учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
ФАРМАКОДИНАМИКАОбщие представленияФармакодинамика (термин общепринятый, но не вполне удачный) — основное содержание наших знаний о лекарственных веществах. Она описывает, как действуют конкретные лекарства на организм и какие механизмы они запу- скают, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов, систем и в об- мене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной. Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с дан- ным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения веще- ства. Связывание с соответствующим субстратом является обратимым взаимодей- ствием, т. е. вещество и субстрат связываются друг с другом на какое-то время. Оно определяет в основном длительность эффекта, тогда как степень сродства вещества к «своему» биосубстрату, и только к нему определяет точность «нацели- вания», избирательность действия. Чем более избирательно действие лекарствен- ного вещества, тем «чище» требуемый эффект, тем меньше риск нежелательных реакций. В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функций. Это относится, например, к большинству противоми- кробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению. Обратимость взаимодействия лекарств с субстратом обусловлена использова- нием других (нековалентных) непрочных связей, легкообратимых по мере сни- жения концентрации лекарственного вещества в среде: электростатических, ван- дер-ваальсовых (сил притяжения), водородных, гидрофобных. В большинстве своем размеры молекул лекарств несопоставимо малы по сравнению с размерами тех биосубстратов, с которыми они реагируют. Вслед- ствие этого физико-химическое взаимодействие молекул лекарства происходит не с биосубстратом вообще, а с какой-то ограниченной его зоной, природно гото- вой для такого взаимодействия. Эти зоны, а если они пока не известны, то и сам биосубстрат обозначают термином рецептор. Таким образом, рецептор — это определенная зона биосубстрата, которая взаимодействует с лекарственным ве- ществом и запускает каскад биохимических превращений, вызывающих измене- ние состояния и функций клетки, т. е. производит фармакологический эффект. Рецепторами, или мишенями, для лекарств могут быть активные центры ферментов, их регуляторные участки, регуляторные и иные участки ДНК и РНК, а особенно часто — уже известные или еще не открытые рецепторы клеточных мембран. Число их на клеточной поверхности велико, это своего рода «инфор- мационное поле» клетки, через которое она получает химические сигналы, ре- гулирующие все функции. Сигналами являются нейромедиаторы, гормоны, биоактивные вещества тканевого происхождения (аутакоиды), цитокины и др. Такие естественные регуляторы принято называть л и г а н д а м и (например, ацетилхолин, адреналин и норадреналин, серотонин, гистамин, энкефалины, эритропоэтин и т. п.). Соответственно этим лигандам получили названия их ре- цепторы: холинорецепторы, адренорецепторы, серотониновые, гистаминовые рецепторы и пр. В настоящее время достаточно хорошо изучена молекулярная структура и биохимические механизмы функционирования многих рецепторов. По способу передачи сигнала к внутриклеточным системам, контролирующим функции клет- ки, рецепторы подразделяются на пять основных групп (семейств), из которых группы 1—4 являются трансмембранными белковыми структурами, имеющими внеклеточно расположенные участки связывания с лигандами: рецепторы, сопряженные с лиганд-зависимым ионным каналом, регулиру- ющие активацию (открытие) канала (ионотропные рецепторы); рецепторы, посредством G-белка сопряженные с эффекторным ферментом или ионным каналом; рецепторы, обладающие собственной ферментативной (тирозинкиназной), активностью; рецепторы, активирующие свободную тирозинкиназу из семейства Янус- киназ (JAK) с последующим образованием ядерных регуляторов транскрипции; внутриклеточные рецепторы — регуляторы транскрипции генов. Многие лекарственные вещества являются лигандами тех или иных рецепто- ров. Понимание принципов функционирования рецепторов помогает разобрать- ся в механизмах развития основных лечебных эффектов лекарств. Подробнее эти механизмы будут рассматриваться по ходу изучения частной фармакологии. В настоящее время одной из задач фундаментальной фармакологии является установление тонких молекулярных механизмов взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами, выявление неизвестных ранее рецепторов и их физиоло- гических лигандов, синтез новых веществ, способных более избирательно взаи- модействовать с известными и предполагаемыми рецепторами. Чем ближе по сво- ей структуре вещество к лиганду, тем избирательнее его взаимодействие с рецеп- тором. Взаимодействуя с рецептором, лекарственное вещество может не только воспроизводить эффект лиганда, но вытеснять лиганд из реакции с рецептором, блокировать последний. Соответственно лекарственные вещества, которые вос- производят физиологические эффекты лиганда, получили общее название миме- тиков, или агонистов с обозначением типа рецепторов (холиномиметики, агони- сты серотониновых рецепторов и т. п.); вещества, которые блокируют взаимодей- ствие лигандов с их рецепторами, называют блокаторами,или антагонистами (адреноблокаторы, антагонисты опиоидных рецепторов и т. п.). Далеко не все рецепторы, реагирующие с лекарственными веществами, иден- тифицированы. Некоторые неплохо изучены, но не известны эндогенные лиган- ды, которые активируют их в физиологических реакциях (например, лиганды к бензодиазепиновым, барбитуратным и многим другим рецепторам). Мишенями для лекарственной «атаки» могут быть не только рецепторы кле- точных мембран, но и активные (и регуляторные) центры ферментов, белков, осу- ществляющих транспорт ионов и веществ через мембраны (пермеаз), регулятор- ные участки ДНК в хромосомах, РНК и др. Наконец, существуют группы лекарственных средств, фармакологический эф- фект которых никак не связан с какими-то рецепторами. Так, ингаляционные об- щие анестетики — эфир, галотан, севофлуран, этанол и другие — накапливаются в липидном слое мембран и нарушают проведение нервных импульсов, вход в клет- ки ионов натрия, кальция и функционирование цепей нейронов. Некоторые лекар- ства оказывают лечебное действие за счет чисто химической реакции с веществами, образующимися при физиологических процессах (например, антациды — щелоч- ные соединения, нейтрализующие соляную кислоту желудочного сока, антиокси- данты — вещества, подавляющие действие активных радикалов кислорода, и др.). Таким образом, рецепторная теория описывает механизм действия очень мно- гих групп лекарственных средств, но далеко не всех. Кроме приведенных выше, можно назвать и немало других вариантов. Они будут рассмотрены при изложе- нии фармакологии соответствующих групп препаратов. В результате взаимодействия лекарственного вещества с биосубстратом че- рез «свои» рецепторы или иным образом происходит активация или торможение функций клетки и органа в целом и наступают соответствующие изменения об- мена веществ. Это находит свое выражение в предусмотренных врачом и являю- щихся непосредственной целью фармакотерапии физиологических сдвигах: уси- лении или торможении определенных функций мозга, учащении или урежении сердечных сокращений, повышении или снижении ударного объема сердца, кис- лородного запроса миокарда, повышении или снижении АД, тонуса полых орга- нов, расширении бронхов, протоков желез, моторики кишечника, секреции пище- варительных желез и т. п. Важно, чтобы именно эти эффекты прогнозировались по характеру и величине, чтобы именно они были необходимы для приостановки патологического процесса и облегчения страданий больного. Описание всех возможных видов действия (фармакологических эффектов) ле- карственного средства на системном уровне также является задачей фармакодина- мики. Здесь встречается ряд понятий и терминов, которые широко используются в частной фармакологии при описании направленности действия, способов при- менения и других характеристик лекарств. Так, все фармакологические эффекты по своей клинической значимости могут быть разделены на основные,определя- ющие показания к применению данного лекарства, и побочные — нежелательные, опасные для больного, которые часто определяют противопоказания к его при- менению. Среди основных эффектов может быть выявлено главное действие, ко- торое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата определенному больному, и сопутствующиеэффекты — иногда также полезные при лечении заболевания. Лекарства могут назначаться в расчете на их лечебный эффект в месте приме- нения — такое действие традиционно называется местным. Именно так действу- ет большинство средств, назначаемых в виде мазей, примочек, капель. Следует, однако, иметь в виду, что понятие «местное действие» весьма относительно, так как какое-то количество вещества всегда всасывается даже через неповрежденную кожу и поступает в кровь, влияя на организм в целом. Большинство лекарств ока- зывает свое действие на организм после всасывания (резорбции) в кровь — так называемое резорбтивное действие. В расчете на это и избираются пути введения препарата и рациональная лекарственная форма. При описании фармакодинамики лекарственных средств употребляется так- же термин прямое действие. Оно подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) из- меняется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действиеназывается опосредованным, или косвенным. Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие, например расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окон- чаний чувствительных нервов кожи. Термин избирательноедействиепредполагает, что в терапевтических дозах влияние лекарственного средства исключительно нацелено на данную функцию, данный орган, в том числе, например, на ЦНС (центральное действие). Чем выше избирательность действия препарата, тем он ценнее, свободнее от недостатков. Если влияние препарата на организм лишено избирательности, то говорят о пре- имущественном действии либо о диффузном общем действии на многие функции и органы одновременно. Приведенная терминология будет широко использовать- ся в дальнейшем при описании фармакодинамики различных групп препаратов. |