учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Гиполипидемические средстваПрепараты разных химических классов с разным механизмом действия, понижа- ющие содержание в крови холестерина и триглицеридов, их атерогенных носителей,что способствует задержке развития атеросклероза и его обратному развитию. С распространением атеросклероза связано большинство опасных сердечно- сосудистых заболеваний, прочно занимающих первое место в статистике леталь- ности. Это — ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, энцефалопатии, обусловленные хронической недостаточностью мозгового кровообращения, инсульты, окклюзионные поражения сосудов конечностей, в крайнем выраже- нии приводящие к их гангрене, аневризмы аорты и др. Атеросклероз обусловлен многолетним хроническим нарушением липидного обмена, ведущим к гиперли- пидемии (ГЛ) — стойкому повышению в плазме крови содержания основных ли- пидов — холестерина и (или) триглицеридов. По мнению многих специалистов, ГЛ разной природы, характера и выраженности имеют место у 50 % населения планеты; это болезнь миллиардов людей. Доказана роль наследственности в пато- генезе ГЛ; наиболее тяжелые наследственные (семейные) формы ГЛ выявляются уже в детском возрасте, и такие дети либо входят в группу риска (требуют перио- дического биохимического контроля), либо уже подлежат лечению. Строгое сле- дование назначенному рациону питания при повышенных уровнях холестерина и триглицеридов в крови является лучшим средством профилактики нарушений липидного обмена и проявлений атеросклероза с его последствиями, как и раз- умное ограничение этих компонентов в питании населения вообще. Лишь в тех случаях, когда этот способ оказывается недостаточным (обычно — тяжелые на- следственные формы ГЛ), показана настойчивая и длительная (годы) фармако- терапия. Для понимания фармакологических подходов в лечении ГЛ необходимо кра- тко остановиться на биохимии липидного обмена и типичных вариантах его на- рушений. Иначе уяснить себе механизмы действия гиполипидемических средств, принципы их выбора и комбинирования невозможно. Основную роль в патогене- зе атеросклероза играет холестерин (ХС) и его эфиры с многоатомными жирными кислотами; меньшее атерогенное значение имеют триглицериды (ТГ). Основные количества ХС и ТГ человек получает с мясной и молочной пищей, содержание ХС в растительных продуктах очень мало. ХС и ТГ не растворимы в плазме. В стенке тонкого кишечника, в эпителии они образуют комплекс с белками и фосфолипи- дами — транспортные частицы с внешней гидрофильной и внутренней липофиль- ной оболочками. Кроме ХС и ТГ, внутри частиц содержатся и другие жирораство- римые вещества, в частности (и это важно!) токоферол (витамин Е), витамин А и его провитамин бета-каротин. Белковые составляющие внешней оболочки ча- стиц (апопротеины) постоянны и строго детерминированы. В мембранах эндоте- лия капилляров, в определенных тканях (скелетных мышц, миокарда и др.) и в гепатоцитах имеются специализированные рецепторы для связывания с этими белками частиц (эти белки обозначаются латинскими буквами А, В, С и Е; напри- мер, апо-В-100 и др.). Выделяют четыре основных класса частиц — липопротеинов (ЛП), разли- чающихся своим содержанием и плотностью; последняя зависит в основном от общего количества содержащегося в частице белка. Это прежде всего хиломикро- ны (ХМ), отличающиеся наибольшими размерами, низким содержанием белка и наименьшей плотностью, обилием ТГ и низким количеством ХС; они образуют- ся в стенке тонкого кишечника и выполняют задачу снабжения скелетных мышц, миокарда энергетически богатыми жирными кислотами. На поверхности капил- ляров есть фермент липопротеинлипаза, который гидролизует ТГ до свободных жирных кислот; последние, собственно, и включаются в энергетический обмен или откладываются в виде резерва (вновь превращаясь в ТГ) в жировой ткани. Полагают, что в патогенезе атеросклероза хиломикроны не участвуют, но при ред- ком наследственном дефекте липопротеинлипазы резкое увеличение их в крови ведет к большой вероятности развития тяжелого панкреатита. 3 Вторая группа частиц — липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), образующиеся в печени; в них содержатся значительные количества ТГ и относи- тельно малое — ХС. Сами ЛПОНП атерогенностью почти не обладают, но в плаз- ме, тканях и печени могут превращаться (через фазу липопротеинов промежуточ- ной плотности — ЛППП) в основной класс атерогенных частиц — липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Они содержат мало ТГ и до 2/ всего ХС крови. Именно с ЛПНП связаны атеросклеротические изменения в сосудах и органах. В процессе трансформации частиц из ЛПОНП в ЛПНП они постепенно разгружаются от ТГ, уплотняются и сосредоточивают в себе ХС. Роль их состоит в снабжении тканей физиологически необходимым количеством ХС (но не более того!) и обеспечении им печени для продукции желчных кислот. Для этого в мембранах гепатоцитов имеются многочисленные рецепторы (от 15 до 75 млн на клетку), связывающие все холестеринсодержащие частицы, в первую очередь — для ЛПНП, такие же ре- цепторы имеются и в сосудистой стенке. Наконец, в эпителии тонкого кишечника и в печени происходит дальнейшее уплотнение частиц и их превращение в еще один класс — липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Они практически ли- шены ТГ, но аккумулируют ХС. Но это не тот ХС, который отдается стенкам сосу- дов. ЛПВП, напротив, отбирают ХС из сосудов и транспортируют его в печень для выработки желчных кислот, когда мало ХС поступает с пищей и угнетен синтез ХС в печени. ЛПВП полезны в плане предупреждения атеросклероза и обладают антиатерогенным действием. Таким образом, в самой общей форме задача фарма- котерапии состоит в уменьшении содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП — носите- лей ХС и ТГ — и в увеличении содержания антиатерогенных ЛПВП. Патогенез атеросклероза сложен и изучен не до конца. В стенке сосудов путем взаимодействия со своими рецепторами ЛПНП активно захватываются эндотели- альными клетками, но главным образом макрофагами, фибробластами, лимфо- цитами, превращающимися в «пенистые клетки». В процесс вовлекаются локаль- ные механизмы воспалительной реакции с включением «каскада арахидоновой кислоты», образованием тромбоксанов, тенденцией к спазму сосудов и тромбо- образованию. Усиливается продукция коллагена фибробластами и его отложение в межклеточное вещество, возникают стойкие морфологические изменения сосу- да с последующей кальцификацией. Важно подчеркнуть, что этот процесс не яв- ляется фатальным и под влиянием диетотерапии и настойчивого лекарственного лечения может подвергаться обратному развитию. Решающая роль в патогенезе атеросклероза принадлежит ХС, а ТГ играют в основном потенцирующую роль; лишь при очень выраженном и длительном из- бытке их в ЛП они могут выступать как самостоятельная причина атеросклероза. Важно подчеркнуть еще одно обстоятельство: откладываемые в сосудистой стен- ке эфиры ХС и ТГ должны предварительно подвергнуться окислению с участием свободных агрессивных радикалов кислорода и других факторов. Это окисление происходит уже в составе ЛП, если в них есть дефицит физиологических антиок- сидантных факторов — витаминов Е и А, бета-каротина. Процесс окисления тор- мозят также водорастворимые антиоксиданты (витамины С, В6, микроколичества селена, флавоноиды растений). Отсюда — важная роль антиоксидантов в профи- лактике и лечении атеросклероза. Физиологически минимальные количества ХС в виде эфиров с ненасыщенны- ми жирными кислотами являются обязательным компонентом структуры каждой клеточной мембраны и необходимы для их построения при делении клеток и их «ремонте». Кроме того, ХС является исходным материалом для синтеза стероид- ных гормонов коры надпочечников и половых желез. Они сами его синтезируют в сугубо необходимых количествах. Но главный расход ХС — образование желч- ных кислот в печени. Полагают, что 40 % потребности покрывается за счет пищи, а 60 % синтезирует сама печень. Если ХС в пище очень мало или он практически от- сутствует, гепатоциты отбирают ХС из тканей (в первую очередь из сосудов) с по- мощью ЛПВП, поглощают атерогенные ЛПНП и активируют собственный синтез ХС для обеспечения нужных для пищеварения количеств желчных кислот. Согласно классификации, принятой ВОЗ, в зависимости от увеличения содер- жания в плазме тех или иных классов ЛП выделяют несколько типов гиперлипи- демий (табл. 84). Таблица84 Классификация гиперлипидемий (ГЛ)
Примечание. ГЛ I и V типов встречаются редко и начинаются в детском возрасте, риск развития атеросклероза небольшой; у взрослых гипертриглицеридемия провоцируется злоупотреблением алко- голя и опасна развитием острого панкреатита, а не ИБС. В этих случаях лечение гиполипидемически- ми средствами является исключением. Большинство ГЛ являются первичными, т. е. возникают как результат наслед- ственной предрасположенности или диетических нарушений в сочетании с мало- подвижным образом жизни. Вторичные ГЛ возникают на фоне ряда заболеваний (диабет, гипотиреоз, болезни почек, печени и др.), могут быть связаны с примене- нием некоторых лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторы, диуретики). Лекарственные средства, снижающие общее содержание в крови ХС, количе- ство атерогенных ЛПНП, ЛПОНП, а также ТГ в составе ЛПОНП, способствующие повышению уровня антиатерогенных ЛПВП, имеют разный механизм действия, и их влияние на профиль ЛП в сыворотке плазмы существенно различается. Классификациягиполипидемическихсредств: Средства с преимущественным действием на обмен холестерина: а) статины (ингибиторы синтеза ХС в печени) — ловастатин (кардиостатин), симвастатин (зокор, атеростат), правастатин, флувастатин (лескол форте), розу- вастатин (крестор, акорта), аторвастатин (липримар, аторис); б) средства, нарушающие всасывание холестерина в кишечнике, — эзетимиб (эзетрол); в) антиоксиданты — токоферол (витамин Е), ретинол (витамин А) и др. Средства с преимущественным действием на обмен триглицеридов: а) производные фиброевой кислоты (активаторы липопротеинлипазы) — фе- нофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор); б) препараты никотиновой кислоты (ингибиторы триглицеридлипазы) — ни- котиновая кислота (эндурацин); в) препараты ненасыщенных жирных кислот — омега-3-триглицериды (ома- кор). Из перечисленных групп препаратов ненасыщенные жирные кислоты и анти- оксиданты не имеют самостоятельного значения и используются лишь как полез- ное дополнение к основным средствам и как компоненты лечебно-профилактиче- ской диеты. Остальные группы составляют основу терапии различных типов ГЛ и под биохимическим контролем принимаются годами (в тяжелых случаях семей- ных ГЛ — с детского возраста). К фармакотерапии ГЛ прибегают, когда с помощью строгой диеты понизить до нормы уровень ХС и ТГ в крови не удается. По возможности должны быть ис- ключены факторы риска — ожирение, курение, употребление алкоголя, гиподи- намия, гипертоническая болезнь, диабет, гипотиреоз (последние должны контро- лироваться специальным лечением). |