учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Осложнения инсулинотерапии достаточно часты. «Оттитрованная» доза гормона на фоне обязательной диеты (100—120 г углеводов в сутки) может ока- заться недостаточной, так как больной может нарушить диету, в результате чего процесс прогрессирует. Понижается чувствительность пациента к инсулину, что может незаметно привести не только к утяжелению болезни, но и к исподволь развивающейся и внезапно наступающей диабетической коме, выведение из кото- рой требует немедленных и героических усилий. Наиболее часто при применении инсулина могут возникать следующие осложнения: гипогликемия. Так как всасывание углеводов и их содержание в пище, физи- ческая и психическая нагрузки, стрессовые ситуации в течение дня и ежедневно меняются, установленная для этого больного стандартная доза инсулина может оказаться в какие-то моменты избыточной. Тогда возникают хорошо известные каждому больному симптомы гипогликемии (головокружение, холодный пот, тремор конечностей, слабость; окружающие часто обращают внимание на «стран- ность» поведения). Это состояние необходимо срочно купировать приемом саха- ра или конфет (ни один больной диабетом не должен покидать дом «без углево- дов в кармане»). В крайних случаях падение уровня глюкозы в крови приводит к гипогликемической коме, которая проявляется грозными симптомами (потеря сознания, судороги, возможна гибель), — тогда необходимо срочно ввести в вену за 2—3 мин 20—50 мл 40 % раствора глюкозы. При невозможности проведения внутривенной терапии — п/к, в/м или в/в введение 1 мг глюкагона или (хуже) 0,5 мл 0,1 % раствора эпинефрина; после возвращения сознания — принять рас- твор глюкозы или сахара внутрь; аллергические реакции на месте инъекций инсулина (отек, гиперемия, уплот- нение, появление узелков) или общие (крапивница, сыпь, зуд, повышение темпе- ратуры и др.). Назначают антигистаминные препараты (хлоропирамин и др.), при выраженных реакциях — глюкокортикоиды. Человеческий инсулин и его аналоги практически не вызывают аллергии; липодистрофии в виде участков атрофии или, наоборот, гипертрофии жиро- вой ткани в местах инъекций (причины неизвестны); рекомбинантные инсулины редко вызывают липодистрофии; инсулинорезистентность в результате образования антител к инсулину, гор- монального антагонизма (высокая продукция глюкагона, тиреоидных гормонов, СТГ, глюкокортикоидов и др.), потери чувствительности клеточных рецепторов к гормону и других неясных причин. Суточная потребность в гормоне может до- стигать 200 ЕД и более (при физиологической продукции у здорового человека на смешанном рационе 50—55 ЕД/сут). Прогрессирующий диабет приводит ко многим осложнениям: атеросклерозу, нарушению кровообращения в ногах с возможным некрозом тканей (гангреной), в сетчатке глаз, к падению иммунитета и развитию гнойничковых заболеваний, септических проявлений и т. п. Но самым грозным и специфическим осложнени- ем этой патологии является диабетическаякома.Она может исподволь незаметно подкрадываться, обрушиваться внезапно и при отсутствии экстренной и герои- ческой терапии заканчивается летально. Суть диабетической комы состоит в на- растающей интоксикации ЦНС кетоновыми телами, аммиаком, в ацидотическом сдвиге, значительной потере жидкости (дегидратации). Возникновение ее связано с недостаточным или слишком редким контролем за динамикой процесса и ре- зультатами лечения, с неадекватными дозами инсулина, постепенной утратой чув- ствительности к гормону без корректировки доз, ошибками при смене препаратов инсулина, частыми стрессовыми ситуациями, погрешностями в диете и т. п. Лечение диабетической комы проводят в больнице под тщательным лабо- раторным контролем (определение сахара крови, концентрации калия, степени обезвоживания, кислотно-основного баланса, выделения с мочой глюкозы и ке- тоновых тел и др.). В соответствии с этим строится терапия. Но даже в больнич- ных условиях при правильно проводимом лечении тяжелой (запущенной) формы диабетической комы смертность остается высокой. Задачами экстренной терапии являются: срочная ликвидация обезвоживания, предупреждение прогрессиро- вания кетоза введением инсулина, коррекция ацидоза. В вену больному вводят 500 мл изотонического раствора (медленно струйно, затем быстрыми каплями), в дальнейшем пропорционально степени дегидратации и под контролем содержа- ния электролитов вливают до 1—2 л в следующие полтора часа, потом с меньшей скоростью (дегидратация может достигать 5 л и более) до ликвидации обезвожи- вания. На месте оказания неотложной помощи вместе с первым вливанием жид- кости в вену вводят 15—20 ЕД инсулина короткого или ультракороткого действия, затем тот же гормон вводят со cкоростью 5—8—10 ЕД/ч капельно. После оказа- ния неотложной помощи больного продолжают выводить из комы уже в клинике под руководством эндокринолога (диабетолога). Под лабораторным контролем проводится весь комплекс лечебных мероприятий. Данные эндокринологов сви- детельствуют о том, что при полноценной терапии удается добиться ликвидации гипергликемии в среднем через 3—5 ч, ацидотического cдвига — через 12 ч, дефи- цита буферных оснований — через 15 ч и позднее. Таким образом, выведение из комы и коррекция обмена даже в больничных условиях требует не менее суток. Важное значение придают нормализации электролитного баланса. Поскольку вводимый инсулин «загоняет» вместе с глюкозой в ткани ионы K+ и Mg2+ (в основ- ном, в скелетные мышцы и печень), концентрация их в крови падает, в результате чего расстраивается сердечная деятельность. Под лабораторным и ЭКГ контролем необходимо устранить дефицит калия в первые 4—6 ч, восполнить также дефи- цит фосфатов. При возникновении гипернатриемии (введение больших объемов физиологического раствора) переходят на вливание 0,45 % раствора натрия хло- рида. Для борьбы с ацидозом используют 1—5 % раствор натрия гидрокарбоната внутривенно капельно. Такова сугубо ориентировочная схема фармакотерапии тяжелой диабетической комы. Менее тяжелые формы требуют меньших усилий, и исход лечения лучше. После выведения из комы или опасного кетоацидоза не- обходимо больничное лечение диабета с подбором адекватных доз и препаратов инсулина, надежно контролирующих течение болезни. Клинические данные о том, что больные диабетом (по основным его крите- риям) довольно сильно различаются, были известны давно. Это объясняли лишь тем, что поджелудочная железа поражена в разной степени и болезнь имеет со- ответственно легкое, средней тяжести и тяжелое течение. Для одних больных инсулин жизненно необходим, другие могут устранить симптоматику только с помощью диеты. В дальнейшем выяснилось, что вопрос гораздо сложнее, а пато- генез болезни неоднозначен. Соответственно выделяют два крайних типа диабета (табл. 80): тип I — инсулинозависимый и тип II — инсулиннезависимый. Эти раз- личия имеют существенное значение для выбора средств лечения. Таблица80 Сравнительная характеристика инсулинозависимого и инсулиннезависимого диабета
Показаниядляпримененияинсулина: всем больным, страдающим диабетом I типа; диабет II типа, неконтролируемый диетой и (или) пероральными гипогли- кемическими средствами; диабет после удаления поджелудочной железы по поводу рака и других при- чин; диабет беременных; как добавка при парентеральном питании растворами глюкозы в реполяри- зующий раствор (инсулин короткого действия); диабетическая кома (инсулин короткого и ультракороткого действия). ПЕРОРАЛЬНЫЕГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА С 1955 г. для лечения некоторых форм диабета начали применять синтетиче- ские препараты, не являющиеся пептидами и достаточно хорошо всасывающиеся из ЖКТ. Они значительно облегчили жизнь пациентов и сегодня применяются очень широко. Относятся к разным химическим классам: производные сульфонилмочевины — глибенкламид (манинил), гликлазид (глидиаб, диабетон МВ), глимепирид (амарил) и др.; меглитиниды — репаглинид (новонорм); натеглинид (старликс); бигуаниды — метформин (глиформин, глюкофаж); производные тиазолидиндиона — пиоглитазон (диаглитазон), росиглита- зон (авандия); инкретиномиметики: прямого действия (пептидной структуры) — лираглутид (виктоза), эксена- тид (баета); непрямого действия (не пептиды) — вилдаглиптин (галвус), саксаглиптин (онглиза), ситаглиптин (янувия); тетрасахариды — акарбоза (глюкобай). Производные сульфонилмочевины. Применявшиеся ранее препараты I поколения (толбутамид и др.) сейчас вытеснены более эффективными и менее токсичными препаратами II поколения — глибенкламид,гликлазиди др. и III по- коления — глимепирид (табл. 81). Таблица81 Сравнительная характеристика основных производных сульфонилмочевины
Механизмдействияпроизводных сульфонилмочевины принципиально отли- чен от инсулина и выяснен лишь частично. Наиболее доказанными считают сле- дующие факты: усиление секреции инсулина клетками поджелудочной железы. Препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности бета-клеток ле- чебного действия не оказывают. Полагают, что они блокируют калиевые каналы в мембране этих клеток, это облегчает деполяризацию мембраны под воздействи- ем секреторных стимулов (глюкоза и другие влияния). В результате этого в клетки поступают ионы кальция и вызывают выход готовых запасов инсулина, депони- рованных в гранулах. Препараты, активирующие калиевые каналы (диазоксид), и мочегонные тиазидной группы противодействуют инсулинсекреторному эф- фекту производных сульфонилмочевины; торможение секреции гормона-антагониста инсулина — глюкагона альфа- клетками железы, по-видимому, через усиление выброса соматостатина, подавля- ющего эту секрецию. Факт уменьшения в крови концентрации глюкагона согла- суется с этой версией; потенцирование действия инсулина на ткани, в которых транспорт глюкозы в высокой степени зависит от гормона. Введение препаратов этой группы боль- ным диабетом II типа увеличивает связывание инсулина его рецепторами либо за счет увеличения сродства, либо числа рецепторов. В результате клетки начинают сильнее реагировать на незначительные количества собственного инсулина боль- ного и на меньшие дозы экзогенного инсулина. Препараты этой группы в большей или меньшей степени метаболизируют- ся в печени, причем многие лекарства выступают конкурентами за общий путь биотрансформации и удлиняют их гипогликемическое действие (непрямые ан- тикоагулянты, пиразолоны, химиотерапевтические сульфаниламиды и др.), что нежелательно у больных пожилого возраста, так как может вести к избыточной гипогликемии. Приведенные в таблице верхние границы поддерживающих доз не являются максимальными, но превышение их сопровождается нарастанием по- бочных эффектов. Побочные эффекты производных сульфанилмочевины возникают часто в виде диспептических явлений (тошнота, рвота, понос и др.). Реже наблюдаются аллер- гические реакции и угнетение кроветворения. У пожилых больных возможен за- тянутый и избыточный гипогликемический эффект (до шока), поэтому для них предпочтительны препараты с более коротким действием. Гипогликемические ре- акции типичны, небезопасны и требуют срочных мер купирования. Появившиеся в последнее время препараты группы меглитинидов (репа- глинид,натеглинид), обладающие таким же, как у производных сульфонилмо- чевины, механизмом действия на бета-клетки, но с длительностью эффекта всего 2—3 ч, позволяют избежать гипогликемических реакций. При приеме за 15 мин до еды их стимулирующее действие на бета-клетки поджелудочной железы со- впадает с повышением потребности организма в инсулине на фоне приема пищи. Применяются для профилактики постпрандиальной (после приема пищи) гипер- гликемии при нетяжелых формах диабета II типа. К числу осложнений терапии производными сульфонилмочевины можно от- нести и развитие резистентности, т. е. невозможность длительного поддержания лечебного эффекта даже ценой увеличения доз препаратов (что весьма нежела- тельно). Развитие резистентности у части больных становится серьезной про- блемой при лечении больных диабетом II типа, ее связывают с утратой чувстви- тельности бета-клеток к препаратам. Возникновение рефрактерности рецепторов бета-клеток заставляет обращаться к инсулину. Показаниякприменениюпрепаратов сульфонилмочевины: инсулиннезависимый диабет (II тип) у больных старше 40—45 лет при дав- ности заболевания не более 5 лет и при суточной потребности в экзогенном инсу- лине не выше 30—40 ЕД/сут; диабет взрослых на фоне тучности — сочетание этих препаратов со строгой диетой в большинстве случаев позволяет контролировать обмен без обращения к инсулину; инсулинорезистентный диабет — препараты этой группы лишь у части больных позволяют несколько повысить эффективность инсулина; более эффек- тивны здесь бигуаниды. Противопоказанийкприменениюэтой группы довольно много: их не следует назначать, если диабет контролируется только диетой; инсулинозависимый диабет I типа у детей и юношей; диабет беременных; сопутствующие серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы, не- достаточность функции печени и почек; утяжеление течения диабета на фоне пероральной терапии, склонность к кетоацидозу, осложнения диабета (тяжелая ретинопатия, влажная гангрена и др.); во всех этих случаях необходим переход на инсулин. Бигуаниды. Эта группа представлена несколькими препаратами, из которых у нас используется метформин(глиформин,глюкофаж).Он хорошо всасывается в ЖКТ, максимальный эффект наступает через 4—6 ч и продолжается 10—12 ч. Механизм действия бигуанидов внепанкреатический и не зависит от функцио- нирования бета-клеток железы. Гипогликемический эффект связывают со следу- ющими факторами: повышение чувствительности инсулиновых рецепторов к инсулину. Улучше- ние связывания инсулина с его рецепторами в тканях приводит к более быстрому поглощению глюкозы клетками и ее утилизации в процессе гликолиза, но при этом образуется молочная кислота и лактацидоз — возможное осложнение терапии; торможение глюконеогенеза в печени из аминокислот и жиров; замедление поглощения глюкозы из углеводов пищи в кишечнике. Снижая уровень глюкозы в крови, преимущественно после приема пищи, пре- парат не вызывает гипогликемии. Показаниямикприменениюбигуанидов (метформина) являются: диабет II типа с первичной или вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины; бигуаниды применяют отдельно или в сочетании с послед- ними, но не с инсулином; диабет II типа на фоне ожирения и не склонный к развитию кетоацидоза. В отличие от инсулина и препаратов сульфонилмочевины, бигуаниды не увеличи- вают, а снижают объем жировых депо; их применение удлиняет жизнь больных этой категории (препараты выбора). Бигуанидыпротивопоказаныпри ацидозе и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при хронической сердечно-легочной недоста- точности, выраженных нарушениях функции почек, при анемиях, лихорадке, за- болеваниях печени, беременности и лактации. Они чаще, чем производные сульфонилмочевины, дают побочныереакции (у 20 % больных против 4 %), прежде всего диспептического характера — метал- лический вкус во рту, чувство тяжести и боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос (сильнее в начале терапии, требуют уменьшения дозы или отмены), лактацидемия. Производные тиазолидиндиона — пиоглитазон и росиглитазон, как и би- гуаниды, повышают чувствительность тканей к инсулину, но за счет воздействия на ядерные рецепторы клеток-мишений и регуляции транскрипции генов, отвеча- ющих за реализацию эффектов инсулина, связанных с углеводным и жировым об- меном. Препараты редко вызывают гипогликемию. При лечении диабета II типа их можно сочетать с производными сульфонилмочевины и инсулином. Назна- чаются внутрь в таблетках 1 раз в день, гипогликемический эффект развивается медленно. Могут нарушать функции печени. Инкретиномиметики — сравнительно новая группа гипогликемических средств, действие которых связано со стимуляцией секреции (инкреции) инсули- на бета-клетками, опосредованной инкретинами. К инкретинам относятся глю- кагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Они образуются в стенке тонкого кишечника в ответ на прием пищи, всасываются и с кровью попадают в поджелудочную железу. Взаимодей- ствуя с инкретиновыми рецепторами, повышают чувствительность бета-клеток к глюкозе — естественному стимулятору секреции эндогенного инсулина. Инкре- тины быстро разрушаются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), поэто- му их действие кратковременное. Инкретиномиметики подразделяются на препараты прямого и непрямого дей- ствия. Препараты лираглутид(виктоза)и эксенатид(баета)по структуре явля- ются аналогами ГПП-1 и оказывают прямое миметическое действие на инкретино- вые рецепторы бета-клеток (агонисты рецепторов). Синтетические не пептидные препараты вилдаглиптин (галвус),саксаглиптин (онглиза),ситаглиптин (янувия) ингибируют фермент ДПП-4, в результате чего усиливают и пролонгируют гипо- гликемическое действие эндогенных инкретинов. Секреция инсулина на фоне дей- ствия препаратов усиливается по мере увеличения концентрации глюкозы в крови и ослабляется при ее снижении. Гипогликемию препараты не вызывают. Применя- ют инкретиномиметики при лечении сахарного диабета II типа в качестве средств монотерапии или в комбинации с метформином. Препараты прямого действия вво- дят подкожно, а непрямого — назначают внутрь в таблетках. Побочные эффекты возникают редко, возможны тошнота и рвота в начале лечения. Группа тетрасахаридов. Представителем синтетических гипогликемических средств этой группы является акарбоза(глюкобай). Этот препарат ингибирует в кишечнике фермент альфа-глюкозидазу, расщепляющий полисахариды, посту- пающие с пищей (крахмал, сахарозу и др.), до моносахаридов. В результате нару- шения образования и всасывания в кишечнике моносахаридов предупреждается повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, при этом гипогликемии не возникает. Из кишечника акарбоза практически не всасывается. Применяется обычно в сочетании с другими гипогликемическими средствами (по 1 таблетке 3 раза в день во время еды). Побочными эффектами являются: усиление газообразования в кишечнике, ме- теоризм, боли в животе, понос. ГЛЮКАГОН Полипептидный гормон альфа-клеток поджелудочной железы оказывает на углеводный обмен влияние, противоположное инсулину: усиливает в печени но- вообразование глюкозы из аминокислот (глюконеогенез) и образование кетоно- вых тел, вызывает распад гликогена печени, но не мышц (в мышечных клетках отсутствуют глюкагоновые рецепторы). Результатом этого является быстрое и резкое повышение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладают несколько пептидов, секретируемых слизистой тонкого кишечника (энтероглю- кагон, или «кишечный глюкагон»), значение которых и условия выделения не- ясны. По крайней мере один из них является мощным стимулятором секреции инсулина. Глюкагон быстро разрушается в печени, Т1/2 порядка 3—6 мин. Вторым свойством этого гормона является довольно сильное кардиостимули- рующее действие, но без вовлечения бета-адренорецепторов. Он повышает ЧСС, УО, МОК и не обладает аритмогенными свойствами. Область применения глюкагона невелика. Как средство неотложной помощи он вводится в/м, п/к или в/в при опасной гипогликемии, гипогликемическом шоке в результате передозировки противодиабетических средств (по 1 мг с по- следующим введением глюкозы). Иногда глюкагон назначают в вену по 5—10 мг одномоментно, медленно или путем инфузии со скоростью 2—5 мг/ч для лечения острой сердечной недостаточности, кардиогенного шока, передозировки бета- адреноблокаторов. Следует иметь в виду, что как кардиостимулирующее средство он повышает потребление сердцем кислорода. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||