никотиновая кислота обладает низкой токсичностью при разовом и длитель- ном приеме, но плохо переносится многими больными. Это обусловлено сосудо- расширяющим действием препарата в необходимых для лечения ГЛ дозах. Рас- ширяются кожные (именно поверхностные) сосуды без существенного снижения АД и кровотока в мышечных и мезентериальных артериях. Возникает покрасне- ние верхней части тела, появляется чувство жара, зуд, иногда сыпь. Вазодилати- рующий эффект бъясняется высвобождением из стенки мелких сосудов кожи со- судорасширяющих простагландинов. Эту реакцию (она никак не связана с гипо- липидемическим действием) в начале лечения и при каждом повышении разовых доз в последующем можно значительно сгладить предварительным приемом (за полчаса) малой дозы ацетилсалициловой кислоты (0,125—0,25 г) или приемом 1 раз в день ибупрофена, если для этих средств нет противопоказаний. При гипертриглицеридемиях суточные дозы ниацина обычно составляют 1,5—3,5 г в 2—3 приема во время еды. При сочетанных ГЛ и при выраженном по- вышении уровня ХС суточные дозы приходится увеличивать до 2,5—6,5 г. Для лучшей переносимости препарата лечение рекомендуют начинать с малых доз (по 0,1 г 3 раза в день), а достижение оптимальной дозы при данном типе ГЛ про- водить ступенчато. Неполное ослабление сосудорасширяющего эффекта обычно происходит само по себе через несколько дней после начала лечения или оче- редного увеличения дозы. Более серьезные побочные эффекты при лечении ни- ацином наблюдаются нечасто: дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, умеренное повышение в крови активности трансаминаз и щелочной фосфатазы (требуется эпизодический контроль функции печени). Следует отметить, что кроме гиполипидемического действия ниацинумеренно тор- мозит агрегацию тромбоцитов и активирует фибринолиз, что может внести полезный вклад в профилактику коронаротромбоза и тромбоза периферических сосудов. Пролонгированной лекарственной формой никотиновой кислоты является препарат эндурацин. Выпускается в таблетках по 0,5, в профилактических целях применяют по 1 таблетке 1 раз в день за завтраком. Препараты ненасыщенных жирных кислот. Их применение основано на наблюдениях над народами Крайнего Севера, которые традиционно получали жиры только в составе пищи из морских рыб и морского зверя. У них никогда не встречались атеросклероз, коронаросклероз, ИБС и инфаркты миокарда. Ис- следования привели к выводу, что это связано с характером потребляемых жиров. Переход аборигенов на высококалорийную пищу (сливочное масло, жирное мясо домашних животных и т. п.) быстро привел их к появлению сердечно-сосудистых заболеваний «цивилизованного» общества. К ненасыщенным жирным кислотам (одна двойная связь) и полиненасыщен- ным (2—3 двойные связи) жирным кислотам относят прежде всего олеиновую, линолевую,линоленовую, арахидоновую кислоты с углеводородными цепочками средней длины. Последние три принято рассматривать как незаменимые (эссен- циальные), хотя арахидоновая кислота легко синтезируется в организме из ли- ноленовой кислоты. Она легко включается в обмен и используется не только как энергетический материал, но и для образования фосфолипидов мембран, синтеза всей гаммы регуляторных простагландинов. Включаясь в синтез фосфолипидов мембран, эссенциальные жирные кислоты поддерживают их полупроницаемость, функционирование ионных и других каналов и рецепторов, уменьшают ломкость сосудов микроциркуляции, ослабляют насыщение клеток избытком ТГ и ХС. Ненасыщенные жирные кислоты поступают в основном с растительной пищей и в значительном количестве присутствуют в жидких маслах (льняном, хлопковом, оливковом, несколько меньше — в подсолнечном и др.), а также в жире морских рыб (треске, сельди, горбуше и др.). Как лекарственные средства эти кислоты занимают скромное место в лечении ГЛ. Лишь у части больных отмечается заметное умень- шение количества атерогенных ЛП в плазме, коэффициента ХС/ФЛ и повышение уровня антиатерогенных ЛПВП. Однако содержание общего ХС и ТГ в крови ме- няется мало, что не обеспечивает лечебный эффект при ГЛ. Поэтому как средства монотерапии они не пригодны и могут служить лишь полезным дополнением к активной фармакотерапии. Только препарат морских омега-3-триглицеридов (омакор) может рассматриваться как альтернатива фибратам при повышенном уровне триглицеридов и в качестве дополнения к статинам при ГЛ IIb и III типа. Может вызывать побочные эффекты: нарушения вкуса, головокружение, головная боль, поражение печени, гипотония, аллергические реакции. Как правило, гиполипидемические средства используются в комплексной те- рапии широко распространенных заболеваний (главным образом сердечно-со- судистой системы), протекающих на фоне нарушений липидного обмена (атеро- склероз). Рациональное применение гиполипидемических средств может оказать существенное влияние на прогноз этих заболеваний. Подбор наиболее подходя- щих препаратов и их комбинаций производится после определения уровня ХС, ТГ и их носителей в плазме крови больного, установления типа ГЛ. Выбору поможет знание особенностей влияния отдельных групп препаратов на профиль липидов плазмы и их соответствия тому или иному типу гиперлипидемии — эти данные обобщены в табл. 85. Таблица85 Сравнительная характеристика влияния гиполипидемических средств на уровень липидов плазмы. Выбор препаратов для лечения различных типов гиперлипидемий
* Компонент комбинированного медикаментозного лечения и диетотерапии. Примечание.«» — снижение уровня; «» — повышение уровня липидов плазмы крови. В заключение следует подчеркнуть, что современная гиполипидемическая терапия должна быть направлена не столько на снижение повышенного общего ХС, сколько на понижение повышенного уровня атерогенных («плохих») ЛПНП и по возможности — повышение уровня антиатерогенных («хороших») ЛПВП. Лечение должно проводиться на фоне устранения факторов риска (курение, злоу- потребление алкоголем, гиподинамия) в сочетании со специально разработанной для больного диетической терапией. |