учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Препараты половых гормоновВажнейшей функцией половых гормонов, вырабатываемых половыми же- лезами, в небольших количествах — корой надпочечников, является их участие в формировании вторичных половых признаков (форма тела, распределение жи- ровой ткани, характер волосяного покрова, голос, психика), в продолжении вида. Кроме того, половые гормоны играют весьма важную роль в регуляции белкового обмена (оказывают анаболическое действие), обладают слабым минералокорти- коидным действием. К половым гормонам относятся вещества стероидной струк- туры — эстрогены, андрогены и прогестерон. Функция половых желез и синтез половых гормонов контролируются гонадотропными гормонами гипофиза (фол- ликулостимулирующим и лютеинизирующим), которые лишены половой специ- фичности. Классификация препаратов половых гормонов: препараты женских половых гормонов — эстрогены, гестагены (прогести- ны), гормональные контрацептивные средства; препараты мужских половых гормонов — андрогены, анаболические сте- роиды (последние описаны в подразделе «Стимуляторы процессов регенерации икроветворения»). В клинической практике (в акушерстве, онкологии) в последнее время ис- пользуются также препараты, блокирующие действие половых гормонов,— анти- эстрогены и антиандрогены. ПРЕПАРАТЫЖЕНСКИХПОЛОВЫХГОРМОНОВ Женские половые гормоны синтезируются в яичниках: эстрадиол — в фоллику- лах в процессе их созревания в первой половине менструального цикла; прогестерон вырабатывается во второй половине цикла желтым телом, образующимся после ову- ляции (разрыва фолликула и выхода яйцеклетки). В печени эстрадиол превращается в менее активные эстрогены — эстриол и эстрон. Эстрогены способствуют пролифе- рации эндометрия в первые две недели цикла, прогестерон переводит эндометрий из фазы пролиферации в фазу секреции, что важно для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и дальнейшего развития беременности. Если оплодотворения не произо- шло, прогестерон совместно с эстрогенами способствует отторжению эндометрия и возникновению маточного кровотечения (менструации). Во время беременности значительное количество прогестерона вырабатывается плацентой. Эстрогены. В настоящее время используются: природные и полусинтетические (стероидные) эстрогены — эстрадиол (климара, прогинова), эстриол (овестин, эстровагин) и этинилэстрадиол (в со- ставе комбинированных препаратов); синтетические (нестероидные) эстрогены — гексэстрол (синэстрол). Природные стероидные эстрогены при приеме внутрь имеют низкую биодо- ступность — разрушаются в кишечнике, метаболизируются в печени при первом прохождении и поступают в кровь в незначительном количестве. Для достиже- ния биологических эффектов при пероральном приеме требуются большие дозы эстрогенов. Фармацевтической промышленностью сейчас выпускаются эстроген- ные препараты в виде трансдермальной терапевтической системы (климара), геля, драже, покрытых специальной оболочкой таблеток (прогинова), вагинальных суппозиториев (овестин, эстровагин). Полусинтетический стероидный эстроген этинилэстрадиол отличается от природных лучшей биодоступностью при приеме внутрь (40—60 %), большей активностью и длительностью действия, входит в со- став комбинированных гормональных контрацептивных средств. Синтетический препарат — производное стильбена гексэстрол (синэстрол) по свойствам близок к природным эстрогенам, сейчас применяется редко. Показаниякприменению: заместительная терапия при гипофункции яичников. Необходимость лече- ния эстрогенами может возникнуть при отставании в половом развитии (инфан- тилизм), при некоторых формах эндокринного бесплодия, в период менопаузы при климактерических нарушениях у женщин; дисменорея (нарушение менструального цикла) и аменорея (отсутствие менструаций) — эстрогены назначают по особым схемам совместно с гестагенами; остеопороз у женщин в климактерическом периоде (эстрогены предупреж- дают декальцификацию костей); дисфункциональные маточные кровотечения; пероральная контрацепция (предупреждение нежелательной беременно- сти) — эстрогены применяют в комбинации с гестагенами; при лечении андрогензависимого рака предстательной железы. Действие объ- ясняется способностью эстрогенов конкурентно связываться с рецепторами андроге- нов в органах-мишенях. Применяются чаще синтетические эстрогены — гексэстрол. Побочныеэффекты: тошнота, головная боль, отеки, повышение АД, тромбо- флебиты и тромбоэмболии, маточные кровотечения, нарушения функции печени и почек; у мужчин вызывают феминизацию (развитие женских вторичных поло- вых признаков), снижают потенцию. Антиэстрогены. Такими свойствами обладают аналоги синтетических эстро- генов — кломифен (клостилбегит) и тамоксифен (нолвадекс). Оба препара- та являются антагонистами эстрогенов в органах-мишенях. Кломифен в малых дозах хорошо проникает в ЦНС и блокирует действие эстрогенов на рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, при этом по принципу обратной связи увеличивается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, вызывающих овуляцию (возможно одновременное созревание нескольких фолликулов). Тамоксифен в ЦНС практи- чески не проникает и блокирует эстрогеновые рецепторы в периферических тка- нях (молочные железы, эндометрий и др.). Кломифен применяется при женском бесплодии эндокринного характера, а также при нарушении половой функции у мужчин, в частности при олигоспер- мии. Тамоксифен используется в онкологии в качестве противоопухолевого сред- ства при эстрогензависимом раке молочной железы, эндометрия, почек и некото- рых других заболеваниях. Гестагены. Основным гестагенным препаратом является прогестерон.Выпуска- ется ряд его полусинтетических и синтетических аналогов: гидроксипрогестерон,ме- дроксипрогестерон(провера),норэтистерон(норколут).Отдельные синтетические гестагены применяются в качестве контрацептивных средств: дезогестрел(чазорет- та),левоноргестрел(постинор,мирена),линэстренол(экслютон). Показаниякприменению: угрожающий или привычный выкидыш на ранних сроках беременности (до 16 нед.); дисменорея — гестагены применяются по схеме в сочетании с эстрогенами; предменструальный синдром; контрацепция — в комбинации с эстрогенами или отдельно (в чистом виде); дисфункциональные маточные кровотечения вследствие недостаточности функции желтого тела; при лечении эстрогензависимого рака молочной железы, эндометриоза, ан- дрогензависимых аденомы и рака предстательной железы; некоторые виды бесплодия (в составе комплексной терапии). Побочныеэффекты:тошнота, головная боль, чувство усталости, депрессия, отеки, увеличение массы тела, дисфункциональные маточные кровотечения и др. Антигестагены. Антигестагенным действием обладает близкий по структуре к гестагенам синтетический препарат мифепристон(агеста,гинепристон). Препа- рат конкурентно блокирует гестагеновые рецепторы, тормозит действие прогесте- рона на миометрий и повышает сократительную активность матки. Используется для прерывания беременности по медицинским показаниям в I триместре (при ис- ключении внематочной беременности). Назначают внутрь в дозе 600 мг однократ- но, для усиления эффекта применяется в сочетании с препаратами простагландинов (динопрост интравагинально или мизопростол внутрь). После приема мифепри- стона пациентка должна находиться под наблюдением врача акушера-гинеколога в течение 2 нед., необходимо периодически проводить УЗИ-контроль для подтверж- дения произошедшего выкидыша. Кроме того, мифепристон применяют для под- готовки и индукции родов, для экстренной посткоитальной контрацепции. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, боль внизу живота, головокруже- ние, головная боль, маточное кровотечение. Гормональные контрацептивные средства. Для предохранения от нежела- тельной беременности применяются комбинированные эстроген-гестагенные пре- параты или только гестагены. В качестве эстрогенного компонента чаще всего ис- пользуется этинилэстрадиол, гестагенного — левоноргестрел, дезогестрел и др. Классификациягормональныхконтрацептивныхпрепаратов: Комбинированные эстроген-гестагенные препараты: а) монофазные: этинилэстрадиол + левоноргестрел (ригевидон,микрогинон,минизистон); этинилэстрадиол + дезогестрел (марвелон,мерсилон,новинет); этинилэстрадиол + диеногест (жанин,силует)— с антиандрогенным дей- ствием и др.; б) трехфазные: этинилэстрадиол + левоноргестрел (триквилар,три-регол); этинилэстрадиол + дезогестрел (три-Мерси). Гестагенные препараты: а) циклические — дезогестрел (лактинет, чазоретта), линэстренол (экслютон); б) посткоитальные — левоноргестрел (постинор, эскапел); в) пролонгированного действия — левоноргестрел (мирена)в виде внутрима- точной терапевтической системы (ВМТС), медроксипрогестерон (депо-провера)в суспензии для внутримышечных инъекций. Состав и особенности применения некоторых препаратов приведены в табл. 83. Таблица83 Состав и применение некоторых гормональных контрацептивных средств
* Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать на 8-й день после 7-дневного перерыва. ** Поступление гормонов в различных дозах на протяжении всего менструального цикла наиболее близко имитирует естественные изменения гормонального фона в организме женщины в разные фазы цикла, что способствует хорошей переносимости препарата. *** ВМТС — внутриматочная терапевтическая система. Механизмконтрацептивногодействияобъясняют: подавлением овуляции за счет совместного действия избыточных по сравне- нию с физиологическими количеств гормонов (эстрогенов и гестагенов) на гипота- ламо-гипофизарную систему, вследствие чего уменьшается секреция гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), вызывающих овуля- цию; действие чистых гестагенных препаратов на этом уровне менее надежно; предупреждением оплодотворения яйцеклетки за счет гестагенного компо- нента, который тормозит моторику фаллопиевых труб и увеличивает время про- хождения яйцеклетки в полость матки; кроме того, повышает кислотность и вяз- кость слизи в шейке матки, что препятствует прохождению сперматозоидов в по- лость матки и ускоряет их гибель; нарушением условий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки вслед- ствие того, что эндометрий под влиянием гестагена быстро переходит в фазу се- креции, в нем нарушаются обменные процессы, возникают дегенеративные изме- нения, эндометрий становится непригодным для имплантации и развития бере- менности. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты различаются составом таблеток и количественным содержанием компонентов. В одной упаковке обыч- но имеется 21 таблетка; прием начинают с 1—5-го дня от начала менструации по 1 таблетке в день вечером в течение 21 дня. (На следующий день, как правило, на- ступает очередная менструация.) Далее после 7-дневного перерыва цикл приема таблеток повторяют. При регулярном ежемесячном (многолетнем) приеме кон- трацептивных эстроген-гестагенных препаратов менструальный цикл у женщины становится стабильным, дисменорея и предменструальный синдром возникают реже, уменьшается риск развития воспалительных заболеваний малого таза, вы- явлено снижение частоты рака эндометрия и яичников, образования доброкаче- ственных опухолей молочной железы. Побочныеэффектыкомбинированных препаратов зависят от их состава и дозы каждого компонента, они могут быть выраженными в первые несколько циклов приема, в дальнейшем возникают редко (см. «Побочные эффекты эстроге- новигестагенов»). Комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяются в гинеко- логии также для лечения эндометриоза, при дисменорее и аменорее, некоторых видах бесплодия (замечено, что после отмены препарата повышается вероятность наступления беременности). В лечебных целях дозу и схему применения препара- тов подбирают индивидуально. Гестагенные циклические контрацептивы назначаются при наличии противо- показаний к применению или непереносимости комбинированных препаратов. Посткоитальный гормональный контрацептив — постинор содержит большую дозу гестагена (левоноргестрела); принимают внутрь однократно после незащи- щенного полового акта, не более 4 раз в месяц (подробные сведения о препарате приведены в справочниках). Препараты пролонгированного действия обеспечивают контрацептивный эф- фект продолжительностью до 5 лет (мирена) или 3—6 мес. (депо-провера). Применение гормональных контрацептивов должно проводиться только по на- значению врача-гинеколога и под обязательным периодическим врачебным кон- тролем. Выбор того или иного препарата врач соотносит с гормональным стату- сом женщины (этот статус может существенно различаться), ее месячным циклом и с другими индивидуальными характеристиками. ПРЕПАРАТЫМУЖСКИХПОЛОВЫХГОРМОНОВ(АНДРОГЕНЫ) Андрогены вырабатываются у мужчин интерстициальными клетками яичек. Они участвуют в формировании первичных половых признаков мужчины, обеспе- чивают нормальное развитие предстательной железы, полового члена, мошонки, придатков яичка, выносящих протоков, семенных пузырьков. Эти гормоны необ- ходимы и для развития вторичных половых признаков у мужчин. После полового созревания андрогены обеспечивают регуляцию сперматогенеза и в значительной степени определяют потенцию мужчины. Не менее важна и другая сторона дей- ствия этих гормонов — они являются весьма сильными стимуляторами синтеза белка (анаболическое действие) и задерживают его распад (снижают катаболиче- ские процессы). Основным андрогенным гормоном является тестостерон. В каче- стве препаратов применяются синтетический тестостеронв различных лекар- ственных формах — капсулах (андриолТК), геля (андрогель), раствора (небидо); а также в виде масляных растворов смесиэфировтестостерона(омнадрен250, сустанон 250, тестостерона припионат). Показаниякприменению: заместительная терапия у мужчин при тестикулярной недостаточности (ин- фантилизм, патологически протекающий мужской климакс, эндокринная импо- тенция, некоторые виды мужского бесплодия и т. п.); остеопороз; у женщин при лечении эстрогензависимых миомы и рака матки, рака мо- лочной железы и яичников (андрогены конкурентно блокируют эстрогеновые ре- цепторы в органах-мишенях и подавляют эффекты эстрогенов). Побочные эффекты: повышенная половая возбудимость, гипертрофия пред- стательной железы, симптомы маскулинизации у женщин (рост волос по мужско- му типу, огрубление голоса), гиперкальциемия, холестатическая желтуха, отеки, тошнота и др. Длительное применение тестостерона приводит к атрофии клеток, продуцирующих тестостерон. Антиандрогены— ципротерон, флутамид, бикалутамид, финастерид(про- скар). Препараты этой группы блокируют рецепторы андрогенов в органах-ми- шенях (ципротерон, флутамид, бикалутамид) или ингибируют фермент 5-альфа- редуктазу (финастерид), что нарушает превращение тестостерона в дигидротесто- стерон, ответственный за пролиферативные процессы в предстательной железе, возникновение аденомы. Финастерид применяется при доброкачественной ги- перплазии (аденоме) предстательной железы. Ципротерон, флутамид и бикалу- тамид — при раке предстательной железы. Ципротерон, кроме того, используется при патологически повышенной половой активности у мужчин; при симптомах маскулинизации и акне у женщин, при раннем половом созревании у детей. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||