|
учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
Распределение лекарственных веществ в организме
По мере всасывания в кровь лекарственные вещества подвергаются неодинако- вому и часто сложному распределению в средах, органах и тканях, что значительно влияет на направленность, силу и длительность действия, на их токсичность.
Изучение закономерностей распределения — важный раздел фармакокине- тики, в конкретном исследовании которой принимают участие и клинические фармакологи. Это весьма специальная область знаний, она располагает своими (химическими и иными) методами, математическим аппаратом, что выходит за рамки настоящего учебника. Поэтому в данном подразделе будут кратко рассмо- трены лишь самые общие закономерности распределения лекарственных веществ в организме больного.
После всасывания многие лекарства неспецифически и обратимо связыва- ются белками плазмы, в основном альбуминами. При этом разные препараты мо- гут конкурировать друг с другом за одни и те же зоны связывания на поверхности белка (вещества кислого характера — за свои зоны, основного — за свои) и вытес- нять друг друга. Степень связывания сильно варьирует для разных веществ даже одного и того же класса (например, в ряду барбитуратов она составляет от 5—15 до 90 % всего содержания в крови). Высокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов и ряда других антибиотиков, некоторых противовоспалительных средств и т. п.
Связанные белками фракции лекарства не проникают в ткани, фактически ли- шены фармакологического действия и образуют плазменное депо лекарственного вещества. Способностью проникать в ткани и действовать обладает лишь свобод- ная фракция препарата в плазме. Связывающая способность крови значительно падает при белковом голодании, заболеваниях печени, обширных ожогах, с воз- растом, при возмещении кровопотери безбелковыми жидкостями. В результа- те увеличения доли несвязанных препаратов их активность заметно возрастает вплоть до развития опасных эффектов. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной белками, поддерживается динамическое равновесие: по мере выхода свободного вещества в ткани его количество восполняется за счет ранее связанного белками.
Свободная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и подвер- гается распределениювводнойфазеорганизма. Общий объем водной фазы велик и составляет примерно 60—70 % массы тела (уменьшается при ожирении и в стар- ческом возрасте). Она включает три сектора: внутрисосудистый — 5 % массы тела, интерстициальный (межклеточный) — 15 % и внутриклеточный — 50 %.
При внутривенном введении распределение лекарства в водной фазе проис- ходит в два этапа:
содержание препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций, и он прежде всего поступает в богато васкуляризованные ткани (сердце, мозг, лег- кие, почки), которые принимают на себя первый фармакологический (и токсиче- ский) «удар» препарата. Этот этап распределения нельзя не учитывать при введе- нии сильнодействующих лекарств — опасность быстрых инъекций их очевидна;
в течение последующих 6—10 мин после инъекции происходит перераспре- деление лекарства по всей водной фазе, включая органы с замедленным кровото- ком (скелетные мышцы, подкожная клетчатка и др.). Концентрация препарата в тканях выравнивается.
При подкожном и внутримышечном введении (тем более при приеме внутрь) первая фаза выражена слабо или отсутствует — резорбция и распределение идут параллельно.
Дальнейшее распределение лекарства зависит от его липофильности и срод- ства к определенным тканям. Вещества с высокой липофильностью в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, создавая в ней депо, которое отдает препарат по мере его инактивации, выделения и снижения концентрации в крови (например, до 70 % тиопентала натрия, введенного в вену, затем обнару- живается в жировой ткани и медленно возвращается в кровь, обусловливая после- наркозную депрессию). Некоторые лекарства обладают избирательным химиче- ским сродством к тем или иным органам (тканям) и способны создавать органный резерви оказывать свое действие, когда концентрация их в крови уже стала ис- чезающе малой.
Распределение лекарственного вещества в организме характеризует фармакоки- нетический параметр — объем распреде ления (Vd) (или «кажущийся» объ- ем распределения) — это условный объем жидкости, необходимый для равномерного
распределения введенной дозы лекарства до концентрации, обнаруженной в плазме.
Vdвыражается в литрах (л) на среднюю массу тела 70 кг или на килограмм массы тела (л/кг), что предпочтительнее. Рассчитывается по формуле:
Vd= Доза (г) : Концентрация лекарственного вещества в крови (г/л) после вну- тривенного введения. Например, если после введения 100 мл 5 % раствора (т. е. 5,0 вещества) концентрация лекарства в крови составляет 0,05 г/л, то Vd= 100 л
(на 70 кг массы тела), или 1,43 л/кг.
У человека массой 70 кг общий объем жидкости
42 л (0,6 л/кг), в том числе объем жидкости в сосудистом русле (в плазме) составляет 3—4 л (0,05 л/кг), вне- клеточной — 14 л (0,2 л/кг), внутриклеточной — 24 л (0,34 л/кг).
Если лекарственное вещество остается в плазме, то его Vdбудет равен объему плазмы — примерно 0,05 л/кг. Если Vdпревышает 42 л (0,6 л/кг), это означает, что лекарственное вещество распределяется в организме неравномерно, оно интен-
сивно проникает в клетки и находится во внутриклеточном пространстве в более высокой концентрации, чем в сосудистом русле и вне клеток.
Сведения о Vdконкретных лекарственных веществ приводятся в современной справочной литературе. В практике неотложной и интенсивной терапии этот па- раметр используется для расчета индивидуальной нагрузочной дозы лекарствен-
ного вещества, необходимой для создания у пациента эффективной концентрации в плазме. Нагрузочная доза (Днагр.) = Vd С (эффективная концентрация лекарствен- ных веществ в крови).
Превращения лекарственных веществ в организме (биотрансформация лекарств)
Проблеме биотрансформации (метаболизма) лекарственных веществ, ядов и вообще чужеродных химических факторов среды (ксенобиотиков ) сейчас придают огромное значение не только фармакологи, но и токсикологи, онколо- ги, профпатологи, гигиенисты. Стремительно нарастающее загрязнение внешней среды придало этой проблеме острый и поистине глобальный характер.
Стратегическое значение биотрансформации состоит в переводе чужеродного и потенциально опасного для организма вещества в достаточно водорастворимое, чтобы быстрее вывести его с мочой (основной путь), желчью, потом. Эта цель до- стигается переводом молекул лекарств в более полярные, более ионизированные, менее липофильные, хуже связывающиеся с белками плазмы и тканей, хуже про- никающие через биологические барьеры, нереабсорбирующиеся в почках и ки- шечнике. Эти задачи не всегда решаются системами биотрансформации в полной мере. Процесс осуществляется ферментативным путем, для чего используются системы, сложившиеся в процессе эволюции для обезвреживания вредных или бесполезных компонентов пищи и ненужных метаболитов. Организм специально ничего не «изобретает» для инактивации лекарств.
Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90—95 %) протекает в эпителиальных клетках печени (в их микросомальном аппарате, содержащем наборы ферментов). Остальные количества инактивируются в тканях желудочно- кишечного тракта, легких, коже и плазме крови. Какое-то количество лекарствен- ных веществ выводится из организма в неизменном виде (разное количество для разных препаратов).
В значительно упрощенном виде можно привести следующие типовые процес- сы биотрансформации лекарств.
Фаза I включает несинтетические реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит, который при достаточной полярности и водораство- римости может выводиться из организма:
Окисление — один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Реакции окисления осуществляются в гепатоцитах системой микро- сомальных ферментов оксидаз (основной представитель — цитохром Р-450), имеющих очень низкую субстратную специфичность. Окисляющие ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки молекул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровождаться последующим присоединением к конечному углероду различных радикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормо- ны и др.) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминокси- даза для катехоламинов и серотонина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина и т. п.
Восстановление— сравнительно редкий путь превращения лекарственных ве- ществ. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их анало- гов. Восстановлению в аминосоединения подвергаются также некоторые нитраты.
Гидролиз — очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие лекарственные вещества. В процессе гидролиза про- исходит расщепление сложной эфирной связи или (труднее) амидной с присо- единением воды. Ферменты, катализирующие этот гидролиз,— эстеразы — имеют большую или меньшую субстратную специфичность. Активность амидаз (пепти- даз) гораздо ниже.
Фаза II включает синтетическиереакциисоединенияиликонъюгации. Конъ- югация — связывание лекарственного вещества или его метаболитов, образовав- шихся в реакциях фазы I, с каким-либо гидрофильным веществом, присутству- ющим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъ- югации являются связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуро- новой кислотой (глюкуронирование), с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере. В результате образуются высокополярные гидрофильные конъюгаты, которые часто лишены фармакологической активности и легко выводятся из ор- ганизма с мочой почками и другими путями. Иногда реакции фазы II могут пред- шествовать реакциям фазы I.
Некоторые реакции биотрансформации, и конъюгации в частности, могут привести к образованию более активных и/или более токсичных продуктов. В ряде случаев исходно неактивное вещество трансформируется в метаболиты, обладающие полезным фармакотерапевтическим действием, — тогда такое ис- ходное вещество называется пролекарством. Многие современные лекарственные средства (эналаприл, лозартан, симвастатин и др.) являются пролекарствами, об- ладающими лучшей всасываемостью, более высокой биодоступностью, чем их фармакологически активные метаболиты.
Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же лекарствен- ных веществ может различаться в 6 и более раз у людей со здоровой печенью. Это очень важно знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противоэпилептических средств и т. п.). Этот показатель определяют предвари-
тельно, так как одна и та же доза у одного больного может оказаться недостаточ- ной и не дать лечебного эффекта, а у другого — быть избыточной и вызвать се- рьезное осложнение. Соответственно больных делят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.
Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). Длительность действия лекарства у них начинает определяться одним фактором — скоростью выведения неизме- ненного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструк- циям») схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) пре- парата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.
При пероральном применении лекарственное вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т. е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации обозначается термином пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Вы- раженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологи- ческий эффект лекарства, снижая его биодоступность. Биодоступность (биоусвояе- мость) (F) характеризуется долей лекарственного вещества от введенной дозы, ко- торая поступает в системный кровоток в активном виде. Обозначается в процентах.
Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лекарственной формы, скорости всасывания, условий, влияющих на аб- сорбцию лекарственного вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступ- ность может быть самой различной (от 0 до 100 %), при внутривенном введении она составляет 100 %, при внутримышечном и подкожном — приближается к полной.
Так как специфичность обезвреживающих систем невелика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта. Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохи- мическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработ- ке новых порций ферментов данного типа трансформации — индукцииферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также дру- гих, инактивируемых по этому пути) может возрасти в 2—4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами яв- ляются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример — фенобарбитал). Все перечисленные закономерности биотрансформации лекарственных ве- ществ должны приниматься во внимание при определении доз и режима лечения
как одним препаратом, так и (особенно) при комбинированной терапии.
Пути и механизмы выведения (экскреции) лекарственных веществ
Лекарственные вещества и их метаболиты могут покидать организм различ- ными путями: через кишечник с калом, выдыхаемым воздухом, секретом потовых и сальных желез кожи, бронхиальных желез, однако решающая роль в процессе экскреции принадлежит почкам. Значение имеют все три механизма мочеобразова- ния: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.
Процесс пассивной ультрафильтрации лекарств осуществляется в клубочках не- фронов. При этом в первичную мочу поступают из протекающей крови вещества с молекулярной массой не более 5000. Фракции лекарств, связанные в крови с белками,
не фильтруются. Скорость ультрафильтрации зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов), она пропорциональна концентрации не связанного белками лекарственного вещества в плазме крови.
Активная секреция лекарственных веществ осуществляется в начальных (проксимальных) отделах канальцев. Здесь существуют два раздельных механиз- ма активного транспорта ионизированных молекул лекарств через канальцевый эпителий в первичную мочу: один — для катионов (групповой), другой — для ани- онов (также групповой). Секреция обеспечивается специальным транспортным механизмом в клетках эпителия и идет с затратой энергии. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции лекарственного вещества в плазме, но и происходит «отбор» его молекул, сорбированных на белках крови. Препараты с одинаковым зарядом молекул могут конкурировать друг с другом за механизм секреции в эпителиальных клетках.
Процесс пассивной реабсорбции лекарств происходит преимущественно в ко- нечных (дистальных) участках почечных канальцев. Он имеет обратную двум предыдущим направленность: часть профильтрованного в клубочках лекарствен- ного вещества (и его метаболитов) всасывается обратно в кровь. Поскольку дви- жение веществ происходит за счет пассивной диффузии, через липиды мембраны канальцевого эпителия реабсорбируются лишь недиссоциированные липофиль- ные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этанола. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи. Как известно, этот показатель в норме колеблется в довольно широких пределах (от 4 до 8), зависит от характера пищи и общего состояния обмена в данный момент, но чаще моча имеет кислый характер, что обусловлено гомеостатической функцией почек по выведению избытка кислых валентностей.
Постепенное подкисление мочи идет на всем протяжении канальцев, но осо- бенно интенсивно — в их дистальных участках, где происходит секреция ионов водорода в обмен на реабсорбцию натрия. Именно здесь моча приобретает от- четливо кислую реакцию, а профильтрованные лекарства — слабые кислоты (бар- битураты, сульфаниламиды, бензодиазепины и др.) — в значительном проценте переходят в недиссоциированную липидорастворимую форму и реабсорбируются обратно в кровь («почечный кругооборот лекарств»). Напротив, слабые основа- ния (алкалоиды — морфин и его аналоги, атропин и др.) претерпевают дополни- тельную диссоциацию, и их выведение с кислой мочой возрастает.
Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений, удается резко (ино- гда в 5—10 раз) увеличить скорость выведения лекарств — слабых кислот. При отравлении алкалоидами, напротив, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, фосфатов. Процесс реабсорбции воды и растворенных компонентов резко тормозится при применении мочегонных, что используется для лечения от- равлений и передозировок лекарств: в вену вводят значительный объем солевого раствора (гемодилюция), параллельно применяя сильное мочегонное.
Выведение лекарственных веществ и их метаболитов резко страдает у боль- ных с недостаточностью функции почек. В подобных случаях лекарства нака- пливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определе- нии дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те пре-
параты, которые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в пече- ни и при этом не образуют активных метаболитов.
Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким пу- тем выводятся в основном лекарственные вещества, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воз- действия на микрофлору кишечника. В условиях недостаточности почек значе- ние энтерального пути выведения лекарств может возрастать, но ненамного. Хотя объемы секретов в ЖКТ впечатляют (1,5 л слюны, до 3 л желудочного сока, 0,5 л желчи, порядка 2 л кишечного сока), количество воды, выделяемой с калом, неве- лико. Лекарственные вещества циркулируют в ЖКТ в полном соответствии с опи- санными выше закономерностями, определяемыми степенью ионизации их моле- кул и рН среды (слабощелочная слюна, очень кислый желудочный сок и умеренно щелочной — кишечный). Лекарства резорбируются в одном отделе ЖКТ, затем секретируются, вновь резорбируются. Реальное значение имеет способность пе- чени экскретировать с желчью большинство лекарств, но препараты — слабые основания — затем возвращаются в кровь (печеночно-кишечный кругооборот), сла- бые кислоты всасываются менее активно, но длина тонкого кишечника позволяет и им резорбироваться. Печеночные клетки могут секретировать в желчь сильные кислоты и основания, которые затем не резорбируются в кишечнике и выводятся с калом. Если вторичное всасывание лекарства задержать (адсорбенты, солевые слабительные), энтеральное выведение его возрастает.
Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином э л и м и н а ц и я. Для неиску- шенных в тонкостях фармакокинетики медиков наиболее понятной количествен-
2
ной мерой ее обычно служит Т1/ — период полувыведения, или полупериод «жиз-
2
2
ни» препарата, т. е. время, за которое концентрация лекарственного вещества в кро- ви, по сравнению с фазой равновесного распределения, снижается на 50 % (время по луэлиминации ). Этот показатель имеет важное практическое значение и обычно приводится в современных инструкциях, прилагаемых к лекарству, и справочниках. Он позволяет судить о границах сохранения терапевтической кон- центрации (разумеется, в очень усредненном виде) вещества и рассчитать безопас- ный, не сопровождающийся кумуляцией ритм приема. Установлено, что накопле- ния подавляющего числа лекарств не происходит, если интервал между приемами в 1,5 раза превышает Т1/ . Необходимо иметь в виду, что с увеличением дозировок скорость элиминации препаратов падает и соответственно вырастает Т1/ . Наконец, этот показатель мало отражает динамику превращений тех лекарств, которые спо- собны прочно фиксироваться определенными тканями (органами).
Наиболее точным показателем элиминации является общийклиренс (Cl) — это объем плазмы или крови, который полностью очищается от лекарственно- го вещества за единицу времени (обозначается в мл/мин или л/ч). Определение клиренса позволяет рассчитывать терапевтическую концентрацию, поддержива- ющую дозу и темп введения лекарства.
Еще одним важным фармакокинетическим параметром является константа скорости элиминации (kel) — процент снижения концентрации в крови лекар- ственного вещества за единицу времени. Этот показатель характеризует в усред- ненном виде суммарную интенсивность (скорость) процессов метаболизма и экс- креции лекарства (приводится в справочниках).
Более подробное изучение количественных характеристик фармакокинетики лекарственных средств входит в задачи клинической фармакологии.
|
|
|
Скачать 5.41 Mb.